晚期乳Ca內(nèi)科治療課件

晚期乳腺癌

內(nèi)科治療的進展

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院馮奉儀乳腺癌的發(fā)病情況婦女最常見的惡性腫瘤，全球每年新診斷乳腺癌120萬，死亡約50萬。北美、北歐為高發(fā)區(qū)，女性癌癥死亡的第二位，為亞洲地區(qū)的4倍我國女性乳腺癌發(fā)病率明顯增高，尤其是北京、上海、天津等大城市。上海90年代發(fā)病率為38/10萬，為女性惡性腫瘤的第1位，乳腺癌的預后

5年生存率與臨床分期密切相關(guān)

StageIdisease 95%StageIIdisease 70%-85%StageIIIdisease 50%-52%StageIVdisease 17%首次復發(fā)部位部位百分比中位生存期骨30％>2年肺20％1.5~2年胸膜10％約1年肝10％6個月局部5％～30％>2年腦少見3～4個月

MBC的治療選擇

細胞毒藥物蒽環(huán)類紫杉類卡培他濱長春瑞濱吉西他濱新的激素藥物三苯氧胺芳香化酶抑制劑FulvestrantLHRH拮抗劑生物治療曲妥株單抗吉菲替尼,Erlotinib,Lapatinib;信號傳導抑制劑Bevacizumab,血管生成抑制劑雙磷酸鹽類支持與姑息治療晚期乳腺癌化療的作用根治？延長生存？延長TTP？姑息？減少腫瘤負荷？最小治療副作用？Ⅳ期轉(zhuǎn)移或復發(fā)乳腺癌的治療單純的局部復發(fā)全身性轉(zhuǎn)移全身性轉(zhuǎn)移的治療

ER/PR陽性或只有骨/軟組織或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者1年內(nèi)使用過內(nèi)分泌治療者的治療

沒有使用過或1年以上無內(nèi)分泌治療者的治療ER/PR陰性或有癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者或激素抵抗者

HER-2過度表達者的治療

HER-2非過度表達者的治療特殊局部臨床情況的治療沒有使用過/1年以上無內(nèi)分泌治療者的治療

絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑或抗雌激素治療絕經(jīng)前抗雌激素±LHRH類似物對內(nèi)分泌治療無效化療病情進展或出現(xiàn)不能接受的毒性進展3個持續(xù)內(nèi)分泌治療方案后沒有出現(xiàn)臨床獲益或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是否新內(nèi)分泌治療臨床試驗HER-2非過度表達者的治療

化療3周期化療不見緩解或ECOG功能狀態(tài)≥3考慮不再進行細胞毒治療（見“NCCN姑息治療指引”）特殊局部臨床情況的治療以下局部臨床情況適于外科、放射、或區(qū)域化療（如氨甲喋呤鞘內(nèi)注射）：1、腦轉(zhuǎn)移病灶2、軟腦脊膜病灶3、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移病灶4、胸膜滲出5、心包滲出6、膽梗阻7、輸尿管阻塞8、危險病理骨折9、病理骨折10、脊髓壓迫11、局部骨痛或軟組織病灶ManagementofMetastaticBreastCancerDiagnosisofmetastaticbreastcancerDeterminationofsitesandextentofdiseaseAssessmentofHER2,hormonalreceptorstatus,disease-freeinterval,age,andmenopausalstatusNolife-threateningdiseaseHormone-responsiveHormone--unresponsive,orLife-threateningdisease1st-linehormonaltherapy1st-linechemotherapyResponseNoResponse2nd-linehormonaltherapy2nd-linechemotherapyProgressionProgressionProgressionProgression3rd-linehormonaltherapyResponseNoResponseNoResponse3rd-linechemotherapySupportivecare乳腺癌化療的進展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002 2003 SurgeryCMF1CMFVPAnthracyclinesAC2,CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207,15FEC1008EC9Meta-analysis12Taxanes10,11,13DI14

SequenceBiologics

1Bonadonna19762B-15,B-231990,20003SECSG19944Coombes1996

5Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG2001

9Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,200013TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!晚期乳腺癌的化療

RR（CR)1960’s非蒽環(huán)類藥單藥化療20～40％（0）1970’s非蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50％（10％）70’末蒽環(huán)類藥單藥化療30～50％（10％）1980’s含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50～70％（10～15％）1990’s紫杉類聯(lián)合方案，60％～80％化療＋生物治療（15％）

提高晚期乳腺癌療效的策略聯(lián)合化療提高劑量強度：提高劑量提高劑量密度內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑的發(fā)展靶向-生物治療Ⅳ期轉(zhuǎn)移或復發(fā)乳腺癌的化療方案

首選藥物聯(lián)合化療方案其他藥物蒽環(huán)類藥紫杉類卡培他濱長春瑞濱CAF/FAC/CEF/FECAC/ECAT/ETCMF多西紫杉醇/卡培他濱吉西他濱鉑類依托泊甙長春堿氟尿嘧啶連續(xù)輸注蒽環(huán)類藥物1FossatiRetal.JClinOncol1998;16:3439–602EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.Lancet1998;352:930–42蒽環(huán)類藥物是治療MBC的最有效藥物之一與其它藥物聯(lián)合使用能夠進一步提高療效蒽環(huán)類藥+CTX±5-FU是標準輔助或一線治療方案之EPI作為單藥治療晚期乳腺癌 劑量(mg/m2) 有效率(%)

3120 65–85 100 35–85

￡90 16–50常規(guī)劑量下，EPI與阿霉素有效率相似EPI充分顯示劑量－療效關(guān)系PloskerandFaulds,1993III期臨床試驗:紫杉類/蒽環(huán)類聯(lián)合泰索帝泰素*

ASCO’00inallpts,

**ASCO’01inHER2positiveptsAdoptedfromNabholtz,May,2001GMMcomment:

SubgroupanalysisoftheLucketal.studyresultsshowedthather2+E-paclitaxeltreatedpatientshadstatsighigherRRandPFSthanher2+ECtreatedpatients.(ASCO2001Abs.88).Taxotere-Herceptinresultsinher2+MBCpatientswerepresentedinAbs193.

蒽環(huán)類藥物和紫杉醇聯(lián)合用藥的原理二類藥物均對乳腺癌治療非常有效無交叉耐藥不同作用原理非血液學毒性無疊加足夠給藥劑量的空間二藥聯(lián)用藥代動力學紫杉醇可減低阿霉素的廓清率，清除下降。因此，紫杉醇聯(lián)合阿霉素會導致阿霉素和醇化阿霉素的AUC↑，骨髓毒性上升，心臟毒性？紫杉醇還影響阿霉素在肝臟和膽汁中的代謝。蒽環(huán)類后予以紫杉醇，兩藥應用間隔24小時，可避免藥代動力學相互作用。紫杉醇對表阿霉素的藥代動力學無影響，但可以加快表阿霉素、醇化表阿霉素的葡萄糖醛酸化作用多西紫杉醇的藥代動力學對表阿霉素影響不大醇化表阿霉素的心臟毒性低于醇化阿霉素Giannietal.ProcAmSocClin

Oncol.1997;16:224a.Abstract786.Espositoetal.JClin

Oncol.1999;17:1132-1140.紫杉醇－蒽環(huán)類藥物

藥代動力學的互相影響EPI－紫杉醇聯(lián)合用藥

臨床試驗結(jié)果Lück8560–90 17568 12 0

(1997)Conte5090 135–22584 18 6

(1997)Carmichael3575 200 43 7 0

(1997)Ries16100 135–18085290

(1997) (q2wk) (q2wk) K?hler3525–35 70–80 5120 0

(1997) (weekly) (weekly) 病人EPI紫杉醇 CR

試驗數(shù)劑量(mg/m2)劑量(mg/m2)RR,% Rate,% CHF,%EPI－多西紫杉醇聯(lián)合用藥

臨床試驗結(jié)果Pagani 28 90* 85* NR NR 0

(1998) Viens 40 60–100 75 74 NR 0

(1997) Trudeau 16(PhII) 60–75 60–75 PhI:63 NR 0

(1999) 25(PhI) PhII:79*Maximallytolerateddose. 病人EPI多西紫杉醇CR

試驗數(shù)劑量(mg/m2)劑量(mg/m2)RR,% Rate,% CHF,%隨機化表阿霉素60mg/m21-hiv紫杉醇175mg/m23-hivq21d表阿霉素60mg/m21-hiv環(huán)磷酰胺600mg/m2ivq21dAGOBREASTCANCERSTUDYGROUP轉(zhuǎn)移性乳腺癌6-10Cycles表阿霉素/紫杉醇一線治療MBC與

表阿霉素/環(huán)磷酰胺比較表阿霉素/泰素

(N=263)表阿霉素/環(huán)磷酰胺

(N=246)pvalue

(logrank)緩解率:46%*40%**NS中位TTP:39wks32wks0.08總生存:73wks88wks0.92*N=204;**N=197表阿霉素/紫杉醇一線治療MBC與

表阿霉素/環(huán)磷酰胺比較

經(jīng)紫杉類治療過的MBC病人的生存期每周長春瑞賓（n=40）Zeleketal.1999大劑量長春瑞賓/G-CSF（n=40）Livingstonetal.1997希羅達（n=136）

Thuss-Patienceetal.2001希羅達（n=74）Blumetal.2001希羅達（n=162）Blumetal.1999吉西他濱

（n=23）

Smorenburgetal.2000多西紫杉醇（紫杉醇治療過的病例）（n=46）Valeroetal.1998MST678910111213(M)

希羅達聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

O’ShaughnessyJetal.SanAntonioBreastCancerSymposium2000(Abst381)希羅達+多西紫杉醇:

III期研究設(shè)計隨機分組

（3周為一治療周期）希羅達1,250mg/m2

一天兩次1–14天多西紫杉醇75mg/m2，第1天多西紫杉醇100mg/m2，第1天經(jīng)6周治療后病情穩(wěn)定或有療效的病人維持原治療，直到疾病進展或出現(xiàn)無法接受的毒副反應時為止希羅達+多西紫杉醇:

病人基本情況Xeloda+DTXDTX(n=255)(n=256)中位年齡(范圍)52(26-79)51(25-75)中位KPS(范圍)90(70-100)90(70-100)ER/PR(%)+/-/no39/32/2942/28/30轉(zhuǎn)移部位(%)LN/肝47/4549/48骨/肺42/3746/39希羅達+多西紫杉醇:

治療前的化療Xeloda+DTXDTX此前治療(n=255)(%)(n=256)(%)蒽環(huán)類100100烷化劑93925FU7774紫杉醇109研究性治療(%)一線3531二線4853三線1715希羅達+多西紫杉醇:

總有效率Xeloda+DTXDTX

(n=255)(%)(n=256)(%)RR(%)4230P=0.00695%CI35-4824-36SD(%)384495%CI32-4438-51希羅達?+多西紫杉醇:

緩解時間希羅達/多西紫杉醇 7.2

多西紫杉醇 6.9

中位數(shù)（月）

0 5 10 15 20 251.00.20時間（月）估計概率6.97.2希羅達?+多西紫杉醇:

疾病進展時間希羅達?/多西紫杉醇多西紫杉醇危險系數(shù)=0.643（0.536–0.770）秩和檢驗p=0.00016.1（5.4–6.5）4.2（3.4–4.5）平均值（CI）0 5 10 15 20 251.0時間（月）估計概率

希羅達+多西紫杉醇:中位生存期*1.00.20.0時間（月）02 46 810121416 1820222426平均值（CI） 希羅達?/多西紫杉醇 14.5（12.3–16.3）

多西紫杉醇 11.5（9.8–12.7）危險系數(shù)=0.775秩和檢驗

p=0.0126*最短隨訪時間為15個月（每4月更新）估計概率11.514.5

結(jié)論泰索帝基礎(chǔ)上加用希羅達以顯著提高療效，包括延長中位生存期達3個月，提高有效率、疾病進展時間等的優(yōu)點。這是第一個顯示出細胞毒藥物聯(lián)合方案比標準的單藥治療方案有顯著生存益處的研究。副作用沒有疊加,可以控制希羅達/泰索帝聯(lián)合治療MBC已獲FDA批準,并在美國、加拿大和歐洲也已被批準通過.

希羅達聯(lián)合諾維苯治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1GhosnMetal.BreastCancerResTreat2002;76:S133(Abst531);2WeltAetal.BreastCancerResTreat2002;76:S90(Abst336);3StuartNetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:46(Abst183);

4AhnJetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:54(Abst216);

5SambiasiDetal.AnnOncol2002;13(Suppl.5):56(Abst200);6SchottAetal.BreastCancerResTreat2002;76:S91(Abst338)

XN:治療MBC的有效率Ⅳ期轉(zhuǎn)移或復發(fā)乳腺癌的內(nèi)分泌治療

絕經(jīng)前患者黃體生成激素釋放激素類似物加/不加抗雌激素卵巢切除術(shù)/放射去勢術(shù)甲地孕酮

Ⅳ期轉(zhuǎn)移或復發(fā)乳腺癌的內(nèi)分泌治療

絕經(jīng)后患者非甾體芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑）或甾體芳香化酶滅活劑（依西美坦）

Fulvestrant三苯氧胺或托瑞米芬甲地孕酮甲基睪丸酮乙炔基雌二醇

Biologydrivestreatmentchoices

inmetastaticbreastcancer(MBC)ER

/

PgRHER2PositiveNegativeNegativePositiveLocal DistantrelapseBone

/

softtissueVisceralHER-targetedanticanceragents*Irreversibleinhibitor

Her-2

Her-2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細胞增殖有關(guān)。約25～30%的乳腺癌Her-2過度表達。Her-2的過度表達的乳腺癌患者生存期短，預后差。成為乳腺癌治療的理想靶點。人體表皮生長因子受體２－對腫瘤預后的影響中位生存期的縮短HER2

擴增/過度表達

3年

HER2

正常表達 6-7年HER2受體過度表達HER2原癌基因擴增HER2的意義：HER2陽性與內(nèi)分泌治療及部分化療耐藥密切相關(guān)，是重要的預后指標HER2是赫賽汀的作用靶點，因此，也是預測赫賽汀療效的重要指標赫賽汀?

(曲妥珠單抗):

人源化抗HER2單克隆抗體高度親和性(Kd=0.1nM)和特異性95%人源化,5%鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA)全球第一種治療實體瘤的單克隆抗體，為HER2癌基因陽性的腫瘤患者帶來了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原決定簇的人類IgG1κ的人體球蛋白人體表皮生長因子受體２－作用機制信號傳導至細胞核細胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細胞漿細胞膜生長因子癌基因活化細胞分裂人體表皮生長因子受體２－擴增/過度表達1=-基因拷貝數(shù)2=-mRNA

轉(zhuǎn)錄3=-細胞表面受體蛋白表達4=-細胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2mRNAC=HER2receptorprotein正常擴增/過度表達細胞核細胞質(zhì)細胞膜1234CBA赫賽汀?

作用機理HER2過度達細胞赫賽汀與HER2受體結(jié)合生長信號被阻斷抑制腫瘤細胞生長赫賽汀?

作用機理巨噬細胞NK細胞赫賽汀與過度表達HER2受體的細胞表面結(jié)合誘導NK細胞和巨噬細胞攻擊腫瘤細胞NK細胞和巨噬細胞釋放各種活性因子溶解腫瘤細胞赫賽汀?單藥治療HER2陽性乳腺癌有效率

入組病人

病人數(shù)

完全緩解

部分緩解

總體有效率

(95%CI)

REC評估

所有入組病人

(ITT)

222

8(4)

26(12)

15%(1121)

研究者評估

所有入組病人

(ITT)

222

9(4)

37(17)

21%(16-27)

HER23+病人

(ITT)

173

8(5)

24(14)

19%

FISH-陽性

病人

142

-

-

21%

病人數(shù)

(%)-REC=ResponseEvaluationCommittee（獨立療效評價委員會）ITT=intenttotreat（意向治療）CobleighMAetal.JClinOncol1999;17:2639–48疾病進展時間(n=222)生存期(n=222)中位數(shù)

=3.1

月22%病人病情穩(wěn)定達

6個月中位數(shù)

=13月概率時間(月)1.00.20時間(月)概率1.00.20

0 5 10 15 20 25 30

0 5 10 15 20 25 30

赫賽汀?單藥治療HER2陽性乳腺癌CobleighMAetal.JClinOncol1999;17:2639–48Herceptin與化療藥物的協(xié)同作用協(xié)同作用:

鉑類

多西紫杉醇

去甲長春花堿

放療迭加作用:

阿霉素

紫杉醇

環(huán)磷酰胺拮抗作用:

5-Fluorouracil

H+AC

(n=143)

AC

(n=138)

H+P

(n=92)

P

(n=96)

H+CT

(n=235)

CT

(n=234)

中位疾病進展時間

(月)

All

3+

7.8*

8.1*

6.1

6.0

6.9*

7.1*

2.7

3.0

7.4*

7.8*

4.6

4.6

總有效率(%)

56

60

42

42

41

49

17

17

50

56

32

31

中位有效時間(月)

9.1

9.3

6.7

5.9

10.5

10.9

4.5

4.6

9.1

10.0

6.1

5.6

中位治療失敗時間(月)

7.0*

7.1

5.6

5.1

5.3*

6.7

2.7

2.8

6.6*

7.0

4.5