C抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠藥

15章

抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥AnxiolyticsandSedative-hypnotics

楊Q：81960722（水塵）概述鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）能引起安靜和近似生理性睡眠的藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性的抑制作用。同一藥物在小劑量時(shí)可引起安靜或嗜睡狀態(tài)，稱為鎮(zhèn)靜作用；較大劑量時(shí)引起類似生理性睡眠的催眠作用。概述抗焦慮藥（Anxiolytics）是指能緩解焦慮癥的藥物。焦慮是指在缺乏相應(yīng)的客觀因素下出現(xiàn)的惶惶不安，坐立不定，精神緊張的不愉快情緒狀態(tài)。有明顯的軀體癥征侯和精神狀態(tài)，患者多有心率加快，呼吸改變，出汗，恐懼、緊張、憂慮、失眠等癥狀。睡眠生理學(xué)人一生中有三分之一的時(shí)間是在睡眠中度過，五天不睡眠人就會(huì)死去，睡眠是人的生理需要。睡眠作為生命所必須的過程，是機(jī)體復(fù)原、整合和鞏固記憶的重要環(huán)節(jié)，是健康不可缺少的組成部分。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，27%的人有睡眠問題。睡眠生理學(xué)正常生理性睡眠可分為三種時(shí)相：

非快動(dòng)眼睡眠期：NREMS（non-rapid-eyemovementsleep）

快動(dòng)眼睡眠期：REMS（rapid-eyemovementsleep）

慢波睡眠期：SWS（slowwavesleep）為NREMS的3、4期非快動(dòng)眼睡眠期：NREMS循環(huán)系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)水平降低，且相當(dāng)穩(wěn)定全身肌張力明顯下降血壓下降、心率和呼吸頻率減慢，腦血流減慢，腦代謝降低，機(jī)體總能量消耗減少，而垂體的促激素分泌增多快動(dòng)眼睡眠期：REMS全身肌緊張進(jìn)一步下降交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能失調(diào)：呼吸不均勻，心率和心輸出量進(jìn)一步減慢減少，血壓下降、腦血流量增加，有助于兒童腦生長和成人腦修復(fù)與近期的學(xué)習(xí)能力、記憶和理解尤為密切慢波睡眠期：SWS生長激素的分泌達(dá)到高峰，而腎上腺類固醇分泌達(dá)到最低有助于軀體休息和能量儲(chǔ)備，與機(jī)體的合成代謝有關(guān)有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢；苯二氮類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。藥物對(duì)睡眠時(shí)相的影響各不相同19世紀(jì)：水合氯醛，副醛，烏拉坦20世紀(jì)：1912年苯巴比妥1961年氯氮（利眠寧）苯二氮類21世紀(jì)從苯二氮類向非苯二氮類發(fā)展綠色食品，中藥鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史鎮(zhèn)靜催眠藥的的分類㈠苯二氮類：地西泮、氟西西泮、氟胺西西泮、氯氮卓卓、硝西泮、、奧沙西泮、、三唑侖㈡巴比妥類：：苯巴比妥、異異戊巴比妥、、司可巴比妥妥、硫噴妥鈉鈉㈢其他類：丁螺環(huán)酮、水水合氯醛、甲甲丙氨酯第一節(jié)苯二二氮類長效類：地西泮、氟西西泮、氟胺西西泮中效類：氯氮卓、硝西西泮、奧沙西西泮短效類：三唑侖具有鎮(zhèn)靜、催催眠及抗焦慮慮等作用的藥藥物，是目前前臨床床最常常用的的抗焦焦慮藥藥。苯二氮氮類類母核核地西泮泮Diazepam安定，，為BZs類的的代表表藥物物，也也是目目前臨臨床上上常用用的鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜、、催眠眠及抗抗焦慮慮藥。。藥理作作用與與臨床床應(yīng)用用1抗抗焦焦慮作作用焦慮癥癥（Anxiety））小劑量量機(jī)理：：選擇擇性抑抑制邊邊緣系系統(tǒng)中中海馬馬和杏杏仁核核神經(jīng)經(jīng)元電電活動(dòng)動(dòng)的發(fā)發(fā)放和和傳遞遞藥理作作用與與臨床床應(yīng)用用2.鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜催催眠作作用明顯縮縮短入入睡時(shí)時(shí)間，，顯著著延長長睡眠眠持續(xù)續(xù)時(shí)間間，減減少覺覺醒次次數(shù)。。主要延延長NREMS的第第2期期，明明顯縮縮短SWS期。。機(jī)理：：？藥理作作用與與臨床床應(yīng)用用選擇性性高、、安全全范圍圍大、、無麻麻醉作作用；；呼吸抑抑制小小，不不易致致呼吸吸停止止；長期應(yīng)應(yīng)用致致耐受性性和依賴性性發(fā)生率率低。。催眠特特點(diǎn)藥理作作用與與臨床床應(yīng)用用3.抗驚厥厥、抗抗癲癇癇對(duì)破傷傷風(fēng)、、子癇癇、小小兒高高熱驚驚厥及及藥物物中毒毒性驚驚厥有有效對(duì)癲癇大發(fā)作作能迅迅速緩緩解癥癥狀，，對(duì)癲癇持續(xù)狀狀態(tài)療療效顯顯著，，為為首選選藥物物。機(jī)理：：？？藥理作作用與與臨床床應(yīng)用用4.中樞性性肌肉肉松弛弛有較強(qiáng)強(qiáng)的肌肌肉松松弛作作用可用于于腦血血管意意外、、脊髓髓損傷傷等引引起的的中樞樞性肌肌肉強(qiáng)強(qiáng)直，，緩解解局部部關(guān)節(jié)節(jié)病變變、腰腰肌勞勞損及及內(nèi)鏡鏡檢查查所致致的肌肌肉痙痙攣，，以及及加強(qiáng)強(qiáng)全麻麻藥的的肌松松作用用。機(jī)理：：？藥理作作用與與臨床床應(yīng)用用5.其其他較大劑劑量可可致暫暫時(shí)性性記憶憶缺失失。較大劑劑量可可輕度度抑制制肺泡泡換氣氣功能能，有有時(shí)可可致呼呼吸性性酸中中毒，，對(duì)慢慢性阻阻塞性性肺部部疾病病患者者，上上述作作用可可加劇劇。較大劑劑量可可降低低血壓壓、減減慢心心率。。常用用作心心臟電電擊復(fù)復(fù)律及及各種種內(nèi)窺窺鏡檢檢查前前用藥藥。作用機(jī)機(jī)制BZ類類的中中樞作作用與與藥物物作用用于不不同部部位的的GABAA受體密密切相相關(guān)。。GABAA是一個(gè)個(gè)大分分子復(fù)復(fù)合體體，為為配體-門控控性氯氯通道道。作用機(jī)機(jī)制我國學(xué)學(xué)者顏顏光美美的貢貢獻(xiàn)作用機(jī)機(jī)制在Cl-通通道周周圍含含有5個(gè)結(jié)結(jié)合位位點(diǎn)：：γ-氨氨基丁丁酸（（GABA）、、BZ類類、巴比妥妥類（（barbiturates）印防己己毒素素（picrotoxin））乙醇（（ethanol））GABAA受體含含有14個(gè)個(gè)不同同的亞亞單位位作用機(jī)機(jī)制GABA作作用于于GABAA受體，，使細(xì)細(xì)胞膜膜對(duì)Cl-通透透性增增加，，Cl-大大量進(jìn)進(jìn)入細(xì)細(xì)胞膜膜內(nèi)引引起膜膜超級(jí)級(jí)化，，使神神經(jīng)元元興奮奮性降降低。。BZ類類與GABAA受體結(jié)結(jié)合，，可以以誘導(dǎo)導(dǎo)受體體發(fā)生生構(gòu)象象變化化，促促進(jìn)GABA與與GABAA受體結(jié)結(jié)合，，增加加Cl-通通道開開放的的頻率率而顯顯示中中樞抑抑制效效應(yīng)。。作用機(jī)機(jī)制Diazepam等等藥物物與BZ類類位點(diǎn)點(diǎn)的結(jié)結(jié)合可可被GABA促促進(jìn)，，而被被GABA阻斷斷藥比比庫庫庫林（（bicuculine）阻阻斷杏仁核核和海海馬等等邊緣緣系統(tǒng)統(tǒng)結(jié)構(gòu)構(gòu)中的的GABAA受體介介導(dǎo)BZ類類藥物物的抗抗焦慮慮作用用，而而鎮(zhèn)靜靜催眠眠作用用與腦腦干核核內(nèi)的的受體體有關(guān)關(guān)。作用機(jī)機(jī)制BDZ+BDZ1-RBDZ+BDZ1-R復(fù)合物物促GABA與GABAR結(jié)合Clˉˉ通道開開放頻率↑Clˉˉ通道內(nèi)內(nèi)流↑↑細(xì)胞內(nèi)內(nèi)超極極化體內(nèi)過過程口服吸吸收良良好易透過過血腦腦屏障障與胎胎盤屏屏障與血漿漿蛋白白結(jié)合合率高高達(dá)95%在肝代代謝，，代謝產(chǎn)產(chǎn)物有有活性性由尿排排出氯氮卓去甲氯氯氮卓卓*地莫西西泮*去甲地地西泮泮*奧沙西西泮*結(jié)合物物三唑侖侖α-羥代謝謝物氟西泮泮羥乙基基氟西泮泮去烷基基氟西泮泮腎排泄泄圖14-1苯苯二二氮卓類的的代代謝謝Diazepam地西西泮泮不良良反反應(yīng)應(yīng)連續(xù)續(xù)用用藥藥：嗜嗜睡睡、、頭頭暈暈、、乏乏力力和和記記憶憶力力下下降降大劑劑量量：偶偶致致共共濟(jì)濟(jì)失失調(diào)調(diào)長期期用用藥藥：產(chǎn)產(chǎn)生生耐耐受受性性；；甚甚至至成成癮癮過量量：致致昏昏迷迷和和呼呼吸吸抑抑制制，，解解救救用用受受體體拮拮抗抗劑劑氟馬馬西西尼尼flumazenil。。藥物物相相互互作作用用與其其他他中中樞樞抑抑制制藥藥、、乙乙醇醇合合用用時(shí)時(shí)，，中中樞樞抑抑制制作作用用增增強(qiáng)強(qiáng)，，加加重重嗜嗜睡睡、、昏昏睡睡、、呼呼吸吸抑抑制制、、昏昏迷迷，，嚴(yán)嚴(yán)重重者者可可致致死死。。肝藥藥酶酶誘誘導(dǎo)導(dǎo)劑劑合合用用可可顯顯著著加加快快其其代代謝謝，，增增加加清清除除率率，，t1/2縮縮短短；；應(yīng)應(yīng)用用肝肝藥藥酶酶抑抑制制劑劑可可抑抑制制其其在在肝肝臟臟的的代代謝謝，，導(dǎo)導(dǎo)致致清清除除率率降降低低，，t1/2延延長長。。其他苯二二氮類類氯氮Chlordiazepoxide奧沙西泮泮Oxazepam硝西泮Nitrazepam艾司唑侖侖Estazolam氟西泮Flurazepam三唑侖Triazolam勞拉西泮泮Lorazepam阿普唑侖侖Alprazolam特點(diǎn)？苯二氮受體拮拮抗劑氟馬西尼尼flumazenil能與BZ特異位位點(diǎn)結(jié)合合。能競爭性性拮抗BZ受體體激動(dòng)劑劑和反向激動(dòng)動(dòng)劑的中中樞效應(yīng)應(yīng)。苯二氮受體拮拮抗劑主要用途途1、BZ類過量量的治療療，能有有效地催催醒患者者和改善善BZ類類中毒所所致的呼呼吸和循循環(huán)抑制制。2、BZ類過量量的診斷斷，如對(duì)對(duì)懷疑BZ類中中毒的患患者使用用flumazenil累積積劑量達(dá)達(dá)5mg而不起起反應(yīng)者者，則該該患者的的抑制狀狀態(tài)并非非由BZ類所引引起。3、用于于改善酒酒精性肝肝硬化患患者的記記憶缺失失等癥狀狀。第二節(jié)巴巴比比妥類構(gòu)效關(guān)系系巴比妥酸酸的巴比比妥類衍生物物短鏈羥基基取代，，顯效慢慢維持時(shí)時(shí)間長長鏈羥基基取代，，顯效快快維持時(shí)時(shí)間短C2位的的O被S取代，，立即生生效維持持時(shí)間更更短亞類藥藥物顯顯效時(shí)間間作作用維持持時(shí)間主主要用途途（小時(shí)））（（小小時(shí)）長效苯苯巴比比妥0.5~16~8抗抗驚厥巴比妥0.5~16~8鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜靜催眠中效戊戊巴比比妥0.25~0.53~6抗抗驚厥厥異戊巴比比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜催眠眠短效可可可巴巴比妥0.252~3抗抗驚厥厥鎮(zhèn)靜催催眠超短效硫硫噴妥妥iv立立即0.25靜靜脈脈麻醉巴比妥類類作用與與用途比比較巴比妥類類藥的作作用、應(yīng)應(yīng)用淺深藥理作用用和臨床床應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠眠小劑量鎮(zhèn)鎮(zhèn)靜，中中等劑量量催眠，，縮短REM抗驚厥、、抗癲癇癇苯巴比妥妥麻醉前給給藥及麻麻醉增強(qiáng)中樞樞抑制藥藥作用作用機(jī)制制1、增強(qiáng)GABA作作用：（非麻醉醉劑量））延長Cl-通道開放時(shí)間間2、擬GABA作用用：（較高濃濃度）即在無GABA時(shí)也能能直接增增加Cl-內(nèi)流。不良反應(yīng)應(yīng)后遺效應(yīng)應(yīng)（宿醉現(xiàn)現(xiàn)象）耐受性依賴性（（習(xí)慣性性、成癮癮性）急性中毒毒誘導(dǎo)肝藥藥酶巴比妥類類藥物中中毒的搶搶救對(duì)因治療療上吐（高高錳酸鉀鉀洗胃））下瀉（硫硫酸鈉導(dǎo)導(dǎo)瀉）堿化尿液液（碳酸酸氫鈉/乳酸鈉鈉）強(qiáng)迫利尿尿（飲水水/輸液液/利尿尿藥）血液透析析對(duì)癥治療療維持呼吸吸及血循循環(huán)的功功能（如如人工呼呼吸、吸吸氧、輸輸液、升升壓藥、、保溫等等）。禁忌證支氣管哮哮喘和顱顱腦損傷傷所致的的呼吸抑抑制嚴(yán)重肝功功能不全全過敏和未未控制的的糖尿病病藥物相互互作用Barbiturates藥藥物是肝肝藥酶誘誘