FDA藥品批準程序簡介

FDA

DrugApprovalProcess

FDA藥品批準程序fromChemistryManufacturingControlsPerspective化學生產(chǎn)控制(CMC)展望上海寶鉅NewDrugDevelopmentProcess

新藥的研發(fā)過程1. Research&Development(研究和開發(fā)）2. Pre-clinicalStudies（藥理毒理研究）3. InvestigationalNewDrug(IND) PhaseI,II,IIIClinicalTrials（臨床試驗）4. NewDrugApplication(NDA)（新藥申請）5. Post-marketing（新藥批準后的市場調查跟蹤）Post-approvalchanges（批準后的生產(chǎn)工藝變更）NewDrugDevelopmentProcess

新藥研發(fā)程序NewDrugDevelopmentProcess

新藥研發(fā)程序新化學體有機合成天然產(chǎn)品臨床前研究理化特性生物活性預制劑研究型新藥申請臨床試驗I,II,III階段新藥申請FDA審核批準前檢查FDA操作市場調查跟蹤IV階段臨床研究副作用報告產(chǎn)品缺陷報告產(chǎn)品線擴展批準后CMC變更研究：長期動物毒性研究產(chǎn)品劑型研發(fā)生產(chǎn)和控制包裝和標簽設計申請人(藥品研發(fā)者)新藥申請NDA醫(yī)學化學藥學生物制藥學數(shù)據(jù)統(tǒng)計微生物學CDER審核不立檔處理,發(fā)拒絕信立檔處理該申請嗎否是GenericDrugDevelopmentProcess

非專利藥開發(fā)過程1. APIProcessDevelopment（原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)）2. DosageFormDevelopment（制劑的研發(fā)）3. BioequivalentStudy（生物等效性試驗）4. ANDAReview（非專利藥的審批） -DS&DPmanufacturingsitesCGMPinspectionDS和DP生產(chǎn)現(xiàn)場CGMP檢查5. Post-approvalChanges（批準后的生產(chǎn)工藝變更）DrugApplication藥品申請NDA(IND)新藥Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化學性，生產(chǎn)和控制（CMC）AnimalStudies動物試驗Bioavailability生物有效性ClinicalStudies臨床試驗ANDA非專利藥Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化學性，生產(chǎn)和控制（CMC）Bioequivalence生物等效性Bioavailability(BA)生物有效性21CFR320.1(a)Definedas“therateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyisabsorbedfromadrugproductandbecomesavailableatthesiteofaction.“指“從醫(yī)藥產(chǎn)品中吸收到的，且能在作用位置產(chǎn)生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范圍”Bioequivalence(BE)生物等效性21CFR320.1(e)Definedas““theabsenceofasignificantdifferenceintherateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyinpharmaceuticalequivalentsorpharmaceuticalalternativesbecomesavailableatthesiteofdrugactionwhenadministeredatthesamemolardoseundersimilarconditionsinanappropriatelydesignedstudy.””指“活性成分分。。。。。。。在經(jīng)適當當設計的研究究中，在相似似條件下，當當給藥的摩摩爾劑量相同同時，在藥品品的對應作用用位置,其被被利用的比率率和范圍沒有有明顯差異””GenericDrug非專利藥Definition非專利藥的定定義Agenericdrugisidentical,orbioequivalenttoabrandnamedrugindosageform,safety,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse非專利藥在藥藥劑形式、安安全性、強度度、給藥途徑徑、質量、性性能特征和使使用用途上與與專利藥相同同或者生物等等效性相同。。GenericDrugRequirement非非專利藥要求求TogainFDAapproval,agenericdrugmust:要取得FDA的批準，非非專利藥必須須：Containthesameactiveingredientsastheinnovatordrug(inactiveingredientsmayvary)包括和新藥一一樣的活性成成分（非活性性成分可以有有所不同）Beidenticalinstrength,dosageform,androuteofadministration強度、劑型、、和給藥途徑徑一樣Havethesameuseindications使用方法一樣樣Bebioequivalent具有生物等效效性Meetthesamebatchrequirementsforidentity,strength,purity,andquality符合同批藥品品在標識、強強度、純度和和質量上的要要求BemanufacturedunderthesamestrictstandardsofFDA'sgoodmanufacturingpracticeregulationsrequiredforinnovatorproducts生產(chǎn)標準與與FDA的的GMP對對于新藥的的嚴格標準準相同TypeofANDA非非專利藥藥申請的分分類No.TypeofApplication申請類型Requirement要求1ParagraphICertificationI類證書無專利存在2ParagraphIICertificationII類證書專利已過期3ParagraphIIICertificationIII類證書專利沒過期4ParagraphIVCertificationIV類證書向專利挑戰(zhàn)2002年全球藥品品銷售分析析國家或地區(qū)區(qū) 銷售售（US$) 銷售售%年年增長長北美203.65112%歐洲 (EU)90.6228歐洲 其他他11.339日本46.9 121亞洲,非洲洲，澳洲31.6811(日本除外外）拉丁美洲16.54-10總數(shù)400Billion 100%+8%Source:IMS原料藥的年年銷售額估估計約在US$30-35Billion(300-350億美元)2003-2004年全球藥品品銷售分析析國家或地區(qū)區(qū)銷售（US$)全球市場年年增長U.S.(美國)228.746.1%10%Japan(日本本)55.411.13Germany(德國)27.85.66France(法法國)26.45.37U.K.(英國 Italy(意大利)17.93.66 Spain(西班牙)12.8 2.6 11 Canada(加拿大)10.52.11 China(中國)6.61.319

Mexico(墨西哥) 6.3 1.311

Top10(總數(shù)) 410Billion 82.6%9%

Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004原料藥的年銷售額估計約在US$40Billion(400億美元)WorldwidePharmaceuticalMarketbySectors($Billions)世世界藥品品市場分類類（單位：：十億美元元）20002001200220032008增增長*Ethical317.1363.4401.0 437.6677.89.1處方藥Generic24.027.030.537.064.011.6非專利藥OTC70.573.8 78.582.0 101.04.3Biophar-22.126.331.036.558.69.0Maceutical生物藥藥Total433.7 490.5541.0593.1901.4 8.7Source:IMS*Estimatedfrom2003to2008Top10Therapies10大大類類藥藥物物TherapeuticSaletoShareofAnnualClassesJune2004GlobalSaleChange藥物物截截至至2004年年全全球球銷銷售售年年度度分類類6月月的的銷銷售售額額份份額額變變化化Cholesterol&triglyceride膽固固醇醇和和甘油油三三酸酸酯酯藥藥物物28.15.6%13%Antiulcerants抗抗?jié)儻兯幩?4.95.05Antidepressant抗抗抑抑郁郁藥藥20.24.17Antipsychotics安安定定藥藥13.22.69Antirheumaticnonsteroidals非類類固固醇醇類類抗抗風風濕濕藥藥13.12.63Erythropoietins紅紅細細胞胞生生成成素素11.02.215Antiepileptics抗抗癲癲癇癇藥藥10.42.121Oralantidiabetics口口服服糖糖尿尿病病藥藥9.61.912Cephalosporins頭孢菌素素8.51.72Top10Therapy150.3Billion30.2%10%10大藥藥物1503億美元元Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004來源：IMS，，以2004年年六月截截至第12個月月計Top10Products(2003-2004)10大大藥品（（2003－2004）BrandNameMarketerSalesAnnual(GenericName)($Billion)Change品名（非非專利藥藥名）生生產(chǎn)商商銷銷售額（（十億美美元）年年度度變化Liptor(Atorvastatin)輝輝瑞11.013%Zocor(Simvastatin) 默克克6.0-9Zyprexa(Olanzepine)禮禮來4.95Norvasc(Amlodipine)輝輝瑞4.76Plavix(Clopidogrel)賽賽諾非－－安萬特特4.337BMSNexium(Esomeprazole)AstraZeneca4.337Advair(Salmeterol葛葛蘭素素史克4.230fluticasone)Procrit(Erythropoietin)強強生4.10Prevacid(Lansoprazole)Takeda/Abbott3.93Zoloft(Sertraline) 輝瑞瑞3.612Top10Products10大大產(chǎn)品$51.013%Source:IMS,forthe12monthsendingJune2004來來源：：IMS,截至至2004年6月的12個月月的數(shù)據(jù)據(jù)DrugsoffU.S.Patentby2007截截至2007年年美國專專利到期期的藥品品DrugNameMarketerSalesOffPatent藥品名稱稱生生產(chǎn)產(chǎn)商銷銷售售額專專利利到期日日Diflucan(Fluoconazole)Pfizer輝輝瑞1.2Billion12億2004Neurontin(Gabapentin) Pfizer輝輝瑞2.7Prevacid(Lansoprazole)Takeda3.92005Zoloft(SertralineHCl)Pfizer輝輝瑞3.1Zocor(Simvastatin) Merck 默克克 6.0Norvasc(Amlodipine)Pfizer輝輝瑞4.32006Paxil(Paroxetine)GSK葛蘭蘭素史克克3.3Pravachol(Pravastatin)BMS2.8Resperdal(Risperidone)Janssen楊森2.02007Fosamax(Alendronate)Merck默默克1.9Zyrec(Certirizine) Pfizer輝輝瑞1.3Chemistry,ManufacturingandControls(CMC)

化學學性、生生產(chǎn)和控控制（CMC））CMC的的內容容包括兩兩大部分分：I.DrugSubstance原原料藥部部分a.AsPartofCMCSectioninanApplicationorReferencetoaDrugMasterFile(DMF)申請或參參考DMF時作作為CMC的一一部分b.CGMPComplianceofaManufacturingFacility生產(chǎn)車間間符合CGMP規(guī)范II.DrugProduct制劑劑部分a.PartofCMCSection作作為CMC的一一部分b.CGMPComplianceofaManufacturingFacility生產(chǎn)車間間符合CGMP規(guī)范DrugMasterFile(DMF)藥藥物主文文件（DMF））TYPESOFDRUGMASTERFILES藥物主文文件的分分類TypeIManufacturingSite,Facilities,OperatingProcedures,andPersonnelI類生生產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場、設設備、操操作程序序和人員員TypeIIDrugSubstance,DrugSubstanceIntermediate,andMaterialUsedinTheirPreparation,orDrugProductII類藥藥品原原料、藥藥品原料料中間體體和配制制過程中中使用的的材料，，或者藥藥品TypeIIIPackagingMaterialIII類類包包裝裝材料TypeIVExcipient,Colorant,Flavor,Essence,orMaterialUsedinTheirPreparationIV類賦賦形形劑、著著色劑、、香料、、香精、、或配制制過程中中使用的的材料TypeVFDAAcceptedReferenceInformationV類FDA認可可的參考考信息DrugMasterFile(DMF)

藥物物主文件件（DMF）在FDA注注冊DMF的的有利之處處保護原原料藥藥生產(chǎn)產(chǎn)的工工藝技技術和和商業(yè)業(yè)機密密有利于于原料藥藥生產(chǎn)產(chǎn)商尋尋找多多方面面的客客戶表示原原料藥藥生產(chǎn)產(chǎn)商已已具有有CGMP準備邁出了了開發(fā)發(fā)美國國原料料藥市市場的的第一一步CGMPInspectionProcessCGMP檢檢查程程序CGMPInspectionProcessCGMP檢檢查程程序NDA/ANDA申申請CMC審核核其他審審核規(guī)則符符合辦辦公室室地區(qū)辦辦公室室CGMPRegulation&Guideline有有關CGMP的的文件件A.CodeofFederalRegulations21.210and21.211有關制制劑生生產(chǎn)的的CGMPB.ICHQ7AGoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients(August2001)有關原料藥藥生產(chǎn)的的CGMPSystemBasedCurrentGoodManufacturingPractice(CGMP)基于CGMP的的系統(tǒng)統(tǒng)QualitySystem（（質質量管管理系系統(tǒng)））MaterialSystem（（原材材料系系統(tǒng)））FacilitiesandEquipmentSystem（生產(chǎn)設設施和和設備備系統(tǒng)統(tǒng)）ProductionSystem（（生產(chǎn)系統(tǒng))PackagingandLabelingSystem（（包裝裝和標標記系系統(tǒng)）LaboratoryControlSystem（（實驗驗室控控制系系統(tǒng)））DMFPreparationDMF文件件的準準備I.ConventionalFormat傳傳統(tǒng)統(tǒng)形形式式-AcceptedbyFDA被被FDA所所認認可可II.TheCTD-Format(Module3)CTD形形式式（（模模板板3））-Accepted,NotRequiredbyFDAFDA認認可可，，但但沒沒有有要要求求-AcceptedbyEU歐盟盟認認可可DrugSubstance(API)原原料料藥藥（（API））StartingMaterial原原材材料料-Definestartingmaterialsandtheirspecifications確定定原原材材料料及及其其規(guī)規(guī)格格ProcessControlandCriticalParameters工藝藝控控制制和和關關鍵鍵參參數(shù)數(shù)-Identifyingcriticalprocessparameters識識別別關關鍵鍵工工藝藝參參數(shù)數(shù)-In-processtestingandacceptancecriteria在在線線測測試試和和驗驗收收標標準準CharacterizationofDSDS描描述述-Structureelucidation,physicochemicalproperties結構構說說明明，，物物理理化化學學特特性性ImpurityProfile雜雜質質分分布布圖圖-Identification,qualification,limits識識別別、、確確認認、、限限度度DrugSubstance(API)原原料料藥藥（（API））Specifications規(guī)規(guī)范范-Acceptancecriteria,justifications驗收收標標準準，，符符合合要要求求MethodValidation方方法法驗驗證證-Validationsand/orverifications驗證證和和/或或確確認認ReferenceStandard參參考考標標準準-Characterization特特征征說說明明StabilityStudy穩(wěn)穩(wěn)定定性性研研究究-Stability-indicatingmethods,retestdate穩(wěn)定定性性指指示示方方法法，，重重新新測測試試日日期期Summary總結結PresentedabriefdescriptionofthedrugreviewprocessfromCMCperspective.從CMC角度度簡單說明了了藥品審核程程序Discussionondrugsubstance(API)sectionofdrugapplication(DMF).討論了藥品申申請(DMF）中的原料料藥部分ProvidingadequateCMCinformationintheapplicationisveryimportant.在申請中提供供足夠的CMC信息是很很重要的。。隨時歡迎客戶戶的任何新的的和更深入的的探討謝謝！9、靜夜四四無鄰，，荒居舊舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中黃葉葉樹，燈下下白頭人。。。22:01:1022:01:1022:0112/7/202210:01:10PM11、以我獨沈久久，愧君相見見頻。。12月-2222:01:1022:01Dec-2207-Dec-2212、故故人人江江海海別別，，幾幾度度隔隔山山川川。。。。22:01:1022:01:1022:01Wednesday,December7,202213、乍見翻疑疑夢，相悲悲各問年。。。12月-2212月-2222:01:1022:01:10December7,202214、他鄉(xiāng)生白發(fā)發(fā)，舊國見青青山。。07十二月月202210:01:10下午午22:01:1012月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。十二月2210:01下午12月-2222:01December7,202216、行動動出成成果，，工作作出財財富。。。2022/12/722:01:1122:01:1107December202217、做前，能能夠環(huán)視四四周；做時時，你只能能或者最好好沿著以腳腳為起點的的射線向前前。。10:01:11下下午10:01下午22:01:1112月-229、沒有失失敗，只只有暫時時停止成成功！。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、很多多事情情努力力了未未必有有結果果，但但是不不努力力卻什什么改改變也也沒有有。。。22:01:1122:01:1122:0112/7/202210:01:11PM11、成成功功就就是是日日復復一一日日那那一一點點點點小小小小努努力力的的積積累累。。。。12月月-2222:01:1122:01Dec-2207-Dec-2212、世間成事事，不求其其絕對圓滿滿，留一份份不足，可可得無限完完美。。22:01:1122:01:1122:01Wednesday,December7,202213、不知香積寺寺，數(shù)里入云云峰。。12月-2212月-2222:01:1122:01:11December7,202214、意意志志堅堅強強的的人人能能把把世世界界放放在在手手中中像像泥泥塊塊一一樣樣任任意意揉揉捏捏。。07十十二二月月202210:01:11下下午午22:01:1112月月-2215、楚塞三三湘接，，荊門九九派通。。。。十二月2210:01下下午12月-2222:01Dec