NSCLC靶向藥物治療選擇課件

NSCLC靶向藥物治療選擇廣東省人民醫(yī)院東病區(qū)呼吸科高興林NSCLC靶向藥物治療選擇廣東省人民醫(yī)院東病區(qū)呼吸科高興林Schiller,etal.NEJM20021.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30Time(months)Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelProbabilityofsurvivalTherapeuticplateau:overallsurvival<12monthsNSCLC=non-smallcelllungcancerSchiller,etal.NEJM20021.00Pemetrexed(n=283)Docetaxel(n=288)SurvivalDistributionFunctionMonths0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5MST8.3mos1-yrOS:29.7%HR0.9995%CIofHR(0.82,1.20)MST7.9mos1-yrOS:29.7%Pemetrexed(n=283)Docetaxel(n靶向藥物EGFR-TKI帶來了希望靶向藥物EGFR-TKI帶來了希望EGFR-TKI特羅凱易瑞沙EGFR-TKI特羅凱易瑞沙兩個藥物的三大不同點:臨床數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)和分子結(jié)構(gòu)臨床數(shù)據(jù)藥代動力學(xué)分子結(jié)構(gòu)EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor

TKI=tyrosine-kinaseinhibitor兩個藥物的三大不同點:臨床數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)和分子結(jié)構(gòu)臨床數(shù)據(jù)1、分子結(jié)構(gòu)不同1、分子結(jié)構(gòu)不同EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑—特羅凱(厄洛替尼)EGFR酪氨酸激酶抑制劑—易瑞沙(吉非替尼)黃色部分為可變結(jié)構(gòu)，調(diào)控多種因素，包括藥物與酪氨酸激酶活性位點結(jié)合的親和力、溶解性及其代謝率制藥公司設(shè)計藥物的化學(xué)組分，使之具有獨特的活性和結(jié)構(gòu)，從而生產(chǎn)最佳的酪氨酸激酶抑制劑OOH3CH3COONHNNCIFNONHNOONNHNOON相同的喹唑啉環(huán)結(jié)構(gòu)EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑EGFR酪氨酸激酶抑制劑黃色部*IC50=0.02μM2*IC50=0.002μM1特羅凱是活性更強的EGFR抑制劑Gefitinib1MoyerJD,etal.CancerRes1997;57:4838–48

2WoodburnJR,etal.BrJCancer1996;74:18–24IC50ofTarcevaisanorderofmagnitudelowerthanthatofgefitinib*versuspurifiedEGFRCIFNONHNOONHOONTarcevaOOOONHNN*IC50=0.02μM2*IC50=0.002μM1特羅兩者主要代謝產(chǎn)物活性不同LiJ,etal.ClinCancerRes2007;13:3731–7

McKillopD,etal.Xenobiotica2006;36:29–39OSI-420Desmethyl-gefitinibActivityincells=Tarceva≈10%ofgefitinibActivityinxenograftmodels=TarcevaMinimalGefitinibCIFNONHNOONHOONHDesmethyl-gefitinibTarcevaOOOONHNNOSI-420H兩者主要代謝產(chǎn)物活性不同LiJ,etal.Clin體內(nèi)模型

特羅凱和吉非替尼對野生型EGFR的抑制作用F.Hoffmann-LaRochedataonfileDayspost-tumourcellimplantMeantumourvolume(mm3)VehicleQDGefitinib0.1g/kgQDTarceva0.1g/kgQD1,6001,4001,2001,0008006004002000 5 10 15 20 25 30cell-lineH460a在相同濃度下，吉非替尼在該模型中抑制野生型EGFR的活性遠(yuǎn)低于特羅凱體內(nèi)模型

特羅凱和吉非替尼對野生型EGFR的抑制作用F.H體外試驗

特羅凱對突變型EGFR的抑制作用比吉非替尼更強CostaDB,etal.JClinOncol2008;26:1182–4L858RL858R-L747S100806040200Controlviablecells(%) 0 0.01 0.1 1Concentration(μM)IC50Tarceva:0.04μMIC50gefitinib:0.08μM100806040200Controlviablecells(%) 0 0.01 0.1 1Concentration(μM)IC50Tarceva:0.08μMIC50gefitinib:0.20μM體外試驗

特羅凱對突變型EGFR的抑制作用比吉非替尼更強Co2、藥代動力學(xué)水平不同2、藥代動力學(xué)水平不同標(biāo)準(zhǔn)劑量下特羅凱的血漿暴露濃度是吉非替尼的7倍特羅凱給藥為最大耐受劑量吉非替尼如需達(dá)到特羅凱相同藥物濃度，需要3倍常規(guī)劑量Tarceva1

(150mg/day)Gefitinib2

(225mg/day)Gefitinib2

(525mg/day)Gefitinib2

(700mg/day)Cmax(ng/mL) 2,120 307 903 2,146AUC0–24

(ng?hour/mL)

38,420

5,041

14,727

36,077Cmax=maximumplasmaconcentration

AUC=areaunderthecurve1HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:3267–79

2RansonM,etal.JClinOncol2002;20:2240–50標(biāo)準(zhǔn)劑量下特羅凱的血漿暴露濃度是吉非替尼的7倍特羅凱給藥為最吉非替尼劑量無法抑制野生型EGFR和所有突變型EGFRLiJ,etal.JNatlCancerInst2006;98:1714–23100101Unboundgefitinib(ng/mL)Time(days)0 5 10 15 20 25 30IC50

mutant

EGFRIC50

wild-type

EGFRPlasmaconcentrationsversustimein13cancerpatients,

followinggefitinib250mg/day吉非替尼劑量無法抑制野生型EGFR和所有突變型EGFRLiBR.21研究：在推薦劑量下，特羅凱血漿藥物暴露濃度能充分抑制野生型和突變型EGFRPKdatafromBR.21studyandplasmaproteinbindingstudyOSI-774-TILL-01;CellularinhibitionofkinaseactivityIC50values.CareyK,etal.CancerRes2006;66:8163–71TroughplasmaconcentrationsversustimeinpatientswithNSCLC,

followingTarceva150mg/day(BR.21study)2856841121401681,000100100Time(days)Tarceva-freedrug

concentration(ng/mL)IC50wild-type

EGFRIC50mutantEGFRBR.21研究：在推薦劑量下，特羅凱血漿藥物暴露濃度能充分抑3、臨床療效不同3、臨床療效不同吉非替尼肺癌治療生存評估(ISEL):研究設(shè)計首要終點為總生存期以及腺癌患者總生存期III期臨床n=1692局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC既往使用過1–2種方案化療對多數(shù)化療耐藥或治療后復(fù)發(fā)吉非替尼250mg/d加BSC(n=1129)安慰劑

加BSC(n=563)隨機分組21吉非替尼肺癌治療生存評估(ISEL):研究設(shè)計首要終點為ISEL:總生存期HR=0.89(0.77–1.02),

p=0.087總?cè)巳?/p>

(n=1,692)腺癌人群(n=812)HR=0.84(0.68–1.03),

p=0.089Proportionsurviving1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16Time(months)1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16Time(months)ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37GefitinibPlaceboGefitinibPlaceboHR=hazardratio吉非替尼在總?cè)巳汉拖侔┤巳褐兄形茨茏C明其較安慰劑的生存期收益ISEL:總生存期HR=0.89(0.77–1.02),之前化療反應(yīng)不同患者吉非替尼治療獲益相似ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37之前化療達(dá)PD的患者和達(dá)SD或CR/PR的患者相比，吉非替尼治療獲益無顯著差異：表明ISEL研究的失敗和基線中化療耐藥患者比例較高無關(guān)PreviouschemotherapyresponseCR/PRPreviouschemotherapyresponseSDPreviouschemotherapyresponsePD/NE0.20.30.40.60.81.01.5HRFavoursgefitinibFavoursplaceboCR=completeresponse;PR=partialresponse

SD=stabledisease;PD=progressivedisease

NE=notevaluable之前化療反應(yīng)不同患者吉非替尼治療獲益相似ThatcherNBR.21：研究設(shè)計全球多中心、前瞻、III期

n=731確診的NSCLCIIIB或IV期體力狀態(tài)評分：PS0-3足夠器官功能無未受控制的腦轉(zhuǎn)移年齡不小于18歲具有可/不可測量病灶既往1-2次化療但不包括既往接受EGFR-TKI的治療特羅凱150mg/d

(n=488)安慰劑

(n=243)隨機分組21主要終點：總生存期ShepherdFAetal,NEnglJMed2005;353:123-132.BR.21：研究設(shè)計全球多中心、前瞻、III期特羅凱安慰BR.21:特羅凱治療顯著延長生存ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32

TarcevaSummaryofProductCharacteristics,

F.Hoffmann-LaRocheLtdSurvivalprobability(%)Survivaltime(months)10075502500 5 10 15 20 25 30

Tarceva

(n=488)

Placebo

(n=243)

*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisation

andEGFRstatus27%reductioninriskofdeathwithTarcevaHR=0.73(0.60–0.87),p=0.001*

Mediansurvival(months)

6.7

4.7

42.5%increaseinmedianOS1-yearsurvival(%)

31

21

45%increasein

1-yearsurvivalrateBR.21:特羅凱治療顯著延長生存ShepherdF,BR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究入組人群基線條件相似Proportionsurviving1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28Time(months)Placebo(BR.21)1Placebo(ISEL)21ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37BR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究特羅凱和吉非替尼臨床獲益的對比FavoursEGFRTKIFavoursplaceboHR0.400.600.801.001.20特羅凱(BR.21)1

降低了27%的死亡風(fēng)險

p=0.001吉非替尼(ISEL)2

降低了11%的死亡風(fēng)險（無統(tǒng)計學(xué)差異）1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37特羅凱和吉非替尼臨床獲益的對比FavoursEGFRTK特羅凱和吉非替尼比較:小結(jié)相似點結(jié)構(gòu)相似，同屬喹唑啉類都屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑不同點藥物活性

(特羅凱>吉非替尼)物理化學(xué)特性不同代謝產(chǎn)物活性不同藥代動力學(xué)水平不同Cmax

和AUC暴露濃度特羅凱是吉非替尼的7倍兩個藥物臨床獲益完全不同分子學(xué)和藥代動力學(xué)特性不同可以部分解釋為什么兩個藥物臨床效果的差異特羅凱和吉非替尼比較:小結(jié)相似點不同點分子學(xué)和藥代動力學(xué)特EGFR-TKI藥物的副作用——皮疹意味著什么？EGFR-TKI藥物的副作用——皮疹意味著什么？皮疹的分級——1，2，3/4度LynchTJ,etal.Oncologist2007;12:610–21通常局部出現(xiàn)在臉部或上半身很少有明顯的癥狀對日間活動基本沒有影響無重復(fù)感染的跡象更常見有適度的癥狀對日間活動的影響很小無重復(fù)感染的跡象更常見出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀明顯影響日間活動常見重復(fù)感染1度2度3/4度中度輕度重度皮疹的分級——1，2，3/4度LynchTJ,etal皮疹是臨床獲益的信號–RR/DCRWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.1233皮疹級別：與無皮疹相比：p=0.048p=0.017p<0.001皮疹是臨床獲益的信號–RR/DCRWackerBetBR21：皮疹是生存獲益的信號–PFSWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.BR21：皮疹是生存獲益的信號–PFSWackerBBR21：皮疹是生存獲益的信號–OSWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.不包括在入組28日內(nèi)死亡的患者多變量分析中含協(xié)同關(guān)系級別HR95%CIp值2+vs00.290.22-0.38<0.0011vs00.410.31-0.55<0.0012+vs10.700.54-0.900.0052+度(n=223)

中位:11.1個月1度(n=135)

中位:7.1個月0度(n=86)

中位:3.3個月生存率1.00.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36生存期(月)醫(yī)生和患者應(yīng)將皮疹視為更大臨床獲益可能的積極事件……BR21：皮疹是生存獲益的信號–OSWackerBe皮疹的發(fā)生可能與藥物在血漿中的暴露濃度相關(guān)1Hidalgo,etal.JCO20012Ranson,etal.JCO2002F.Hoffmann-LaRochedataonfile;Thatcheretal,2005;Shepherdetal,2005;Blackhalletal,2006特羅凱給藥為最大耐受劑量吉非替尼如需達(dá)到特羅凱相同藥物濃度，需要3倍常規(guī)劑量Tarceva1

(150mg/day)Gefitinib2

(225mg/day)Gefitinib2

(525mg/day)Gefitinib2

(700mg/day)Cmax(ng/mL) 2,120 307 903 2,146AUC0–24

(ng?hour/mL)

38,420

5,041

14,727

36,077吉非替尼（ISEL）特羅凱（BR21）皮疹–所有級別(%)3776皮疹–3/4度(%)29皮疹的發(fā)生可能與藥物在血漿中的暴露濃度相關(guān)1Hidalgo,吉非替尼治療NSCLC的療效和皮疹嚴(yán)重程度相關(guān)1.000.750.500.250

0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0Time(months)SurvivaldistributionfunctionMohamedM,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14):637(Abs.7097)

MedianOS

(months)Rash 11Norash 4.5Log-rankp<0.0001吉非替尼治療NSCLC的療效和皮疹嚴(yán)重程度相關(guān)1.00 0 目前世界范圍內(nèi)

特羅凱?與吉非替尼的應(yīng)用情況特羅凱?已在全球超過80個國家得到許可，用于二/三線治療晚期NSCLC吉非替尼在美國被嚴(yán)格限制于既往/目前使用吉非替尼且有效的患者(僅三線治療)在歐洲國家未獲許可在亞太地區(qū)一些國家中獲許用于晚期NSCLC患者的二/三線治療目前世界范圍內(nèi)

特羅凱?與吉非替尼的應(yīng)用情況特羅凱?謝謝！謝謝！NSCLC靶向藥物治療選擇廣東省人民醫(yī)院東病區(qū)呼吸科高興林NSCLC靶向藥物治療選擇廣東省人民醫(yī)院東病區(qū)呼吸科高興林Schiller,etal.NEJM20021.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30Time(months)Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelProbabilityofsurvivalTherapeuticplateau:overallsurvival<12monthsNSCLC=non-smallcelllungcancerSchiller,etal.NEJM20021.00Pemetrexed(n=283)Docetaxel(n=288)SurvivalDistributionFunctionMonths0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5MST8.3mos1-yrOS:29.7%HR0.9995%CIofHR(0.82,1.20)MST7.9mos1-yrOS:29.7%Pemetrexed(n=283)Docetaxel(n靶向藥物EGFR-TKI帶來了希望靶向藥物EGFR-TKI帶來了希望EGFR-TKI特羅凱易瑞沙EGFR-TKI特羅凱易瑞沙兩個藥物的三大不同點:臨床數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)和分子結(jié)構(gòu)臨床數(shù)據(jù)藥代動力學(xué)分子結(jié)構(gòu)EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor

TKI=tyrosine-kinaseinhibitor兩個藥物的三大不同點:臨床數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)和分子結(jié)構(gòu)臨床數(shù)據(jù)1、分子結(jié)構(gòu)不同1、分子結(jié)構(gòu)不同EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑—特羅凱(厄洛替尼)EGFR酪氨酸激酶抑制劑—易瑞沙(吉非替尼)黃色部分為可變結(jié)構(gòu)，調(diào)控多種因素，包括藥物與酪氨酸激酶活性位點結(jié)合的親和力、溶解性及其代謝率制藥公司設(shè)計藥物的化學(xué)組分，使之具有獨特的活性和結(jié)構(gòu)，從而生產(chǎn)最佳的酪氨酸激酶抑制劑OOH3CH3COONHNNCIFNONHNOONNHNOON相同的喹唑啉環(huán)結(jié)構(gòu)EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑EGFR酪氨酸激酶抑制劑黃色部*IC50=0.02μM2*IC50=0.002μM1特羅凱是活性更強的EGFR抑制劑Gefitinib1MoyerJD,etal.CancerRes1997;57:4838–48

2WoodburnJR,etal.BrJCancer1996;74:18–24IC50ofTarcevaisanorderofmagnitudelowerthanthatofgefitinib*versuspurifiedEGFRCIFNONHNOONHOONTarcevaOOOONHNN*IC50=0.02μM2*IC50=0.002μM1特羅兩者主要代謝產(chǎn)物活性不同LiJ,etal.ClinCancerRes2007;13:3731–7

McKillopD,etal.Xenobiotica2006;36:29–39OSI-420Desmethyl-gefitinibActivityincells=Tarceva≈10%ofgefitinibActivityinxenograftmodels=TarcevaMinimalGefitinibCIFNONHNOONHOONHDesmethyl-gefitinibTarcevaOOOONHNNOSI-420H兩者主要代謝產(chǎn)物活性不同LiJ,etal.Clin體內(nèi)模型

特羅凱和吉非替尼對野生型EGFR的抑制作用F.Hoffmann-LaRochedataonfileDayspost-tumourcellimplantMeantumourvolume(mm3)VehicleQDGefitinib0.1g/kgQDTarceva0.1g/kgQD1,6001,4001,2001,0008006004002000 5 10 15 20 25 30cell-lineH460a在相同濃度下，吉非替尼在該模型中抑制野生型EGFR的活性遠(yuǎn)低于特羅凱體內(nèi)模型

特羅凱和吉非替尼對野生型EGFR的抑制作用F.H體外試驗

特羅凱對突變型EGFR的抑制作用比吉非替尼更強CostaDB,etal.JClinOncol2008;26:1182–4L858RL858R-L747S100806040200Controlviablecells(%) 0 0.01 0.1 1Concentration(μM)IC50Tarceva:0.04μMIC50gefitinib:0.08μM100806040200Controlviablecells(%) 0 0.01 0.1 1Concentration(μM)IC50Tarceva:0.08μMIC50gefitinib:0.20μM體外試驗

特羅凱對突變型EGFR的抑制作用比吉非替尼更強Co2、藥代動力學(xué)水平不同2、藥代動力學(xué)水平不同標(biāo)準(zhǔn)劑量下特羅凱的血漿暴露濃度是吉非替尼的7倍特羅凱給藥為最大耐受劑量吉非替尼如需達(dá)到特羅凱相同藥物濃度，需要3倍常規(guī)劑量Tarceva1

(150mg/day)Gefitinib2

(225mg/day)Gefitinib2

(525mg/day)Gefitinib2

(700mg/day)Cmax(ng/mL) 2,120 307 903 2,146AUC0–24

(ng?hour/mL)

38,420

5,041

14,727

36,077Cmax=maximumplasmaconcentration

AUC=areaunderthecurve1HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:3267–79

2RansonM,etal.JClinOncol2002;20:2240–50標(biāo)準(zhǔn)劑量下特羅凱的血漿暴露濃度是吉非替尼的7倍特羅凱給藥為最吉非替尼劑量無法抑制野生型EGFR和所有突變型EGFRLiJ,etal.JNatlCancerInst2006;98:1714–23100101Unboundgefitinib(ng/mL)Time(days)0 5 10 15 20 25 30IC50

mutant

EGFRIC50

wild-type

EGFRPlasmaconcentrationsversustimein13cancerpatients,

followinggefitinib250mg/day吉非替尼劑量無法抑制野生型EGFR和所有突變型EGFRLiBR.21研究：在推薦劑量下，特羅凱血漿藥物暴露濃度能充分抑制野生型和突變型EGFRPKdatafromBR.21studyandplasmaproteinbindingstudyOSI-774-TILL-01;CellularinhibitionofkinaseactivityIC50values.CareyK,etal.CancerRes2006;66:8163–71TroughplasmaconcentrationsversustimeinpatientswithNSCLC,

followingTarceva150mg/day(BR.21study)2856841121401681,000100100Time(days)Tarceva-freedrug

concentration(ng/mL)IC50wild-type

EGFRIC50mutantEGFRBR.21研究：在推薦劑量下，特羅凱血漿藥物暴露濃度能充分抑3、臨床療效不同3、臨床療效不同吉非替尼肺癌治療生存評估(ISEL):研究設(shè)計首要終點為總生存期以及腺癌患者總生存期III期臨床n=1692局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC既往使用過1–2種方案化療對多數(shù)化療耐藥或治療后復(fù)發(fā)吉非替尼250mg/d加BSC(n=1129)安慰劑

加BSC(n=563)隨機分組21吉非替尼肺癌治療生存評估(ISEL):研究設(shè)計首要終點為ISEL:總生存期HR=0.89(0.77–1.02),

p=0.087總?cè)巳?/p>

(n=1,692)腺癌人群(n=812)HR=0.84(0.68–1.03),

p=0.089Proportionsurviving1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16Time(months)1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16Time(months)ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37GefitinibPlaceboGefitinibPlaceboHR=hazardratio吉非替尼在總?cè)巳汉拖侔┤巳褐兄形茨茏C明其較安慰劑的生存期收益ISEL:總生存期HR=0.89(0.77–1.02),之前化療反應(yīng)不同患者吉非替尼治療獲益相似ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37之前化療達(dá)PD的患者和達(dá)SD或CR/PR的患者相比，吉非替尼治療獲益無顯著差異：表明ISEL研究的失敗和基線中化療耐藥患者比例較高無關(guān)PreviouschemotherapyresponseCR/PRPreviouschemotherapyresponseSDPreviouschemotherapyresponsePD/NE0.20.30.40.60.81.01.5HRFavoursgefitinibFavoursplaceboCR=completeresponse;PR=partialresponse

SD=stabledisease;PD=progressivedisease

NE=notevaluable之前化療反應(yīng)不同患者吉非替尼治療獲益相似ThatcherNBR.21：研究設(shè)計全球多中心、前瞻、III期

n=731確診的NSCLCIIIB或IV期體力狀態(tài)評分：PS0-3足夠器官功能無未受控制的腦轉(zhuǎn)移年齡不小于18歲具有可/不可測量病灶既往1-2次化療但不包括既往接受EGFR-TKI的治療特羅凱150mg/d

(n=488)安慰劑

(n=243)隨機分組21主要終點：總生存期ShepherdFAetal,NEnglJMed2005;353:123-132.BR.21：研究設(shè)計全球多中心、前瞻、III期特羅凱安慰BR.21:特羅凱治療顯著延長生存ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32

TarcevaSummaryofProductCharacteristics,

F.Hoffmann-LaRocheLtdSurvivalprobability(%)Survivaltime(months)10075502500 5 10 15 20 25 30

Tarceva

(n=488)

Placebo

(n=243)

*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisation

andEGFRstatus27%reductioninriskofdeathwithTarcevaHR=0.73(0.60–0.87),p=0.001*

Mediansurvival(months)

6.7

4.7

42.5%increaseinmedianOS1-yearsurvival(%)

31

21

45%increasein

1-yearsurvivalrateBR.21:特羅凱治療顯著延長生存ShepherdF,BR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究入組人群基線條件相似Proportionsurviving1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28Time(months)Placebo(BR.21)1Placebo(ISEL)21ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37BR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究特羅凱和吉非替尼臨床獲益的對比FavoursEGFRTKIFavoursplaceboHR0.400.600.801.001.20特羅凱(BR.21)1

降低了27%的死亡風(fēng)險

p=0.001吉非替尼(ISEL)2

降低了11%的死亡風(fēng)險（無統(tǒng)計學(xué)差異）1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37特羅凱和吉非替尼臨床獲益的對比FavoursEGFRTK特羅凱和吉非替尼比較:小結(jié)相似點結(jié)構(gòu)相似，同屬喹唑啉類都屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑不同點藥物活性

(特羅凱>吉非替尼)物理化學(xué)特性不同代謝產(chǎn)物活性不同藥代動力學(xué)水平不同Cmax

和AUC暴露濃度特羅凱是吉非替尼的7倍兩個藥物臨床獲益完全不同分子學(xué)和藥代動力學(xué)特性不同可以部分解釋為什么兩個藥物臨床效果的差異特羅凱和吉非替尼比較:小結(jié)相似點不同點分子學(xué)和藥代動力學(xué)特EGFR-TKI藥物的副作用——皮疹意味著什么？EGFR-TKI藥物的副作用——皮疹意味著什么？皮疹的分級——1，2，3/4度LynchTJ,etal.Oncologist2007;12:610–21通常局部出現(xiàn)在臉部或上半身很少有明顯的癥狀對日間活動基本沒有影響無重復(fù)感染的跡象更常見有適度的癥狀對日間活動的影響很小無重復(fù)感染的跡象更常見出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀明顯影響日間活動常見重復(fù)感染1度2度3/4度中度