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學掌握經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的概念、特點;經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的吸收及影響因素。熟悉經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型及組成;經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的 及質(zhì)量評價;透皮吸收促進劑的應用。了解經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究狀況;常用高分子材料的特點;透皮吸收的研究技術。大連 學附屬第一醫(yī)第一一、基本概經(jīng)皮給藥制劑:包括軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、凝膠膏劑(劑)、經(jīng)皮貼劑(貼片):是指可粘貼在皮膚表面的薄片層狀制劑,藥物經(jīng)皮吸收進入全身循環(huán)系統(tǒng)。大連 學附屬第一醫(yī)二、國內(nèi)外經(jīng)皮貼劑研究狀過去通過皮膚用藥主要是治療皮膚局部疾在70-80年代出現(xiàn)可抗暈劑東莨菪堿和抗心絞痛藥硝酸甘油的透皮吸收制劑近年出現(xiàn)了許多具有全身治療作用的此類制劑,如雌激素類藥物,心血管類藥物,強效鎮(zhèn)痛類藥物,如芬太尼透皮貼劑、尼古丁戒煙貼片但是由于皮膚角質(zhì)層的限速屏障作用,大部分藥物不能制成經(jīng)皮吸收制劑大連 學附屬第一醫(yī)大連 學附屬第一醫(yī)三、經(jīng)皮貼劑的特①可避免肝臟的首過效應及藥物在胃腸道中的代②減少用藥次數(shù),延長給藥間③維持較恒定的有效血藥濃度,避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象,降低毒副反應④使用方便,可以隨時中斷給⑤適合于老年人或不宜口服的患大連 學附屬第一醫(yī)經(jīng)皮給藥的限①對皮膚具有強烈刺激性、致敏性的藥物不宜制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。 ③若控釋膜破裂或損壞,使釋藥速率劇烈增加,可能導致嚴重的④皮膚對某些藥物具有代謝作用(酶大連 學附屬第一醫(yī)第二皮貼劑的組一、貼劑的類貼劑大體可分成兩大類,即膜控釋型與骨膜控釋型經(jīng)皮貼劑:藥物或經(jīng)皮吸收促進劑等材料形成儲庫,由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速度骨架擴散型經(jīng)皮貼劑:將藥物溶解或均勻分散在聚合物骨架中,由骨架的組成成分控制藥物的釋放大連 學附屬第一醫(yī)經(jīng)皮給藥系膠經(jīng)皮給藥系膠粘劑分散骨架擴散聚合物骨架充填封閉膜控復合二、系統(tǒng)復合大連 學附屬第一醫(yī)由背襯膜、藥物儲庫、控釋膜、膠黏層和保護膜組成,藥物儲庫是藥物分散在壓敏膠或聚合物膜中,控釋膜是微孔膜或均質(zhì)膜大連 學附屬第一醫(yī)亦是由背襯膜、藥物儲庫、控釋膜、膠黏層和保護膜組成,藥物儲庫在背襯膜與控釋膜之間大連 學附屬第一醫(yī)聚合物骨架型經(jīng)皮貼將含藥的骨架材料粘貼在背襯材料上,在骨架周圍涂上壓敏膠,加保護膜即成膠黏劑分散型經(jīng)皮貼是將藥物分散在膠黏劑中,鋪于背襯膜上,加保護膜而成大連 學附屬第一醫(yī)大連 學附屬第一醫(yī)第三節(jié)經(jīng)皮貼劑的吸收及其影響因一、皮膚的結(jié)構(gòu)及藥物經(jīng)皮吸㈠皮膚的基本結(jié)大連 學附屬第一醫(yī)㈡經(jīng)皮吸收途逐層滲透:藥物透過角質(zhì)層(細胞內(nèi)、細胞間)和活性表皮,進入真皮,擴散進入毛細血管而進入血液循環(huán),這是透皮吸收的主要途徑。藥物的脂溶性越高,越容易 是離子型藥物、水溶性大分子透過皮膚的主大連 學附屬第一醫(yī)大連 學附屬第一醫(yī)皮膚的代謝與儲庫作皮膚內(nèi)酶也可對藥物產(chǎn)生但由于皮膚內(nèi)酶的活性低,并且貼劑面積小,因此酶代謝對多數(shù)藥物和皮膚吸收不產(chǎn)生明顯的首過效應。藥物能同皮膚蛋白質(zhì)或脂質(zhì)等結(jié)合,是可逆性結(jié)合,由于結(jié)合作用而延長藥物滲透的時滯,也可在皮膚內(nèi)形成藥物的貯庫藥物與組織結(jié)合愈強,則滯留和貯庫的維持時間也越長。大連 學附屬第一醫(yī) 藥物累計滲透量大連 學附屬第一醫(yī)二、影響藥物經(jīng)皮吸㈠藥物理化性質(zhì)的影藥物分子大分子量大于600的物質(zhì)較難透過角質(zhì)層,分子量越大,分子體積愈大,擴散系數(shù)越小。 高(分子量大、分子間作用力更強大連 學附屬第一醫(yī)角質(zhì)層整體呈疏水性,脂溶性大的藥物也容易通過角質(zhì)層,因此脂溶性藥物易經(jīng)皮吸收,但藥物穿過角質(zhì)層后,需分配進入活性表皮,而活性表皮是水性組織,脂溶性太大的藥物很難進入活性表皮而被吸收。因此藥物的油/水分配系數(shù)是影響藥物經(jīng)皮吸收的最主要因一油/水分配系數(shù)與滲透系數(shù)呈拋物線關大連 學附屬第一醫(yī)分子形大部分藥物是有機弱酸或有機弱堿,它們以分子型存在時有較大的經(jīng)皮滲透性能,離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層如表皮內(nèi)的pH值為4.2-5.6,而真皮內(nèi)的pH值約為7.4,所以可以根據(jù)藥物的Pka的值來調(diào)整貼劑介質(zhì)的pH值,使其離子型和分子型的比例發(fā)生改變,提高滲透性大連 學附屬第一醫(yī)㈡生理因素的影種族 差皮膚滲透性的部位差陰囊>耳后>腋窩區(qū)>頭皮 >腿部>胸皮膚水皮膚含水量較正常狀態(tài)多的現(xiàn)象,稱為水化,皮膚水化后可引起角質(zhì)層細胞膨脹,藥物的透過性增加,則藥物的經(jīng)皮吸收增加。大連 學附屬第一醫(yī)疾病狀角質(zhì)層受損時,其屏障功能也將受到破壞,如濕疹,潰瘍,燒傷等創(chuàng)面的滲透性有數(shù)倍或數(shù)十倍增加;但某些皮膚疾病,如硬皮病,銀屑病等,可使皮膚角質(zhì)層致密,而減少藥物的滲透性溫度影響一般皮膚溫度升高,藥物的滲透速率也增其他中醫(yī)理論的穴位給大連 學附屬第一醫(yī)㈢劑型因素的影給藥系統(tǒng)的劑型能明顯影響藥物的釋放性能從而影響藥物的經(jīng)皮吸收。藥物釋放度快則有利于吸收。如凝膠劑、乳膏劑中藥物釋放較快,而骨架型經(jīng)皮貼片中藥物釋放較慢制劑中各種成分如介質(zhì)、表面活性劑,藥物的濃度、滲透促進劑等都會影響藥物的經(jīng)皮吸收。并且基質(zhì)結(jié)構(gòu)與黏性也影響藥物的釋放。大連 學附屬第一醫(yī)三、促進經(jīng)皮吸收的方面積藥劑學方法: 、傳遞體、 、納米粒非離子表面活性劑泡囊、微大連 學附屬第一醫(yī)㈠經(jīng)皮吸收促進是指能夠可逆的降低皮膚的屏障性能,促進藥物通過皮膚的化學物質(zhì)。①對皮膚及機體無藥理作用、無毒、無刺激性及無過敏反應 損傷,③性質(zhì)穩(wěn)定,不與藥物及其他附加劑產(chǎn)生物理化學作用大連 學附屬第一醫(yī)經(jīng)皮吸收促進劑可能的作用機制①改變皮膚角質(zhì)層中類脂雙分子層的有序排列,增加流動性。②提高皮膚表面角蛋白中含氮物質(zhì)與水的結(jié)合能力,提高角質(zhì)層的水合作用。③溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂,降低皮脂腺管內(nèi)④通過膨脹和軟化角質(zhì)層,擴大汗腺和毛大連 學附屬第一醫(yī)①醇類:在經(jīng)皮給藥制劑中既被用作溶劑,又常能促進藥物的經(jīng)皮吸收(乙醇、丙二醇)②酯類:醋酸乙酯、肉豆蔻酯異丙酯的乙③二甲亞砜及其同系物:能促進甾體激素、灰黃霉素等的經(jīng)皮吸收。有刺激性氣味,對皮膚有較嚴重的刺激性,其同系物癸基甲基亞砜,無臭味,刺激性降低。脂肪酸與脂肪醇:常用油酸,改變類脂雙分子層,能促進水楊酸、、阿昔洛韋、尼卡地藥物的經(jīng)皮滲透。大連 學附屬第一醫(yī)氮酮無色澄明液體,不溶于水,強親脂性,與多數(shù)有機溶劑可混溶對親水性藥物的滲透促進作用強于對親脂性藥物主要作用在角質(zhì)層部分,作用機制是作用于角質(zhì)層類脂雙分子層,并拓寬毛囊等,與藥物的性質(zhì)及介質(zhì)有關,但起效后則能持多大連 學附屬第一醫(yī)表面活性低濃度可皮表脂質(zhì)、影響胞間類脂層的流非離子型表面活性劑刺激性小,但滲透促進效果差,離子型表面活性劑滲透促進作用強,但持續(xù)使用后,皮膚可引起紅腫、干燥等表面活性劑的促陰離子表面活性劑>陽離子>非離角質(zhì)保濕劑尿素能增加角質(zhì)層水化作用;吡咯酮類衍生物能增加角質(zhì)層與水的結(jié)合能力。大連 學附屬第一醫(yī)中藥揮發(fā)揮發(fā)油在一些傳統(tǒng)外用制劑中作為皮膚刺激藥應用較早。常用有薄荷油、桉葉油、肉桂醇等,這些油的主要成分是一些萜烯類化合物,這些化合物具有較強的滲透促進能力和刺激皮下毛細血管的血循環(huán)。多種滲透促進劑合用則效果更好,關鍵在促進劑的劑量組合,這與藥物本身的理化性質(zhì)、基質(zhì)環(huán)境等因素有關。因此需要大量的實驗篩選出合理有效的組合劑量。大連 學附屬第一醫(yī)㈡促進經(jīng)皮給藥的微近年來藥劑學促滲透技術主要體現(xiàn)在將藥物制成微粒制劑,稱為促進經(jīng)皮給藥的微粒制劑。它能改變藥物的物理特性,從而促進藥物皮膚。目前研究較多的有脂、傳遞體、醇脂體、大連 學附屬第一醫(yī) : 的結(jié)構(gòu)與機體組織結(jié)構(gòu)類①組成成分與角質(zhì)層的脂質(zhì)相互作用,增加皮膚脂質(zhì)的流動性,從而促進藥物的滲透②類脂雙分子層結(jié)構(gòu)能有效地將藥物包封其中,增加難溶性藥物的溶解度局局部濃度,促進藥物的③對局部應用的藥物,可使其集中于皮膚局部,提高其局部生物利用度、降低副作用④產(chǎn)生角質(zhì)濕潤,加強水合作用加強而改善皮膚滲透性⑤組分一般無毒,可被生物降解,對皮膚具有較高的安全性。大連 學附屬第一醫(yī)①能通過變形穿過比本身小十分之一的角質(zhì)層微孔,大小為200~300nm的傳遞體能通過完整的皮膚。②傳遞體經(jīng)皮給藥需要吸水溶脹,然后循水化梯度,進入水化程度大的 皮膚組織。醇脂①是由磷脂、低相對分子質(zhì)量醇及藥物組成,是一種乙醇含量較高的(20%~50%)脂 。②醇 能夠滲透進入皮膚,增加藥物轉(zhuǎn)運至皮膚深層的量。大連 學附屬第一醫(yī)㈢促進藥物經(jīng)皮滲透的物理學方離子導入是在電場作用下,離子型藥物通過皮膚的過程,主要途徑是皮膚附屬器當在皮膚表面放置正、負兩個電極,并通入電流時,電流就會通過這些親水性孔道透過皮膚在兩個電極之間形成回路,皮膚兩側(cè)具有電位差即成為藥物離子通過皮膚轉(zhuǎn)運的驅(qū)動力,離子型藥物就會通過電性相反的電極導入皮膚※電滲析離子導入過程中,皮膚兩側(cè)的液體將產(chǎn)生定向移動,可帶動非離子型藥物透過皮膚大連 學附屬第一醫(yī)電穿是在皮膚上施加一個瞬間的高壓電脈沖,以在角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層產(chǎn)生短暫的水性通道,使藥物通過形成的通道,穿過皮膚而被吸收的技術。微針陣列貼 大連 學附屬第一醫(yī)超聲波:藥物在超聲波作用下,通過皮膚被機體吸①空化效應:超聲波造成角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)排列無序化—主要機制②對流轉(zhuǎn)運:在超聲波作用下,引起體系內(nèi)溶劑流動,有助于藥物以對流轉(zhuǎn)運擴散進入皮膚③機械作用:介質(zhì)或其他粒子在吸收超聲能量的同時,產(chǎn)生輻射壓力,把藥物分子“推”入組織內(nèi)。④熱效應:超聲能量可轉(zhuǎn)化為熱能以增加藥物的動能,升高皮膚溫度,擴大皮膚附屬器口徑,從而有利于藥物的經(jīng)皮吸收甾體類、蛋白大連 學附屬第一醫(yī)第四節(jié)經(jīng)皮貼劑的設計及生產(chǎn)工一、經(jīng)皮貼劑的設計依藥物的選擇 根據(jù)藥理性質(zhì):(劑量、首過效應、半衰期短、分布容積、皮膚刺激性等)適合的不大連 學附屬第一醫(yī)材料的選擇:當藥物確定后,高分子材料的選擇是經(jīng)皮貼劑開發(fā)的主要工作①骨架材料:是用高分子材料作骨架負載藥物,骨架材料應使藥物有適當?shù)尼尫潘俾?,性質(zhì)穩(wěn)定,在高溫高濕條件下,亦能保持結(jié)構(gòu)與形態(tài)的完整,同時對皮膚沒有刺激性,且黏性好②控釋膜材料:經(jīng)皮貼劑的控釋膜分均質(zhì)膜與微孔膜,用于控制藥物的釋放。大連 學附屬第一醫(yī)③壓敏膠:使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合,但有時又可 黏合性是壓敏膠最主要的性能參常用壓敏膠大連 學附屬第一醫(yī)理想壓敏膠B:具有足夠強的黏附力和內(nèi)聚強度;C:D:對溫度與濕氣穩(wěn)定E:能黏接不同類型皮膚的適應性F:能容納一定量的藥物與經(jīng)皮吸收促進劑而不影響其化學穩(wěn)定性和黏附力;G:在具限速膜的系統(tǒng)中,不影響藥物的釋放速率H:在膠黏劑骨架型給藥系統(tǒng)中,能控制藥物的大連 學附屬第一醫(yī)④背襯材料與保護膜應性質(zhì)穩(wěn)定、耐水、耐,藥物在其保護膜的作用是防止膠黏層的黏連,因此常采用防黏材料如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等,并通過有機硅劑處理以避免壓敏膠黏附大連 學附屬第一醫(yī)經(jīng)皮貼劑的劑量通常不是系統(tǒng)內(nèi)藥物的含量,而應該是通過藥物的透皮速率,或是單位面積的透皮速率與透皮面積來反映有效血藥濃度、清除速率(消除速率常數(shù)、表觀分布容積)為了保證經(jīng)皮貼劑能以恒定的速率給藥,系統(tǒng)內(nèi)藥物的含量總是大于通過皮膚吸收的給藥量,以保持系統(tǒng)內(nèi)藥物的高濃度而提供藥物擴散的動力大連 學附屬第一醫(yī)經(jīng)皮給藥促滲劑的選最佳促滲劑或其組合的選擇通常和使用的藥物特性密切相關,因此必須針對每種具體藥物開展促滲劑的篩選工作優(yōu)化處方正交設計、均勻設指標:體外滲透速率、貼片的理化性大連 學附屬第一醫(yī)+二、經(jīng)皮貼劑的生產(chǎn)工 儲庫層干涂布儲庫儲庫層干涂布儲庫壓敏:藥儲庫組:藥
背襯
:藥膠黏層組:藥控釋控釋
膠黏層干涂布膠黏層干涂布膠黏
保護
成大連 學附屬第一醫(yī)成充填封閉型經(jīng)皮貼劑 工藥混懸藥混懸介藥物混懸液(糊劑凝膠軟膏定量注射背襯控釋壓背襯控釋壓敏保護成型機包裝機成大連 學附屬第一醫(yī)聚合物骨架型經(jīng)皮貼劑 工藥澆鑄、冷藥澆鑄、冷切親水膠+水、丙二醇含藥凝圓背襯控背襯控釋包裝機成大連 學附屬第一醫(yī)膠黏劑分散型經(jīng)皮貼劑 工藥背藥背襯保護 脫 涂干 脫涂干疊成切切割、包大連 學附屬第一醫(yī)第五節(jié)經(jīng)皮貼劑的質(zhì)量控制與評經(jīng)皮貼劑的質(zhì)量控制應按中國藥典2010版標準執(zhí)行,透皮貼劑評價可分為體外和體內(nèi)評價兩部分體外評價含量測定、體外釋放度檢查、體外經(jīng)皮滲透性的測定、黏性的檢查、皮膚毒性與刺激性的檢查體內(nèi)評價生物利用度的測定、體內(nèi)外相關性大連 學附屬第一醫(yī)一、經(jīng)皮貼劑釋放速率和釋放經(jīng)皮貼劑的釋放度指藥物從該制劑在規(guī)定的溶劑中釋放的速度和程度。釋放度的測定可以在擴散池中進行,取接受室中釋放介質(zhì),測定藥物濃度,計算單位面積的釋放速率,設3個時間點取樣。二、黏力測大連 學附屬第一醫(yī)三、體外經(jīng)皮滲透研影響經(jīng)皮滲透的因素和
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