晚期腸癌化療藥物的合理選擇(雷替曲塞20141114)課件

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腫瘤科鄭磊貞20141114

晚期腸癌化療藥物的合理選擇

5-Fu類藥物心臟毒性和耐藥后的治療策略

2014年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)預(yù)計新發(fā)病例：男性：71830（第3位）女性：65000（第3位）預(yù)計死亡病例：男性：26270（第4位）女性：24040（第4位）2014年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)Siegel,Rebecca,etal."Cancerstatistics,2014."

CA:acancerjournalforclinicians

64.1(2014):9-29.結(jié)直腸癌治療的原則及基本藥物一、兩大指南NCCN、ESMO二、三類化療藥物奧沙利鉑

伊立替康

氟尿嘧啶類（5-FU、卡培他濱等）雷替曲塞三、兩類靶向藥物抗VEGF貝伐珠單抗抗EGFR西妥昔單抗、帕尼單抗天平主要內(nèi)容雷替曲塞特點與5-FU對比5-FU的耐藥性5-FU的心臟毒性雷替曲塞的臨床應(yīng)用67毒性各有千秋氟尿嘧啶

卡培他濱8雷替曲塞與5-FU區(qū)別5-氟尿嘧啶雷替曲塞代謝途徑DPD酶依賴型不依賴DPD酶作用方式作用于DNA/RNA特異性作用于DNA作用部位TS酶嘧啶結(jié)合部位TS酶葉酸結(jié)合部位半衰期5-10min198h持續(xù)用藥時間110-120h15min雷替曲塞對結(jié)直腸癌細(xì)胞系的體外抗癌活性強于5-FUIC50長期給藥80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期給藥150000nmol/L80nmol/L心臟毒性發(fā)生率20%12.4%21CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,20062AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,2012V308研究-耐藥分析

TournigandCetal,JClinOncol2004研究方案一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他濱ORR=0一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥雷替曲塞ORR=18%一線含5FU/CF患者，

二線含5FU/CF患者有效率低磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP)阻斷TMP合成。FdUMP摻入RNA分子破壞CYP-2A6P450的主要媒DPD二氫嘧啶脫氫酶OPRT乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)化酶CDHP地美拉嗪OXO奧特拉嗪TS胸苷酸合成酶替吉奧及氟尿嘧啶的作用機制及優(yōu)勢一線單藥5FU/CF患者，

二線單藥卡培他濱ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748N=22S1與卡培他濱的交叉耐藥結(jié)論：S1在使用過卡培他濱的患者中耐受性好，但幾乎沒什么

效果。這說明S1臨床中表現(xiàn)出與卡培他濱的交叉耐藥性。氟尿嘧啶類藥物與雷替曲塞靶點相同，作用機制不同嘧啶結(jié)合部位胸苷酸合成酶（TS酶）葉酸結(jié)合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸鹽非葉酸結(jié)構(gòu)類似物抑制劑（嘧啶類）：

UFT，S-1，Capecitabine,5-FU葉酸結(jié)構(gòu)類似物抑制劑：雷替曲塞等雷替曲塞與5Fu不完全交叉耐藥作用的靶酶雖然相同但作用部位不同不完全交叉耐藥18氟尿嘧啶類藥物雷替曲塞互相交叉耐藥最低耐藥可能結(jié)論：一線中無論使用什么類型的氟尿嘧啶類藥物，二線推薦使用最低耐藥可能的雷替曲塞，更多獲益EfficacyofS-1inheavilypretreatedpatientswithmetastaticbreastcancer:cross-resistancetocapecitabine.Breastcancer(2009)16:126-1315-Fu心臟毒性引關(guān)注５-FU為抗代謝類抗癌藥物，在消化道腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。它的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及造血系統(tǒng)毒性，但由其引起的心臟毒性不容忽視。1969年，Gaveau等[1]首次報道了5-FU聯(lián)合化學(xué)治療引發(fā)心臟毒性，之后關(guān)于5-FU引起心臟性毒性的報道屢見不鮮?？ㄅ嗨麨I為5-FU類藥物，目前被廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤、乳腺腫瘤等領(lǐng)域。近十年期間，關(guān)于其心臟毒性的報道也日益增多，引起業(yè)界一定的關(guān)注。5-Fu引起心臟毒性的臨床表現(xiàn)致命嚴(yán)重室性/室上性心動過速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延長心絞痛心律失常心肌心包炎致命性心臟毒性的發(fā)生率2.2-13.3%[7]5-Fu引起心臟毒性的發(fā)生率5-Fu[2-7]1.2-18%1.6-3%快速給藥長期給藥7.6%-18%心臟病史是5-Fu引發(fā)心臟毒性的高風(fēng)險因素之一，其可能誘發(fā)心臟毒性的比率是沒有心臟病史病人的4-10倍。如何避免5-Fu引起的心臟毒性[7-8]降低用藥劑量（存爭議）改變用藥方案，長期滴注、口服改推注（影響療效）服用硝酸甘油或Ca2+拮抗劑等藥物（存爭議）5-Fu引發(fā)心臟毒性后，避免再次使用5-Fu類藥物（有風(fēng)險）高心臟風(fēng)險因素患者，避免使用5-Fu類藥物與其亡羊補牢，不如防患未然雷替曲塞——ESMO結(jié)直腸癌治療指南推薦ESMO：雷替曲塞可作為心功能不全而不適合用氟尿嘧啶類藥物患者的標(biāo)準(zhǔn)替代物。一線替代，規(guī)避風(fēng)險（發(fā)生率20%）N=38改用雷替曲塞方案僅有兩名患者再次出現(xiàn)心臟毒性（發(fā)生率5.3%）ASCO會議報道：ResultsofAustralasianGastrointestinalTrialsGroup(AGITG)Arcticstudy:Aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicityinducedbyfluoropyrimidines(FP).

FP方案引起心臟毒性（FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持續(xù)滴注5Fu，單藥卡培他濱）結(jié)論：對于FP引起的心臟毒性患者，改換使用雷替曲塞方

案可以顯著降低心臟毒性發(fā)生率。參考文獻(xiàn)

[1]GaveauT，BanzetP，MarneffeH，etal．

Cardiovasculardisordersinthecourseofantimitoticinfusionsathighdoses．

30clinicalcases［J］．

AnesthAnalg(Paris)，1969，26(3):311-327[2].KosmasC,KallistratosM,KopteridesPetal.Cardiotoxicityoffluoropyrimidinesindifferentschedulesofadministration:Aprospectivestudy.JCancerResClinOncol,2008;134:75–82[3].LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FrasciniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5-flurouracil:Astudyof1083patients.Tumori,1982;68:505–510.[4].MeydanN,KundakI,YavuzsenTetal.CardiotoxicityofdeGramont’sregimen:incidence,clinicalcharacteristicsandlong-termfollow-up.JpnJClinOncol,2005;35:265–270.[5]SchoberC,PapageorgiouE,HarstrickA,etal.Cardiotoxicityof5-fluorouracilinComblinationwithFolinicAcidinpatientswithGastrointestinal.Cancer,1993,72(7):2242-2247[6].LabiancaR,BerettaG,ClericiM,FraschiniP,LuporiniG.Cardiactoxicityof5-fluorouracil:astudyof1083patients.Tumori1982;68:505–10[7].JensenSA,SorensenJB.Riskfactorsandpreventionofcar-diotoxicityinducedby5-fluorouracilorcapecitabine.CancerChemotherPharmacol2006;58:487–93.[8]GuidoDeboever,NickHiltrop,MikeCool,1GuyLambrecht.AlternativeTreatmentOptionsinColorectalCancerPatientsWith5–Fluorouracil-orCapecitabine-InducedCardiotoxicity.ClinicalColorectalCancer2012;[9]LemaireL,Malet-MartinoMc,DeForniM,MartinoR,LasserreB.Cardiotoxicityofcommercial5-fluorouracilviabstemsfromthealkalinehydrolysisofthisdrug.BrJCancer1992;66(1):119–27FinalresultsofAustralasiangastro-intestinaltrialsgroup(AGITG)ARCTICStudy–aninternationalauditofraltitrexedforpatientswithcardiactoxicity(CT)inducedbyfluoropyrimidines(FP).背景：心臟毒性（CT）是FP方案的一種不常見但可能致死性的毒副反應(yīng)。如果持續(xù)使用FP的話，CT的發(fā)生率有報道為20%。CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,2006).

目前治療的選擇包括加鈣拮抗劑，或者轉(zhuǎn)換為推注FP的方式，或者替換為雷替曲塞方法：

AGITG&OCTO(OncologyClinicalTrialsOffice–Oxford)確認(rèn)源于FP方案引

起的CT患者，后續(xù)治療轉(zhuǎn)換為雷替曲塞。CT包括心絞痛，心肌梗死，心律失常。

FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持續(xù)滴注5Fu，單藥卡培他濱。ESMO2012

FP方案出現(xiàn)心臟毒性后：9位接受雷替曲塞單藥治療，

32位接受雷替曲塞聯(lián)合化療方案，

1例接受雷替曲塞聯(lián)合化療后改用雷替曲塞單藥

1例改為雷替曲塞后經(jīng)歷了另一次CT事件（2.4%),顯

著低于報道的源于FP引起的

20%(p=0.004)CT發(fā)生率。結(jié)論：對于FP引起的CT患者，改換雷替曲塞方案可以顯著降低CT發(fā)生率。ESMO2012ARCTICStudy結(jié)果：42例入組:結(jié)直腸癌39例，食管癌2例，壺腹周圍癌1例。

中位年齡：62歲（范圍36-81）。27位患者為男性（64%）。

心臟毒性：40位患者心絞痛，6例心肌梗死，2例心律失常。

8位患者在改換為雷替曲塞之前經(jīng)受過2-3次以上的CT事件雷替曲塞為非氟尿嘧啶類藥物，不會導(dǎo)致相關(guān)代謝產(chǎn)物蓄積，從而避免心臟毒性的發(fā)生全球40個國家和地區(qū)上市1996.1英國，雷替曲塞上市（大腸癌）2001.3法國，俄國，雷替曲塞上市（大腸癌）2002.2土耳其，雷替曲塞上市（大腸癌）

拉脫維亞，雷替曲塞上市（大腸癌）2003墨西哥，雷替曲塞上市（大腸癌）2008加拿大，雷替曲塞上市（大腸癌）2010中國，雷替曲塞上市（大腸癌）35雷替曲塞的臨床應(yīng)用消化道腫瘤結(jié)直腸癌胃癌食管癌胰腺癌肝膽腫瘤胸部腫瘤非小細(xì)胞肺癌胸膜間皮瘤乳腺癌其他頭頸部癌白血病等等36雷替曲塞的不良反應(yīng)胃腸道系統(tǒng)：

包括惡心（58%）、嘔吐（37%）、腹瀉（38%）和食欲不振（28%），通常為輕度（WHO1/2級）。造血系統(tǒng)：

包括白細(xì)胞減少（22%）、貧血（18%）和血小板減少（5%），通常為輕到中度（WHO1/2級）。肝臟：

常見一過性AST和ALT的可逆性升高（16%和14%），通常表現(xiàn)為無癥狀和自限性，停藥后能自行恢復(fù)正常。37成人推薦給藥劑量為每次2.5-3mg/m2。用50至250ml0.9%生理鹽水或5%葡萄糖稀釋后靜脈滴

注15min以上，每3周重復(fù)給藥1次。避免與其它藥物混合輸注。雷替曲塞的用法用量顯著提高床位周轉(zhuǎn)率！雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用38CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12結(jié)論：雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑一線治療mCRC與5Fu等效（ORR顯著優(yōu)于5Fu），不良反應(yīng)優(yōu)于5FU。研究方案R主要療效指標(biāo)：腫瘤客觀有效率次要療效指標(biāo)：疾病控制率、疾病進(jìn)展時間、總生存期王佳蕾、李進(jìn)、秦叔逵等。臨床腫瘤學(xué)雜志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌N=216亞葉酸鈣200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重復(fù)

5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,d1，21d重復(fù)雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重復(fù)奧沙利鉑130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重復(fù)42客觀有效率初治病例中與5Fu/CF等效復(fù)治病例中與5Fu相比為優(yōu)效結(jié)果。（不完全耐藥）43PFS較對照組延長mPFSp=0.042744不良反應(yīng)P=0.00245實用腫瘤內(nèi)科學(xué)，周際昌主編第282頁Page520大腸癌治療的常用化療方案（4）雷替曲塞的化療方案1）CPT-11+RaltitrexedCPT-11300mg/m2靜脈滴注90分鐘d1Raltitrexed2.6mg/m2靜脈滴注15mind221天為一周期2）

Raltitrexed+L-OHPRaltitrexed3.0mg/m2靜脈滴注15mind1L-OHP130mg/m2靜脈滴注2小時d121天為一周期或Raltitrexed3.0mg/m2靜脈滴注15mind1L-OHP70mg/m2靜脈滴注2小時d1,821天為一周期新藥：TAS-102日本大鵬公司（TAIHO）產(chǎn)品抗核苷代謝類藥物，可口服組成：三氟胸苷（trifluridine，F(xiàn)TD）：

細(xì)胞毒藥物Tipiracil(TPI)：胸苷磷酸化酶抑制劑，減少FTD降解機制：結(jié)合到腫瘤細(xì)胞的DNA上抑制DNA的合成及生長對氟尿嘧啶耐藥的腫瘤細(xì)胞中也有作用RECOURSE:研究設(shè)計主要終點:OS次要終點:PFS、安全性、耐受性、TTF、ORR、DCR、DoR，KRAS亞組

(OS和PFS)分層因素:KRAS狀態(tài)、轉(zhuǎn)移性腫瘤診斷后的時間、地理區(qū)域研究中心:13個國家的114個研究中心；入組時間:從2012年6月-2013年10月mCRC患者既往接受2種或2種以上治療方案難治性/不耐受氟尿嘧啶伊立替康奧沙利鉑貝伐珠單抗如果為KRAS野生型，抗-EGFRECOGPS0-1年齡≥18