替丁類藥物的合成工藝-課件

湯維維：S1270785劉龍：S1270791徐霞:S1270809王靜：S1270817替丁類藥物的合成工藝一、背景介紹二、合成工藝西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁、拉呋替丁三、小結(jié)背景介紹[cAMP]Ca+蛋白激酶H2受體胃泌素受體

Ach受體胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑胃泌素GHisAch胃酸分泌過程與抗?jié)兯幬镒饔貌课籏+H+Cl-H2拮抗劑PG1、抗酸藥：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；2、抑酸藥：（1）H2受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；（2）質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等；（3）胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺3、胃黏膜保護(hù)藥：米索前列醇、硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍等；4、抗幽門螺桿菌藥：甲硝唑、阿莫西林、甲基紅霉素等治療藥物分類按芳環(huán)分類分類：第一代H2受體拮抗劑開發(fā)公司：史克公司上市時間：1976年上市，1977年6月獲FDA批準(zhǔn)臨床用途：主要用于消化性潰瘍、上消化道出血和急性胰腺炎的治療特點：該藥在體內(nèi)分布廣，藥理作用復(fù)雜，不良反應(yīng)較多，尤其是抑制肝藥酶的活性。西咪替丁西咪替丁---直線順序法--咪唑環(huán)的合成也可以先亞硝化肟后再與HCHO、NH3環(huán)合，二步收率為72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4還原成羥基。咪唑母環(huán)的合成，一般均從乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再與HCONH2環(huán)合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯，環(huán)合收率為56%。另一種方法，將（3）在ZnO-Al2O3催化下，與H2/CO化合，產(chǎn)率為57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4為羥甲基，這步收率為80%。西咪替丁--直線順序法—接側(cè)鏈路線a：（2）先于半胱胺鹽酸鹽縮合，得咪唑硫醚縮合物（4），收率為80~90%，然后與氰基亞胺基二硫代碳酸二甲酯（5）縮合得（6），收率為80~85%；再經(jīng)甲胺化得（1），收率為85%。路線b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%~95%，然后與（4）縮合成（1），收率為78%，由于主干線縮短，總收率可以達(dá)到55%。路線C：（4）直接與（8）在三乙胺存在下于乙醇中縮合成1，收率高達(dá)98%，總收率為70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果這些原料來源可以解決，可以使現(xiàn)在工藝路線不做大改變基礎(chǔ)上，使產(chǎn)率提高25%。

路線b、c由于先制好側(cè)鏈片段（7）和（8），使主干線反應(yīng)步驟縮短一部，對提高產(chǎn)率和減少（2）的單耗有利。西咪替丁--會聚法--分別合成母環(huán)和側(cè)鏈然后再行連接路線d：（2）和（9）在2-氟-1-甲基吡啶對甲苯磺酸鹽存在下，收率83%，總收率67%。（9）是由半胱胺與（7)在甲醇中縮合成，收率幾乎定量。路線e：（2）和亞硫酰氯率化成（10），在與（9）反應(yīng)，一般縮合率為70~85%。路線f：5-甲基咪唑在HBr存在下，與聚甲醛進(jìn)行Gattermann-Koch反應(yīng)，直接生產(chǎn)(11),收率高達(dá)96%，再與（9）反應(yīng)得到1，此布收率為65%，總收率為62%。路線h5-甲基咪唑與甲醛、六氫吡啶進(jìn)行Mannich反應(yīng)（91.6%）再與碘甲烷生成季銨鹽得（15）（94.8%）。再與（9）縮合即得（1），此步產(chǎn)率為85.1%?？偖a(chǎn)率為74%。西咪替丁--后環(huán)合法--將制好的側(cè)鏈與構(gòu)成的咪唑母環(huán)的部分逐一連接，最后成環(huán)路線j：半胱氨酸與（16）縮合，再進(jìn)行甲基化，最后與KSCN加氫環(huán)合，總收率高達(dá)73%。路線i：將1-氯丁二酮與側(cè)鏈（9）縮合，收率為60%，而后再與甲醛、氨水環(huán)合成（1），但環(huán)合收率僅為28.8%，二步總收率為17.9%。雷尼替丁

分類：第二代H2受體拮抗劑開發(fā)公司：葛蘭素公司上市時間：1981年上市臨床用途：主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍等特點：抑制胃酸作用較西咪替丁強，半衰期較西咪替丁長，無肝藥酶抑制活性。

自從1976年P(guān)rice等首次發(fā)表雷尼替丁的合成方法后，關(guān)于藥物合成路線已有十條之多。本文參照相關(guān)文獻(xiàn)，介紹六條鹽酸雷尼替丁的合成路線。合成路線分析2--呋喃甲醇經(jīng)Mannich反應(yīng)得5--二甲氨基甲基--1--呋喃甲醇，收率較高。1,1--二甲硫基--2--硝基乙烯（2）是硝基甲烷和二硫化碳在堿性溶液中反應(yīng)，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反應(yīng)制得1--甲硫基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（3），粗品收率可以達(dá)到80%。2也可以和先雙氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反應(yīng)條件溫和，并且無1,1--二甲氨基--2--硝基乙烯的副產(chǎn)物生成。雷尼替丁--路線二

（3）和半胱氨鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液反應(yīng)得到1--（2--巰乙基)氨基--1--甲氨基--2--硝基乙烯（6）。也可以先將（2）和半胱氨鹽酸鹽反應(yīng)得到取代噻唑烷（此步收率61.3%），然后再甲胺化得到（6），此步收率為83.3%。（6）和（4）反應(yīng)即可得到（1），收率大概為14.7%，同樣和上個合成路線一樣反應(yīng)時間長，難以分離。雷尼替丁--路線三（4）和二氯亞砜氯化得到2--氯甲基--5--二甲氨基甲基呋喃（7），產(chǎn)率可達(dá)90%。

(7)和（6）在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)制得（1），產(chǎn)率可達(dá)71%。雷尼替丁--路線四溫度提高到45℃可提高收率雷尼替丁--路線六

（13）和（3)在溶液中于45~50℃反應(yīng)3.5h，再回流半小時即可得到（1），收率為80.7%。

（13）和（2）在二氯乙烷中于70~75℃反應(yīng)6h，制得（14），收率為40%，（14）和甲胺反應(yīng)即得（1）。如果（13）和2在丙酮溶液中于—15℃~10℃反應(yīng)10h，減壓蒸去溶劑后，殘留物與甲胺溶液于40℃反應(yīng)8h，在減壓蒸餾蒸去溶劑，用異戊醇——鹽酸處理，得產(chǎn)物，收率為35.4%。如果（13）和（2）在乙腈溶液回流14h，減壓蒸去溶劑，殘留物與甲胺溶液回流8h，制得（1），收率可達(dá)80%。雷尼替丁合成小結(jié)

綜上所述，各路線均勻其優(yōu)缺點。其中從（4）開始乙?；频茫?），然后和半胱氨反應(yīng)制得（13），收率為54.3%。再和（3）反應(yīng)制?。?），收率在80%左右，總收率較高，操作較簡單，且住環(huán)和側(cè)鏈合成條件無特殊要求，原料國內(nèi)有供應(yīng)，適合我國國情。法莫替丁

分類：第三代組胺H2受體拮抗劑開發(fā)公司：由日本山之內(nèi)研制開發(fā)，1986年10月默克公司獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市時間：

1985年在日本首市，同年被FDA批準(zhǔn)在美國上市，1994年首先在英國作為非處方藥銷售臨床用途：用于治療胃、十二指腸潰瘍和急性胃腸道疾病。特點：法莫替丁是一特異性更高的H2受體拮抗劑，其抑酸作用強度比西咪替丁大30～100倍，較雷尼替丁強6～10倍，作用時間長約30%。法莫替丁--合成路線US4283408羅沙替丁分類：第四代H2受體阻斷劑開發(fā)公司：日本帝國臟器公司開發(fā)上市時間：1986年首先獲日本厚生省批準(zhǔn)上市

特點：與其他H2受體阻斷劑比較，羅沙替丁具有對H2受體選擇性更高，抑制胃酸分泌作用更強，并具有其他H2受體所不具備的黏膜保護(hù)作用。與質(zhì)子泵抑制劑比較，治療功效相當(dāng)，但安全性高、制劑更穩(wěn)定，且性價比更高。羅沙替丁--合成路線EP0024510;JP81115750;US4293557

哌啶（1）與3-羥基苯甲醛在硼氫化鈉的乙醇溶液中得到3-（1-哌啶基甲基）苯酚（3），然后（3）與N-（3-溴丙基）鄰苯二甲酰亞胺（4）在DMF的NaH溶液反應(yīng)得到N-[3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺（5）。（5）用肼水解得到3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙胺（6），（6）然后與羥基乙酸在200℃?；玫絅-[3-[3-（1-哌啶基甲基）苯氧基]丙基]羥基乙酰胺（8），最后，該化合物在100℃下用乙酸酐乙酰化。拉呋替丁分類：第四代H2受體阻斷劑開發(fā)公司：由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā)

上市時間：2000年首次在日本上市。特點：本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，口服生物利用度低，但作用時間長。臨床適應(yīng)證包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍類胃炎。拉呋替丁--合成路線一EP0282077

2-溴-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（1）在NaH的THF溶液中與4-羥基-2（Z)-丁烯-1-胺（2）反應(yīng)得到4-[4-（哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基氧基]-2（Z）-丁烯-1-胺（3）。然后在EDCD的二氯甲烷溶液中與2-（2-呋喃甲基硫?；┮宜幔?）得到拉呋替丁。拉呋替丁--合成路線二EP05823042-氯-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（5）在鈉氫的THF溶液中與4-（四氫吡喃氧基）-2（Z）-丁烯-1-醇（6）縮合得到4-（哌啶基-1-甲基）-2-[4-（四氫吡喃氧基）-2（Z）-丁烯基氧基]吡啶(7)。然后用4-甲基苯磺酸溶液脫保護(hù)得到自由的丁醇?。?），接著（8）在甲苯中甲磺酰氯?；玫较鄳?yīng)的甲磺酸?；铮?），最后與2-（2-呋喃甲基磺基）乙酰胺（11）（是由4-硝基苯甲酯（10）氨化得到）在甲苯中的叔丁醇鉀得到拉呋替丁。拉呋替丁--合成路線三ChemPharmBull1998,46(4),616小結(jié)

由于H2受體拮抗劑的芳環(huán)大體含有含有四種不同的結(jié)構(gòu)，因此他們的芳環(huán)合成的原料都不相同，同理氫鍵鍵合的極性基團(tuán)的合成原料和方法也不同。但是他們的柔性鏈的合成基本上都是用的半胱胺。

由于替丁類藥物出現(xiàn)的時