2022年醫(yī)學專題-結腸癌輔助化療的共識與爭議(2015.10)

2015結腸癌輔助化療進展(jìnzhǎn)--共識與爭議陳功中山大學(zhōnɡshāndàxué)腫瘤醫(yī)院2015年10月第一頁，共八十六頁。輔助化療的決策(juécè)流程WHOWHATwho尋找(xúnzhǎo)需要化療的群體預后(yùhòu)預測指標能提供的有效治療方案療效預測指標輔助化療真正獲益者第二頁，共八十六頁。結腸癌輔助化療(huàliáo)擬解決的核心問題哪些患者群體需要(xūyào)輔助化療？－－適應證I期：不化療II期：部分化療，部分不化療III期：需要化療用什么做輔助化療？－－藥物和方案氟尿嘧啶（5-FU/LV、卡培他濱）奧沙利鉑不能使用：伊立替康、靶向藥物輔助化療應該何時用？用多久？－－時機及療程術后今早開始：3周，<8周療程：6個月第三頁，共八十六頁。結腸癌輔助化療臨床決策(juécè)一覽第四頁，共八十六頁。講座(jiǎngzuò)內容結腸癌輔助治療進展(jìnzhǎn)：Ⅱ期：共識與爭議Ⅲ期：區(qū)別對待？第五頁，共八十六頁。講座(jiǎngzuò)內容結腸癌輔助治療(zhìliáo)進展：Ⅱ期：共識與爭議Ⅲ期：區(qū)別對待？第六頁，共八十六頁。講座(jiǎngzuò)內容結腸癌輔助治療進展：Ⅱ期：共識與爭議輔助化療(huàliáo)概括復發(fā)風險分層化療療效預測Ⅲ期：區(qū)別對待？第七頁，共八十六頁。講座(jiǎngzuò)內容結腸癌輔助治療進展：Ⅱ期：共識與爭議輔助化療概括復發(fā)風險(fēngxiǎn)分層化療療效預測Ⅲ期：區(qū)別對待？第八頁，共八十六頁。Ⅱ期結腸癌的化療(huàliáo)獲益：有爭議？2004年ASCO推薦14個試驗，3732例單純(dānchún)手術：1806輔助化療：1926不含QUASAR試驗Ⅱ期化療無明顯獲益Benson,etal.JCO200422:3408-39第九頁，共八十六頁。QUASAR試驗結果(jiēguǒ)：II期結腸癌從FU化療獲益△OS3.6%(95%CI1·0–6·0)死亡風險(fēngxiǎn)降低20%，HR0.82(95%CI0.70–0.95;p=0.008).QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29第十頁，共八十六頁。ACCENT數據(shùjù)：AdjuvantColonCancerEndpoints18個隨機Ⅲ期試驗(shìyàn)10個單純手術對照1978~1999年入組20898例含QUASAR試驗Sargentetal.JCO.2009.27:872-7第十一頁，共八十六頁。ACCENT數據(shùjù)：輔助化療的獲益8年OS：FU為基礎的輔助(fǔzhù)化療vs單純手術Ⅱ期（△5.4%）Ⅲ期（△10.3%）Sargentetal.JCO.2009.27:872-7第十二頁，共八十六頁。

總體而言，輔助化療的總體獲益不超過5%。不應該不加選擇的常規(guī)使用輔助化療如何尋找需要化療的群體？高危患者(huànzhě)的界定：“高危Ⅱ”如何甄別那些亞群能從現有化療中獲益？化療療效預測指標的研究：Ⅱ期輔助化療概括(gàikuò)：共識與爭議第十三頁，共八十六頁。講座(jiǎngzuò)內容結腸癌輔助治療進展(jìnzhǎn)：Ⅱ期：共識與爭議輔助化療概括復發(fā)風險分層化療療效預測Ⅲ期：區(qū)別對待？第十四頁，共八十六頁。II期結腸癌:高異質群體(qúntǐ)，預后迥異占已診斷結腸癌患者的大約四分之一疾病譜廣1IIA:T3,N0,M0IIB:T4a,N0,M0IIC:T4b,N0,M0復發(fā)轉移(zhuǎnyí)風險不同，5年無病生存期（DFS）2IIA:65–73%IIB:51–60%（第六版AJCC/TNM分期）1.7th

AJCCCancerStagingManual2010

2.Gilletal.JClinOncol2004第十五頁，共八十六頁。II期結腸癌:高異質群體(qúntǐ)，預后迥異GundersonJCO2010;28(2):264-271IIaIIbIIcIIIaIIIaIIIa第七版AJCC/TNM分期(fēnqī)T4患者(huànzhě)預后差第十六頁，共八十六頁。Ⅱ期結腸癌的危險度分層：臨床(línchuánɡ)因素各機構對臨床“高危(ɡāowēi)Ⅱ期”的定義參數ASC02004NCCN

2013ESMO2012T4腫瘤+++組織學分化差(3/4級)+++淋巴結數量不足<13<12<12穿孔++含局部+腸梗阻++脈管或神經浸潤++切緣太近、陽性或不確定+術前CEA升高(shēnɡɡāo)？第十七頁，共八十六頁。Ⅱ期結腸癌的危險度分層：分子(fēnzǐ)指標MMR/MSI的預后(yùhòu)價值ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420PCR檢測DNAMSI狀態(tài)IHC檢測

MMR蛋白狀態(tài)MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-dMMR=MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白(dànbái)表達第十八頁，共八十六頁。MMR/MSI的預后(yùhòu)價值dMMR/MSI-H的發(fā)生率與分期相關StageII–高達20%StageIII–5-10%StageIV–少于5%dMMR/MSI-H者較少發(fā)生淋巴結轉移提示(tíshì)dMMR/MSI是預后良好的指標第十九頁，共八十六頁。MSI是一個(yīɡè)預后良好的指標CoxHRMSIvsMSS=0.48(0.27-0.8=67),p<0.001Gryfeetal.NEJM342(1):69-77,2000.第二十頁，共八十六頁。MSI的預后價值(jiàzhí):Meta分析

32個研究7,642例患者(huànzhě)HazardRatioMSI-HvsMSS=0.65(0.59-0.71)

預后價值存在于各個分期結論(jiélùn)：MSI是結直腸癌預后良好的標志Popatetal.JCO23(3):609-618,2005第二十一頁，共八十六頁。MMR/MSI的預后價值(jiàzhí)：QUASAR試驗Hutchins,etal.JCO2011;29(10):1261-1270II期結腸癌復發(fā)率dMMR:10%pMMR:27%第二十二頁，共八十六頁。MMR/MSI的預后價值(jiàzhí)：ACCENT數據Sargent,etal.ASCO2008

試驗治療方案NII期dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%總計102752%16%第二十三頁，共八十六頁。MMR/MSI的預后價值(jiàzhí)：ACCENT數據Sargent,etal.JClinOncol2010;28(20):3219-32265年無病生存率80%56%第二十四頁，共八十六頁。MSI為何(wèihé)與預后相關?與那些起源于染色體不穩(wěn)定途徑的腫瘤相比，生物學行為具有更小的侵襲性。瘤周淋巴細胞浸潤的存在，可能有益處局部的細胞毒性免疫效應淋巴類應答反應(fǎnyìng)了更好的宿主抵抗能力宿主-腫瘤間的較好的免疫應答第二十五頁，共八十六頁。Ⅱ期結腸癌的危險度分層：基因芯片(jīyīnxīnpiàn)目前研究較多有如下基因芯片(jīyīnxīnpiàn)系統(tǒng)ColoPrintOncotypeDXColDxOncodefender第二十六頁，共八十六頁。ColoPrint基因芯片：篩選(shāixuǎn)高危II期荷蘭Agendia開發(fā)以微陣列（microarray）為基礎的診斷檢查全基因組Agilent44K寡核苷酸微陣列含有18個基因的芯片(xīnpiàn)用于篩選早期結腸癌轉移復發(fā)高危風險全球多個驗證試驗的II患者資料薈萃分析第二十七頁，共八十六頁。ColoPrint基因芯片(jīyīnxīnpiàn)：篩選高危II期Ⅱ期結腸癌3-年無復發(fā)生存率的單因素分析參

數HR95%CIP值ColoPrint分級高危vs低危2.91.555.390.001細胞分級高vs低級別0.920.382.250.273LN送檢>12是vs否0.720.351.470.365pT分期T4vsT31.450.643.270.372MSI狀態(tài)MSI-HvsMSS0.420.151.180.101ASCO標準高危vs低危1.40.762.590.283NCCN標準高危vs低危1.50.812.770.200Tabernero.ASCOGI2012.#384結論：ColoPrint分級是最強的預后因素，優(yōu)于目前(mùqián)常用的臨床病理參數及指南推薦標準第二十八頁，共八十六頁。ColoPrint聯合NCCN標準：最佳(zuìjiā)預測Tabernero.ASCOGI2012.#384ColoPrint分級和NCCN高危標準結合(jiéhé)，則能提供最佳預測價值第二十九頁，共八十六頁。12基因OncotypeDX：結腸癌復發(fā)(fùfā)評分芯片美國(měiɡuó)GenomicHealth開發(fā)GADD45BATP5EGPX1PGK1UBBVDAC2細胞周期相關(xiāngguān)Ki-67C-MYCMYBL2間質相關FAPINHBABGN復發(fā)基因內參基因復發(fā)評分=

–0.15×間質相關基因

–0.30×細胞周期相關基因

+0.15×GADD45B基因

O’ConnellASCO2012第三十頁，共八十六頁。12基因OncotypeDX：良好的預后預測(yùcè)價值QUASAR試驗臨床(línchuánɡ)驗證結果II期結腸癌，n=711KerrASCO2009第三十一頁，共八十六頁。12基因OncotypeDX：良好的預后預測(yùcè)價值QUASAR臨床(línchuánɡ)驗證結果：II期患者的不同預后亞組GrayRGetal.JCO2011;29:4611-46193年復發(fā)率復發(fā)(fùfā)評分：高危：>41分（25.6%）中危：30～40分（30.7%）低危：<30分（43.7%）第三十二頁，共八十六頁。0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%010203040506070T3&dMMR(11%)T4&pMMR(13%)T3&pMMR(74%)Kerretal.ASCO2009.Abstract4000.RiskofRecurrenceat3YearsRecurrenceScoreQUASAR結果(jiēguǒ):復發(fā)預測模型RS、T分期和MMR狀態(tài)可以綜合預測(yùcè)術后復發(fā)問題(wèntí)：T4&dMMR（～1%）？第三十三頁，共八十六頁。Ⅱ期結腸癌危險(wēixiǎn)分層：小結Ⅱ期結腸癌的預后迥異，包含各種異質性群體目前可以應用的危險分層因素包括：臨床病理參數：“高危Ⅱ期”結果最一致的是：T分期分子標注物：MMR/MSI所有研究結果均一致基因芯片：ColoPrint,OncotypeDX預測價值較高，但距離臨床常規(guī)應用尚有距離（經濟、方法）基于(jīyú)危險分層，那些高?；颊撸攀亲钚枰煹牡谌捻?，共八十六頁。Ⅱ期結腸癌輔助化療(huàliáo)：NCCN指南推薦無高危因素者不常規(guī)化療如化療則單藥高危(ɡāowēi)II期建議化療可考慮加奧沙利鉑第三十五頁，共八十六頁。Ⅱ期輔助化療：ESMO指南(zhǐnán)推薦Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516Ⅱ期，低危：不常規(guī)(chángguī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥；Ⅱ期，高危，<70歲，推薦化療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑Ⅱ期，高危，>70歲，推薦化療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（生物學年齡較年輕者）第三十六頁，共八十六頁。講座(jiǎngzuò)內容結腸癌輔助治療進展：Ⅱ期：共識與爭議輔助化療概括(gàikuò)復發(fā)風險分層化療療效預測Ⅲ期：區(qū)別對待？第三十七頁，共八十六頁。1.00.80.60.40.20.0StageII

?=3.8%高危(ɡāowēi)Ⅱ期化療DFS獲益相當于Ⅲ期YearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258

StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危(ɡāowēi)II期：82.3%vs74.6%HR=0.72(?=7.7%)Andréet

al.JCO2009；27:3109-160123456StageIII

?=7.5%MOSAIC試驗(shìyàn)5年DFS第三十八頁，共八十六頁。Ⅱ期的化療獲益：MOSAIC試驗最終(zuìzhōnɡ)結果Tournigand,

et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危(ɡāowēi)Ⅱ期的生存結果結論(jiélùn)：高危II期能從奧沙利鉑輔助化療中得到DFS的獲益第三十九頁，共八十六頁。MSI:5-FU輔助化療(huàliáo)療效預測指標h-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI：5-FU有傷害(shānghài)→MSS：5-FU能獲益→第四十頁，共八十六頁。HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86Untreated62%Treated

67%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:2.80(0.98-8.97)p=0.05Untreated87%Treated

72%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsACCENT數據：MMR預測FU輔助(fǔzhù)化療療效dMMR狀態(tài)(zhuàngtài)分層的DFSⅡ期(N=102)Ⅲ

(N=63)Sargent,etal.ASCO2008

第四十一頁，共八十六頁。HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001Untreated41%Treated58%5yrDFS0102030405060708090100012345Years%DiseaseFreeHR:0.84(0.57-1.24)p=0.38Untreated72%Treated77%5yrDFS0102030405060708090100012345YearsACCENT數據：MMR預測FU輔助化療(huàliáo)療效pMMR狀態(tài)(zhuàngtài)分層的DFSⅡ期(N=428)Ⅲ

(N=434)Sargent,etal.ASCO2008

第四十二頁，共八十六頁。Sargent,etal.ASCO2008

MMR：基于ACCENT數據(shùjù)的結論MMR缺失（dMMR）是未經治結腸癌預后良好的預測指標(zhǐbiāo)dMMR可以預測FU為基礎輔助化療的療效dMMR的患者不能從5-FU單藥化療中獲益Ⅱ期化療后DFS更差；臨床建議：擬行5-FU/LV或卡陪他濱單藥化療的Ⅱ期患者(huànzhě)，均應檢測MMR，如屬于dMMR，則不應給予上述治療。第四十三頁，共八十六頁。MMR：2010版NCCN指南(zhǐnán)推薦：第四十四頁，共八十六頁。ESMO指南：MMR的療效(liáoxiào)預測價值不明！Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516在做治療決策時，MSI/MMR狀態(tài)僅有預后預測(yùcè)的價值。第四十五頁，共八十六頁。PETACC3試驗結果5FU輔助化療

(N=625)結論(jiélùn)：MSI僅是預后指標MSS和MSI均能從輔助化療中獲益MSI-HMSSHR(95%CI)Pvalue5YRFS83%66%0.50(30-0.83)p=0.007MMR療效預測：不同(bùtónɡ)的聲音Tejpar.ASCO2009第四十六頁，共八十六頁。MMR預測FU療效(liáoxiào)：仍有爭議第四十七頁，共八十六頁。MMR/MSI為何(wèihé)可以預測FU療效?MMR缺失可能增加了抗藥性對DNA損傷耐受MMR蛋白參與了介導激活細胞周期檢查點和細胞凋亡MMR缺失的細胞表現出更長的G2期停滯通過增加基因組的突變發(fā)生間接影響(yǐngxiǎng)臨床前資料提示對甲基化制劑、鉑類和抗代謝類藥物耐藥第四十八頁，共八十六頁。MMR對奧沙利鉑療效(liáoxiào)的預測Buecher.etal.DigestiveandLiverDisease2013(45):441–449結論：MMR對FOLFOX輔助化療有陽性預測價值(jiàzhí)，即dMMR者也可以從FOLFOX化療中獲益。第四十九頁，共八十六頁。MMR對奧沙利鉑療效(liáoxiào)的預測Buecher.etal.DigestiveandLiverDisease2013(45):441–449結論(jiélùn)：MMR對FOLFOX輔助化療有陽性預測價值，即dMMR者也可以從FOLFOX化療中獲益。233例未經選擇(xuǎnzé)的Ⅲ期患者第五十頁，共八十六頁。Ⅱ期結腸癌輔助化療(huàliáo)療效預測小結臨床高危因素：可以預測療效，高危者能從化療(huàliáo)中獲益，不論FU還是奧沙利鉑（僅DFS/RFS）；MMR狀態(tài)：pMMR：不影響療效，不論FU還是奧沙利鉑dMMR：FU單藥：多數研究顯示不但不能獲益，還可能受損；但有爭議?？赡芘c種系突變相關。含奧沙利鉑方案：dMMR也能獲益OncotypeDX12基因芯片：RS評分可以預測奧沙利鉑的絕對獲益臨床應用尚有距離第五十一頁，共八十六頁?？偨Y：Ⅱ期結腸癌輔助化療的臨床(línchuánɡ)決策歐美(ōuměi)推薦模式第五十二頁，共八十六頁?？偨Y：Ⅱ期結腸癌輔助化療(huàliáo)的臨床決策T分期臨床高危因素HR？MMR狀態(tài)T3/HR-/dMMR低危T3/HR+/dMMR低/普危T3/HR-/pMMR普危T3/HR+/pMMR普/高危T4dMMR普/高危T4pMMR高危Ⅱ期結腸癌根治性切除觀察觀察或聯合觀察或單藥單藥或聯合聯合聯合單藥=FU/LV或卡培他濱聯合(liánhé)

=FOLFOX或XELOX第五十三頁，共八十六頁。結腸癌輔助化療的臨床(línchuánɡ)決策R.

Dienstmann,R.Salazar,J.Tabernero.JCO;2015.04.27;DOI:10.1200/JCO.2014.60.0213第五十四頁，共八十六頁。講座(jiǎngzuò)內容結腸癌輔助治療進展：Ⅱ期：共識與爭議(zhēngyì)Ⅲ期：區(qū)別對待？（老年人？不同亞組？）第五十五頁，共八十六頁。老年人輔助(fǔzhù)化療：奧沙利鉑能否獲益？JacksonMcCleary,etal.ASCO2009.Ab.4010ACCENT數據(shùjù)6個試驗，12,669例，17%>70歲輔助治療新方案vs5-FU/LV第五十六頁，共八十六頁。老年人輔助化療(huàliáo)：奧沙利鉑能否獲益？第五十七頁，共八十六頁。MOSAIC:不同(bùtónɡ)年齡患者的DFSMOSAIC最終結果

FOLFOX4vs.LV5FU2的療效(liáoxiào)優(yōu)勢并未在年齡≥65歲的患者身上體現Andréetal.JClinOncol2009;27:3109–3116預測因子(n)

危害比(95%CI)FOLFOX4更好 LV5FU2

更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4總體年齡≥65(463)<65(884)第五十八頁，共八十六頁。2010ASCO

MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522第五十九頁，共八十六頁。MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522第六十頁，共八十六頁。MOSAIC：≥70歲亞組分析(fēnxī)

Tournigand,etal.ASCO2010Ab3522第六十一頁，共八十六頁。老年人輔助(fǔzhù)化療：小結在為老年患者選擇輔助化療方案時，雖然年齡不一定作為一個限制因素，但年齡背后的一般體力狀況和伴發(fā)病也許更值得關注，只有不明顯增加毒性、不明顯降低劑量強度的化療才能讓患者真正獲益。不應該單純因為年齡因素而在輔助化療中排除使用奧沙利鉑，但在老年患者中其化療配伍（即是使用FOLFOX還是使用XELOX）確實值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制劑（如卡陪他濱）可能因為較好的耐受性和安全性，從而更好的保證了療效。需要更多的循證醫(yī)學證據來進一步闡述(chǎnshù)此問題。第六十二頁，共八十六頁。III期輔助化療可以(kěyǐ)使用S-1嗎？第六十三頁，共八十六頁。JCOCG0901：DFS非劣效設計(shèjì)III期結直腸腺癌N=1564除外腹膜折返以下直腸癌日本D2/3切除R0切除ECOGPS0-1既往無放化療R組A卡培他濱8周期N=782組BS-14周期N=782分層因素：腫瘤部位；淋巴結轉移個數；手術方式；研究中心卡培他濱：2500mg/m2/dd1-14q3wS-1：80mg/m2/dd1-28q6w該隨機對照研究旨在確認S-1用于III期結直腸癌術后輔助治療中不劣于卡培他濱非劣效界值HR：1.24(3年時?5%)主要(zhǔyào)終點：DFS次要終點：OS，RFS，不良事件兩個治療(zhìliáo)組最終各有613和615例患者完成了計劃的治療方案HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.第六十四頁，共八十六頁?；€(jīxiàn)特征HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.A組N=782B組N=782性別，男/女419/36354%/46%387/38549%/51%年齡，中位值(范圍))66(30-80)66(23-80)PS，0/1755/2797%/3%758/2497%/3%BMI，<25/25≤646/13683%/17%649/13383%/17%手術方式，傳統(tǒng)/非接觸隔離370/41247%/53%369/41347%/53%手術路徑，開放/腹腔鏡346/43644%/56%340/44243%/57%檢出淋巴結個數，中位值(范圍)23(4-101)22(3-111)殘余腫瘤(R)，R0/R1782/0780/2原發(fā)部位，結腸/直腸532/25068%/32%533/24968%/32%右側/左側290/49237%/63%288/49437%/63%組織學，高度分化腺癌/中度分化腺癌/其他218/518/4628%/66%/6%222/494/6628%/63%/9%侵犯深度(A組1個數據丟失)T1/T2/T3/T462/105/443/1718%/13%/57%/22%53/100/466/1637%/13%/60%/21%陽性淋巴結個數，≤3/4≤654/12884%/16%654/12884%/16%TNM(第7版)，IIIA/IIIB/IIIC/不詳160/547/74/120%/70%/9%/-142/569/71/018%/73%/9%/-第六十五頁，共八十六頁。DFS未達到(dádào)非劣效終點更新結果(jiēguǒ)的HR：1.21(95%CI0.96,1.52)未到達非劣效預設值HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.二次中期分析N3年DFS卡培他濱78282.0%%(78.5%-85.0%)S-178277.9%(74.1%-81.1%)HR=1.23(95%CI0.89-1.70)非劣效性P=0.46更新N3年DFS卡培他濱78281.0%(77.7%-83.8%)S-178277.7%(74.3%-80.7%)HR=1.21(95%CI0.96-1.52)非劣效性P=0.411.00.80.60.40.20.00.01.53.04.05.00.51.02.02.53.54.5DFS時間(年)1.00.80.60.40.20.00.01.53.04.05.00.51.02.02.53.54.5DFS時間(年)中位隨訪時間23.7個月中位隨訪時間29.4個月?4.1%?3.3%第六十六頁，共八十六頁。DFS的亞組分析(fēnxī)HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.性別男性女性年齡(歲)<70≥70腫瘤部位1

結腸

直腸腫瘤部位2

右邊

左邊手術技術

傳統(tǒng)

非接觸隔離陽性淋巴結個數

≤3

≥4TNM(第7版)IIIAIIIB

IIIC組織學

良好

中度

其他總體0.250.5124419/287351/293501/517274/265532/533250/249251/254531/528370/269412/413654/654123/126162/142247/569214/222514/49474/7141/66782/7821.55[1.16,2.09]0.87[0.63,1.25]1.26[0.94,1.69]1.32[0.78,2.61]1.17[0.88,1.56]1.27[0.87,1.84]1.14[0.77,1.70]1.24[0.54,1.63]1.20[0.87,1.65]1.21[0.88,1.67]1.21[0.93,1.58]1.20[0.78,2.65]0.56[0.24,1.51]1.40[1.07,2.83]1.09[0.72,1.66]1.29[1.04,1.85]0.81[0.46,1.39]0.57[0.26,1.24]1.21[0.96,1.52]特征N(Cap/S-1)亞組DFS分析HR(95%CI)

HR(95%CI)

S-1更好卡培他濱更好第六十七頁，共八十六頁。無復發(fā)(fùfā)生存和總生存HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.RFS更新N3年RFS卡培他濱78284.12%(81.1%-86.6%)S-178280.6%(74.4%-83.5%)HR=1.21(95%CI0.94-1.54)OS更新N3年OS卡培他濱78295.4%(93.3%-96.9%)S-178295.5%(93.4%-96.9%)HR=0.85(95%CI0.52-1.38)5.00.03.01.00.80.40.20.01.04.02.00.6中位隨訪時間23.7個月時間(年)0.03.05.01.00.80.40.20.01.04.02.00.6中位隨訪時間29.4個月時間(年)RFSOS第六十八頁，共八十六頁。不良(bùliáng)事件發(fā)生率主要的3/4級不良事件為血液學毒性(dúxìnɡ)和肝臟毒性(dúxìnɡ)HamaguchiT,etal.2015ASCOAbstract3512.AE(2-4級)A組N=777(%)B組N=768(%)厭食8.013.8腹瀉8.117.8惡心4.99.9皮疹3.36.8手足綜合征53.55.9AE(3/4級)A組N=777(%)B組N=768(%)白細胞0.41.4中性粒細胞5.48.0血小板0.10.7膽紅素1.31.6ALT0.31.0第六十九頁，共八十六頁。研究(yánjiū)結論該研究未能證實S-1用于III期結腸癌患者輔助治療非劣于卡培他濱兩組患者完成治療的比例相似(78%)手足綜合征通常發(fā)生于卡培他濱組，胃腸道毒性通常發(fā)生于S-1組S-1不應用(yìngyòng)于III期結腸癌輔助化療第七十頁，共八十六頁。5-FU的作用機制及代謝(dàixiè)途徑PatrickSchoffskia.Anti-CancerDrugs2004,15:85–106第七十一頁，共八十六頁。5-FU作用機制(jīzhì)特點及療效優(yōu)化策略對DNA合成的干擾是抗瘤活性的主要機制活性受眾多代謝酶影響：合成酶（活化酶）：TS,TP,OPRT任一種活化酶缺失，將會改變至少一條活化途徑而導致5-FU耐藥由OPRT酶激活的代謝途徑，對5-FU在正常組織中的活化至關重要，通過抑制此途徑可減低5-FU對胃腸道粘膜的毒性；甲酰四氫葉酸（CF,LV）可提高細胞內葉酸鹽含量，增強“FdUMP-dTMP-TS酶”三聚體復合物的穩(wěn)定性，增強對TS酶活性的抑制；LV聯合5-FU，使得后者的毒性類型改變（GI粘膜毒性增加）分解酶：DPDDPD主要存在于肝臟和胃腸道粘膜，降解5-FU為無活性的DHFU對活性起決定因素的是藥物濃度和作用時間（AUC）如果接觸時間短（少于6小時），則需要(xūyào)高的藥物濃度才引起細胞毒性；長時間接觸（72小時以上），則1-10uM的低藥物濃度可起效；第七章，氟化嘧啶.見《癌癥(áizhènɡ)化療：原則與實踐》；BruceChabner,JerryCollins主編.第七十二頁，共八十六頁。優(yōu)化5-Fu類藥物臨床(línchuánɡ)療效的策略增效：增加靶器官（組織）的藥物濃度－－“開源節(jié)流”生化調節(jié)：醛氫葉酸（LV）開源(kāiyuán)：增加合成（調節(jié)合成酶）節(jié)流：減少降解（調節(jié)降解酶）減毒：改變給藥方法：改推注為持續(xù)輸注（PVI，LV5FU2）減少正常器官/組織的藥物濃度：改變結構,開發(fā)可口服前體藥(prodrug)第七十三頁，共八十六頁。氟尿嘧啶類藥物的發(fā)展(fāzhǎn)歷程19501960