質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和決定權(quán)的行使課件

質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

陸家東質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

1（一）質(zhì)量管理

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系

（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

（五）委托加工、委托檢驗中受權(quán)人的職責

一、質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

（一）質(zhì)量管理

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

（三）受權(quán)人與藥品生2（一）質(zhì)量管理質(zhì)量管理三個主要發(fā)展階段質(zhì)量檢驗階段、統(tǒng)計質(zhì)量管理階段、全面質(zhì)量管理階段質(zhì)量檢驗階段

—事后把關(guān)—耗費資源—增加成本（一）質(zhì)量管理質(zhì)量管理三個主要發(fā)展階段3

統(tǒng)計質(zhì)量管理階段管理新思路--“事先控制，預(yù)防廢品”！存在局限性

—人的因素—組織機構(gòu)—團結(jié)協(xié)作

統(tǒng)計質(zhì)量管理階段4

全面質(zhì)量管理階段管理新思路--“全員、全過程、全面”！特點：

—重視人的因素—系統(tǒng)管理—顧客至上—質(zhì)量改進—追求質(zhì)量效益全面質(zhì)量管理階段5（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

藥品

復(fù)雜性、專屬性、兩重性、科學性、局限性安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性、合法性藥品質(zhì)量GMP法規(guī)驗證/受權(quán)人/質(zhì)量保證管理理念藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理藥品6藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量的保證，同樣依賴于企業(yè)內(nèi)部的全面的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。它涉及的范圍很廣，包括：設(shè)計、管理、機構(gòu)、檢驗、評審、改進、各種資源、生產(chǎn)過程、市場等諸多環(huán)節(jié)，其中每個環(huán)節(jié)都必須進行嚴格的規(guī)范和管理。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系基本要素：—硬件—軟件—人員—質(zhì)量管理

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系7是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程,它包含五個子系統(tǒng)1、GLP《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》2、GCP《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》3、GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》4、GAP《中藥材栽培質(zhì)量管理規(guī)范》5、GSP《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程,它包含五個子系統(tǒng)8臨床前階段GLP藥政檢查醫(yī)院/消費者經(jīng)銷商GSP商業(yè)化生產(chǎn)GMP臨床階段GCP注冊審批生產(chǎn)IV期臨床GMP、GCP、GAP經(jīng)營許可新藥證書生產(chǎn)許可臨床前階段藥政檢查醫(yī)院/消費者經(jīng)銷商臨床階段注冊審批生產(chǎn)IV9質(zhì)量保證的基本原則—設(shè)計、生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)優(yōu)質(zhì)、安全和有效；—產(chǎn)品質(zhì)量不是檢驗出來的；—應(yīng)最大限度地控制工藝的每一步驟，以便最終產(chǎn)品符合全部質(zhì)量要求及設(shè)計的規(guī)格標準。藥品質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。質(zhì)量保證的基本原則10（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系

受權(quán)人與QMS、GMP、QA及QC的關(guān)系受權(quán)人行使職權(quán)基于完善的QMS、GMP受權(quán)人在QMS中發(fā)揮核心作用QMS、GMP、QA、QC、受權(quán)人之間是互相聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一的有機整體。（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系受權(quán)人與QMS、11受權(quán)人與質(zhì)量管理負責人的主要異同點相同點：都要求其對企業(yè)GMP的實施負責，對產(chǎn)品質(zhì)量負責，保證產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)定用途、注冊批準和質(zhì)量標準的要求。

—具有相應(yīng)的專業(yè)和技術(shù)資格要求。

受權(quán)人是具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)資格和工作經(jīng)驗，經(jīng)企業(yè)法人授權(quán)，全面負責藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高級專業(yè)管理人員。

受權(quán)人與質(zhì)量管理負責人的主要異同點12相同點：—有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題做出正確的判斷，獨立的履行其職責?！揽科髽I(yè)內(nèi)部的質(zhì)量管理體系履行其職責。通過這個體系，各部門既明確各自的職責和權(quán)力，又被共同的目標有機地結(jié)合在一起，最后實現(xiàn)質(zhì)量目標。相同點：13相同點：—變更受權(quán)人或質(zhì)量管理負責人均需向食品藥品監(jiān)督管理部門備案?！仨氂忻鞔_的、書面的工作職責的描述。受權(quán)人管理制度與企業(yè)現(xiàn)行的質(zhì)量管理體系目標是一致的，是完全可以融合的。相同點：14不同點：—任職條件不同：受權(quán)人的資質(zhì)要求高于企業(yè)質(zhì)量負責人。企業(yè)質(zhì)量負責人僅要求具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學歷，并具有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的經(jīng)驗。而受權(quán)人不僅有學歷要求，還有職稱或執(zhí)業(yè)資格的要求，還有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的年限的要求?！_認方式不同：企業(yè)質(zhì)量管理負責人僅需要企業(yè)的任命即可，而受權(quán)人還要求必須企業(yè)法人的書面授權(quán)書。不同點：15不同點：—質(zhì)量管理的職責不同：GMP條款中，基本上是強調(diào)質(zhì)量管理部門的職責和責任，并沒有企業(yè)質(zhì)量管理負責人的具體職責。受權(quán)的職責即包括了企業(yè)質(zhì)量管理負責人的質(zhì)量管理職責，也包含質(zhì)量管理部門的部分質(zhì)量管理職責，特別要求對于產(chǎn)品放行這一受權(quán)人的核心職能。不同點：16如何實施受權(quán)人制度

建議分五步進行：第一步：上級主管部門的培訓；第二步：評價質(zhì)量管理體系；第三步：確定受權(quán)人地位；第四步：實施受權(quán)人制度；第五步：總結(jié)評價，完善受權(quán)人制度。如何實施受權(quán)人制度建議分五步進行：17

第一步：上級主管部門的培訓目的：統(tǒng)一認識、加快實施、實施效果；內(nèi)容：對受權(quán)人制度的理解，對實施受權(quán)人制度的目的、重要性、意義、制度解讀、實施方式等；對象：受權(quán)人、準受權(quán)人、企業(yè)法人、總經(jīng)理等；形式：培訓班、座談會、經(jīng)驗介紹等。第一步：上級主管部門的培訓18

第二步：評價質(zhì)量管理體系分析評價現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的結(jié)構(gòu)、運行效果；比如：質(zhì)量管理體系是否健全、職責分工是否明確等。分析現(xiàn)有質(zhì)量管理體系人員狀況；比如：質(zhì)量管理體系內(nèi)人員數(shù)量、能力等。清楚現(xiàn)有質(zhì)量管理體系與受權(quán)人管理制度所要求達到的目標差距。第二步：評價質(zhì)量管理體系19

第三步：確定受權(quán)人地位召開討論會，根據(jù)企業(yè)情況，討論受權(quán)人在企業(yè)的定位，充分聽取相關(guān)人員的意見；分析評價現(xiàn)有組織機構(gòu)圖，及質(zhì)量管理體系圖；比如：在這個體系中，受權(quán)人/轉(zhuǎn)受權(quán)人的位置和關(guān)系、分別承擔什么樣的職責、有什么樣的權(quán)利等。理順組織機構(gòu)，合理分配權(quán)利和責任，從而使得組織整體有條不紊地實現(xiàn)保證產(chǎn)品質(zhì)量這個戰(zhàn)略目標。

第三步：確定受權(quán)人地位20

第四步：實施受權(quán)人制度編寫一套可行的操作規(guī)程（SOP），使得各項工作“有法可依，有序進行”；全員培訓、企業(yè)高管培訓：《受權(quán)人管理辦法》、新的質(zhì)量管理體系、新的文件體系；受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的培訓學習。第四步：實施受權(quán)人制度21

第五步：總結(jié)再評價，完善受權(quán)人制度跟蹤總結(jié)問題；制度糾偏措施，彌補不足；建立、修改相關(guān)文件及流程，體系得到完善。新文件的培訓；再實施、再總結(jié)、使企業(yè)質(zhì)量管理體系不斷完善。第五步：總結(jié)再評價，完善受權(quán)人制度22

受權(quán)與轉(zhuǎn)授權(quán)

因工作需要，受權(quán)人可以將部分或全部的質(zhì)量管理職責轉(zhuǎn)授權(quán)給相關(guān)專業(yè)人員。這類接受轉(zhuǎn)授權(quán)的人，稱為轉(zhuǎn)受權(quán)人。實施轉(zhuǎn)授權(quán)的情況舉例—生產(chǎn)過程復(fù)雜、生產(chǎn)工藝復(fù)雜；—生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大；—生產(chǎn)輔料種類多，檢驗過程復(fù)雜；—生產(chǎn)場所分散，生產(chǎn)周期長；—委托加工委托檢驗等情況。受權(quán)與轉(zhuǎn)授權(quán)因工作需要，受權(quán)人可以將部分或23受權(quán)人對轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認—資質(zhì)條件；—工作經(jīng)驗、分析判斷能力；—協(xié)調(diào)溝通能力；—培訓、考核、指導(dǎo)；—書面協(xié)議。

授權(quán)不授責受權(quán)人對轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認24（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

培訓培訓基本內(nèi)容—新員工培訓；—安全知識培訓；—法律法規(guī)及SOP培訓；—工作技能的培訓；培訓主要方法：全體會議/小組會議/自我/崗位實操培訓的考核評估與記錄：編碼/歸檔/評價/回顧（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控培訓25

質(zhì)量管理部門的管理人員的管理—人員的設(shè)置—人員資質(zhì)—人員能力文件的管理—文件體系；—變更控制；—年度回顧評價；SOP的執(zhí)行情況的監(jiān)管質(zhì)量管理部門的管理26自檢—是否存在違反法律法規(guī)；—符合性檢查，準確、真實、可靠；—保持GMP狀態(tài)；—采取糾正措施；發(fā)現(xiàn)問題，改進完善，使體系有效運行，持續(xù)地保持有效性。自檢27（五）委托加工/檢驗中受權(quán)人的職責

委托活動前的審計

審計方案、審計內(nèi)容、審計報告等

委托協(xié)議的審核

內(nèi)容、責任、樣品（原輔包）交接轉(zhuǎn)移、OOS、記錄等

委托活動的監(jiān)控

現(xiàn)場檢查、信息交流、產(chǎn)品放行等（五）委托加工/檢驗中受權(quán)人的職責委托活動前的審計28二、質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

（一）物料及成品放行的批準 （二）質(zhì)量管理文件的批準 （三）工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準（四）工藝規(guī)程及主批生產(chǎn)記錄的批準 （五）物料及成品內(nèi)控質(zhì)量標準的批準（六）變更的批準（七）不合格品處理的批準 （八）產(chǎn)品召回的批準二、質(zhì)量管理決定權(quán)的行使（一）物料及成品放行的批準29（一）物料及成品放行的批準

物料放行的批準物料是否由有資質(zhì)的供應(yīng)商提供，關(guān)鍵物料的供應(yīng)商是否經(jīng)過公司內(nèi)部審計合格物料進庫驗收貨物與采購文件一致化驗證書標簽包裝完好（一）物料及成品放行的批準物料放行的批準30物料放行的批準原廠檢驗報告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗報告單檢驗項目、檢驗結(jié)果符合本企業(yè)的采購標準；待驗物料的貯存條件符合該物料貯存條件的要求按SOP取樣、留樣，樣品按規(guī)定儲存條件待驗按內(nèi)控質(zhì)量標準進行了檢驗并符合標準物料放行的批準原廠檢驗報告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗31物料放行的批準質(zhì)量受權(quán)人：原料放行流程物料放行的批準質(zhì)量受權(quán)人：原料放行流程32物料放行的批準質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過程QA經(jīng)理QA評價人員取樣人員QC經(jīng)理QC實驗人員質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)授予QA經(jīng)理物料無重要偏差時的放行權(quán)物料放行的批準質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過程33成品放行的批準批生產(chǎn)記錄的審核批檢驗記錄的審核偏差調(diào)查與批準（如存在偏差）批成品放行決定成品放行的批準批生產(chǎn)記錄的審核34批生產(chǎn)記錄的審核生產(chǎn)部門負責人應(yīng)保證生產(chǎn)過程符合GMP和生產(chǎn)方法的要求生產(chǎn)嚴格按照生產(chǎn)指令及批生產(chǎn)記錄要求實施，每個生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案；填寫了所有在線控制、檢查的記錄，包括現(xiàn)場環(huán)境記錄；所有相關(guān)設(shè)備及現(xiàn)場的準備工作，如：清場、清潔或滅菌記錄、濾器的完整性，滅菌設(shè)備校驗情況；物料投放后所有配料標簽已收集齊全；批生產(chǎn)記錄的審核生產(chǎn)部門負責人應(yīng)保證生產(chǎn)過程符合GMP和生產(chǎn)35批生產(chǎn)記錄的審核關(guān)鍵加工過程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線；中間控制取樣情況記錄；生產(chǎn)過程中的異常情況報告、調(diào)查及現(xiàn)場措施，變更；批生產(chǎn)結(jié)束后的清場記錄；各工序的物料平衡，包括收率、產(chǎn)品及標簽等包裝材料的數(shù)額平衡；批生產(chǎn)記錄的審核關(guān)鍵加工過程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線；36批檢驗記錄的審核

QC對批檢驗過程負責樣品及檢驗指令接收、分發(fā)記錄，樣品不立即檢驗時的保存檢驗過程符合GMP和質(zhì)量標準規(guī)定中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗均完成，檢驗記錄內(nèi)容完整，檢驗結(jié)果已復(fù)核，對照品信息、原始圖譜完整，檢驗人與復(fù)核人簽名檢驗超標結(jié)果已按SOP報告、調(diào)查并批準；批檢驗記錄的審核QC對批檢驗過程負責37批記錄的審核受權(quán)人負責批記錄再評估審核批記錄包括批生產(chǎn)、取樣和批檢驗記錄，偏差調(diào)查報告、預(yù)防與糾正（CAPA）報告取樣記錄完整準確，法定留樣已完成審核批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄，完成質(zhì)量評價表，重要內(nèi)容包括：物料的稱量與復(fù)核前清場關(guān)鍵設(shè)備的準備（清潔、滅菌）物料投料重要工藝參數(shù)和實際記錄滅菌過程曲線，凍干過程曲線各步驟物料平衡滅菌前微生物含量、環(huán)境監(jiān)控產(chǎn)品有效期各項檢驗合格等批記錄的審核受權(quán)人負責批記錄再評估審核38成品放行的批準偏差調(diào)查分類：關(guān)鍵、重要、輕微與產(chǎn)品相關(guān)的偏差必須經(jīng)過調(diào)查并結(jié)案質(zhì)量受權(quán)人綜合評價后對該批作出決定成品放行的批準偏差調(diào)查39質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程物料管理部生產(chǎn)計劃QA評價員取樣員取樣通知QC收樣樣品化驗員樣品QC經(jīng)理QA經(jīng)理OOS調(diào)查報告初審偏差報告偏差登記/報告受權(quán)人偏差報告化驗合格證書放行決定批準偏差報告批記錄空白批化驗記錄批化驗記錄批檢驗記錄留樣管理生產(chǎn)部批生產(chǎn)記錄批化驗記錄QA中控中控記錄OOS調(diào)查質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程物料管理部生產(chǎn)計劃QA取樣員取40成品放行的批準質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團隊協(xié)作過程QA經(jīng)理QA評價人員取樣人員QC經(jīng)理QC實驗人員質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)授予QA經(jīng)理成品無重要偏差時的放行權(quán)成品放行的批準質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團隊協(xié)作過程41特殊情況的處理

委托加工產(chǎn)品質(zhì)量協(xié)議，明確雙方各自所要承擔的職責產(chǎn)品的最終質(zhì)量責任在藥品注冊證的持有人特殊情況的處理委托加工產(chǎn)品42（二）質(zhì)量管理文件的批準無固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。制定受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)的相應(yīng)規(guī)程，明確什么類型的文件批準是可以轉(zhuǎn)授權(quán)的批準后培訓。文件的變更，應(yīng)與質(zhì)量管理體系中的變更控制管理相一致。

（二）質(zhì)量管理文件的批準無固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。43技術(shù)標準的批準

質(zhì)量標準及檢驗方法的批準原、輔料和包裝材料的質(zhì)量標準的批準中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標準的批準成品的質(zhì)量標準的批準工藝規(guī)程批準

驗證規(guī)程的批準技術(shù)標準的批準

質(zhì)量標準及檢驗方法的批準44管理標準的批準

原輔料、包裝材料或成品的標識、待驗和貯存的管理標準

物料或成品標識管理原輔料、包裝材料的倉儲管理文件成品的倉儲管理文件不合格品管理文件取樣操作規(guī)程人員衛(wèi)生管理文件人員培訓管理文件環(huán)境監(jiān)測管理文件偏差管理文件變更管理文件管理標準的批準原輔料、包裝材料或成品的標識、待驗和貯存的管45記錄文件的批準原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收記錄主要或關(guān)鍵設(shè)備使用記錄批生產(chǎn)記錄不同生產(chǎn)階段的物料、中間產(chǎn)品以及成品的檢驗方法和檢驗記錄記錄文件的批準原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收記錄46（三）工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準工藝驗證的重要性和受權(quán)人職責工藝生命周期各階段的驗證工藝設(shè)計工藝確認-前驗證/同步驗證持續(xù)工藝確認-再驗證/回顧驗證變更控制工藝驗證所需文件（三）工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準工藝驗證的重要性和受權(quán)人職47工藝驗證的重要性和受權(quán)人職責

證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途，符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。工藝設(shè)計是基礎(chǔ)工藝驗證是保證工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)由受權(quán)人批準質(zhì)量管理部門負責確保生產(chǎn)工藝被驗證生產(chǎn)管理部門負責完成工藝驗證并且維護生產(chǎn)工藝在驗證狀態(tài)。工藝驗證的重要性和受權(quán)人職責證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝48工藝生命周期各階段的驗證

工藝設(shè)計驗證狀態(tài)再驗證前驗證持續(xù)工藝確認變更回顧驗證工藝確認開發(fā)/放大同步驗證在整個工藝生命周期的一系列活動中，受權(quán)人理所應(yīng)當?shù)捻毥槿胨羞^程中，協(xié)調(diào)各個環(huán)節(jié)，聽取并綜合各方面信息反饋，做出最后決定。受權(quán)人同時必須參與審核及最終批準(如驗證主計劃,驗證方案及驗證報告等)。工藝生命周期各階段的驗證工藝設(shè)計驗證狀態(tài)再驗證前驗證持續(xù)工49工藝設(shè)計–DOE,PAT,PAR質(zhì)量受權(quán)人主要職責是批準最終的工藝研發(fā)驗證報告并確保臨床樣品在符合GMP條件下進行生產(chǎn)。DOE:實驗設(shè)計(DesignofExperiment)研究可以幫助開發(fā)工藝知識，它通過揭示相互關(guān)系，包括在可變輸入(例如成分特性或工藝參數(shù))與結(jié)果輸出(例如中間物料、中間體或成品)之間多種因素的相互作用來進行。

PAT:工藝分析技術(shù)（PAT）可以發(fā)展和控制生產(chǎn)工藝，此技術(shù)通過連續(xù)監(jiān)測，評估和調(diào)整每個驗證批使用的過程檢測。PAR:是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認的可接受的范圍。應(yīng)驗證至少三批，它包括：時間、溫度、壓力、混合速度及變化比率等等。工藝設(shè)計–DOE,PAT,PAR質(zhì)量受權(quán)人主要職責50功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計工藝設(shè)計功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計工藝設(shè)計51工藝設(shè)計關(guān)鍵的參數(shù)/屬性通常應(yīng)該在開發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定；重現(xiàn)性操作必須的范圍也應(yīng)當確定，包括：根據(jù)關(guān)鍵產(chǎn)品屬性定義API確定可能影響API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)確定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各關(guān)鍵參數(shù)的范圍靠什么確定關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)？1.生物化學特性2.生物機理特性3.潛在的多型性4.水合、溶劑化狀態(tài)5.結(jié)晶形態(tài)6.吸水性7.親油性8.穩(wěn)定性9.溶解性和PH10.分裂常數(shù)11.賦形劑兼容性12.毒性13.臨床功效14.雜質(zhì)特性工藝設(shè)計關(guān)鍵的參數(shù)/屬性通常應(yīng)該在開發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)52工藝設(shè)計的關(guān)鍵要素1.原料:識別工藝對原料純度的敏感性,確認原料供應(yīng)商2.關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù)3.關(guān)鍵的工藝參數(shù):識別關(guān)鍵的工藝變量,失敗邊緣建立 PAR,確定工藝變量間的相互作用4.工藝的耐用性：在物料和工藝發(fā)生適度地預(yù)期的、固有 的變化時，生產(chǎn)出同一結(jié)果(產(chǎn)品)的能力。開發(fā)－建立可接受的工藝限度放大－確認可接受的工藝限度前驗證－證明達到工藝目標持續(xù)可靠的結(jié)果工藝設(shè)計的關(guān)鍵要素1.原料:識別工藝對原料純度的敏感性,53前驗證/同步驗證驗證的前提：驗證研究使用的主批文件須被批準，設(shè)施，設(shè)備和儀器須被適當確認，儀表須被校驗，用于評估物料和產(chǎn)品的分析實驗和方法需被驗證。高頻率的取樣：工藝驗證將會有一個更高標準的取樣，額外的測試以及對工藝過程更嚴格檢查。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認在加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。嚴格的審查應(yīng)該貫穿于工藝驗證的全過程。連續(xù)三批驗證批：工藝驗證通常需要連續(xù)三批驗證批。應(yīng)該根據(jù)最終的批量，使用在認可的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的目標值，在商業(yè)批使用的設(shè)備上生產(chǎn)。前驗證/同步驗證54功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝驗證生產(chǎn)前驗證/同步驗證功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝驗證生產(chǎn)前驗證/同步驗證55驗證工藝運行次數(shù)

驗證工藝運行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。對于前驗證和同步驗證，指南要求連續(xù)三批驗證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗證次數(shù)以證明工藝的一致性。（行業(yè)公認，工藝運行可達到一定的保證水平，有限的重現(xiàn)性，可以在合理的時間內(nèi)生產(chǎn)，強調(diào)早期工藝開發(fā)）對于回顧性驗證，通常需要考慮10~30個連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次驗證工藝運行次數(shù)驗證工藝運行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變56前驗證/同步驗證工藝驗證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的確認和校驗準備驗證方案批準驗證方案在選定的批中執(zhí)行工藝驗證評估關(guān)鍵參數(shù)，分析偏差報告準備、批準驗證報告驗證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗證驗證方案驗證報告修改驗證方案否否是是驗證的一般步驟：前驗證/同步驗證工藝驗證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的57再驗證/回顧驗證

工藝驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再驗證。

當發(fā)生下列情況時須進行再驗證：變更控制：工藝、儀器設(shè)備、原料的變更產(chǎn)品質(zhì)量回顧：年度回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。風險評估：再驗證的程度取決于對變更或年度產(chǎn)品回顧中的問題進行風險分析的結(jié)果。特定的生產(chǎn)工藝驗證范圍，可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。周期性再驗證

：滅菌工藝周期性再驗證/再確認。再驗證/回顧驗證 工藝驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗58再驗證/回顧驗證

回顧驗證必須滿足下列條件：基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧。批生產(chǎn)記錄、工藝控制圖表、維修日志、成品趨勢和儲存穩(wěn)定性等質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟須被確定工藝被很好的建立并且長期使用無重大變更至少10到30連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間體選用有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標準的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。適當工藝過程控制和藥品質(zhì)量標準被建立且檢驗現(xiàn)實批批連續(xù)使用的API雜質(zhì)分布圖須確立再驗證/回顧驗證59變更控制計劃的工藝變更，其須確定是否進行工藝再驗證及驗證范圍。更改如果與質(zhì)量特性相關(guān)則工藝須被驗證。當偏差如被徹底調(diào)查并確定是工藝原因時。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風險評估對優(yōu)化的工藝進行驗證。變更控制60變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量標準，分析規(guī)程。原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標準，供應(yīng)商輔料：變更供應(yīng)商，更改質(zhì)量標準設(shè)備：變更型號或大小，更改維修和/或校驗，更改清潔規(guī)程。批量：變更超過藥品批準的限度范圍環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕度，溫度生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法積累一定數(shù)量的單獨不需要再驗證的較小變更,

變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：61非計劃的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評估產(chǎn)品評估產(chǎn)品OK？產(chǎn)品放行不合合品非計劃的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評估產(chǎn)品評估產(chǎn)品62計劃的變更變更提議QA評估影響驗證提交？完成批準技術(shù)評估提交再驗證YESNONOYES計劃的變更變更QA評估影響驗證提交？完成批準技術(shù)評估提交再驗63工藝驗證所需文件驗證主計劃，是公司關(guān)于工藝驗證的觀念，驗證的目的和方法的文件。驗證方案，規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案。工藝驗證報告，記錄了完成的驗證活動。工藝質(zhì)量風險分析。工藝驗證所需文件64(四)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成 品的質(zhì)量標準以及每批生產(chǎn)處方、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。主批生產(chǎn)記錄：即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。(四)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的65工藝規(guī)程的制定須依據(jù)工藝驗證的結(jié)果并應(yīng)符合批準的注冊資料。而主批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準的工藝規(guī)程制定的詳細的指導(dǎo)操作和記錄的文件。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進行操作和記錄，以確保所有與藥品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息可以被追溯。任何對工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的更改都須依據(jù)已制定的更改規(guī)程并經(jīng)過書面批準并確定是否需要進行再驗證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準。工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄也需要定期進行回顧，以確保其始終與最新的驗證結(jié)果和注冊資料及實際操作一致。質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和決定權(quán)的行使課件66文件中常見錯誤

與注冊資料或工藝驗證不符工藝規(guī)程與注冊資料、工藝驗證不符，無更改規(guī)程，未定期回顧不符合批準分發(fā)程序無文件批準分發(fā)規(guī)程和分發(fā)記錄，未經(jīng)受權(quán)人批準，空白記錄管理混亂，未培訓相關(guān)文件內(nèi)容不符批記錄與工藝規(guī)程或?qū)嶋H操作不符，批記錄主要內(nèi)容缺失，缺乏可操作性，內(nèi)容繁瑣，控制點無限度要求或規(guī)定不明確，未明確相關(guān)職責，無相關(guān)安全操作內(nèi)容，文件缺乏可追溯性

文件中常見錯誤與注冊資料或工藝驗證不符67（五）物料和成品內(nèi)控標準的批準

物料內(nèi)控質(zhì)量標準以法定標準為依據(jù)，同時考慮成品的質(zhì)量要求以及影響成品質(zhì)量的不穩(wěn)定因素。對物料的描述企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼藥典各論的名稱（如有）經(jīng)批準的供應(yīng)商（最好是原始生產(chǎn)商）印刷材料的樣張取樣、檢驗演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項有效期或貯存期

（五）物料和成品內(nèi)控標準的批準物料內(nèi)控質(zhì)量標準68中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標準

外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標準；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，則也應(yīng)制訂與成品質(zhì)量標準相對應(yīng)的中間產(chǎn)品的質(zhì)量標準。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標準

外購或外銷的中間產(chǎn)品和69成品內(nèi)控質(zhì)量標準應(yīng)經(jīng)過多個部門評估，質(zhì)量管理部門制定，由受權(quán)人進行批準。成品內(nèi)控質(zhì)量標準制定考慮的因素新產(chǎn)品、成熟產(chǎn)品、其它因素成品的質(zhì)量標準應(yīng)包括產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時）對應(yīng)的產(chǎn)品處方及編號對產(chǎn)品形式和包裝的詳細說明取樣、檢驗演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項有效期成品內(nèi)控質(zhì)量標準應(yīng)經(jīng)過多個部門評估，質(zhì)量管理部門制定，由受權(quán)70藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個藥品生命周期內(nèi)任何與原來不同的規(guī)定和做法。I類：次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。II類：中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。III類：較大變更，需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。(在此不詳述)（六）變更的批準（六）變更的批準71（七）不合格品處理的批準任何不合格的物料、中間產(chǎn)品和成品被拒絕放行前，都需要是通過超標（OOS）調(diào)查、偏差處理和質(zhì)量風險評估分析，并由質(zhì)量人員介入整個流程，由質(zhì)量受權(quán)人最終把關(guān)。超標（OOS）調(diào)查超標（OOS）檢驗結(jié)果的確定超標結(jié)果的初步評估進一步調(diào)查調(diào)查結(jié)論偏差情況調(diào)查報告偏差的調(diào)查和處理所有不合格或非正常結(jié)果都必須做出徹底調(diào)查，包括之前也發(fā)生過及其它批次或產(chǎn)品可能受影響（七）不合格品處理的批準任何不合格的物料、中間產(chǎn)品和成品被拒72實驗室調(diào)查初步評估一旦OOS被確定之后,對所有數(shù)據(jù)進行評估:時間及人員規(guī)定:48小時,由實驗室負責人或其委托人負責使用預(yù)先制定的檢查表如下正確的操作規(guī)程使用的試劑、參考品、工作品儀器設(shè)置計算采樣和樣品儲存環(huán)境條件人員培訓及資質(zhì)每一步做好記錄檢驗結(jié)果異常的調(diào)查處理實驗室調(diào)查初步評估檢驗結(jié)果異常的調(diào)查處理73在原有初步評估的基礎(chǔ)上進行全方位的實驗室調(diào)查由工廠實驗室牽頭進行質(zhì)量部及其它相關(guān)部門介入內(nèi)部規(guī)程必須對其它樣品的潛在影響進行評估.例如:使用相同儀器檢測樣品樣品安排在同一實驗進行在相同區(qū)域檢測樣品由相同人員檢測樣品使用相同標準檢測樣品全方位的實驗室調(diào)查在原有初步評估的基礎(chǔ)上進行全方位的實驗室調(diào)查全方位的實驗室調(diào)74需要重新取樣的情況（盡可能避免）:原始樣不夠或沒有原始樣不正確原始樣污染再取樣

注意采用相同的取樣方法多取樣備著，條件應(yīng)一致原始樣的結(jié)果一般保留在實驗記錄里,如果認為其沒有代表性可以認為其無效并且不納入到批處理意見中。實驗室調(diào)查:

重新取樣需要重新取樣的情況（盡可能避免）:實驗室調(diào)查:重新取樣7530個工作日內(nèi)結(jié)束實驗室及質(zhì)量部管理人員審核批復(fù)報告年度產(chǎn)品回顧中對OOS的處理情況進行回顧性審核調(diào)查結(jié)束

調(diào)查結(jié)束76

管理偏差/故障的系統(tǒng):識別與通知歸類調(diào)查與評估跟進及偏差趨勢分析

偏差管理偏差管理77識別與通知偏差報告須包括:唯一號清晰簡潔的陳述發(fā)生的日期、時間及地點涉及產(chǎn)品及工藝階段,所涉及的系統(tǒng)起因人（發(fā)現(xiàn)人）涉及文件緊急措施識別與通知偏差報告須包括:78偏差調(diào)查偏差相關(guān)部門進行徹底及時的調(diào)查定一名調(diào)查負責人與質(zhì)量部協(xié)調(diào)必要時多部門跨專業(yè)團隊合作找出根本原因偏差調(diào)查偏差相關(guān)部門進行徹底及時的調(diào)查79偏差調(diào)查所有重大偏差在上報藥監(jiān)部門前要進行評估如確認偏差潛在影響注冊的生產(chǎn)工藝，必須報備藥監(jiān)部門并得批準，注冊事務(wù)須介入調(diào)查工作并采取相應(yīng)措施。偏差調(diào)查所有重大偏差在上報藥監(jiān)部門前要進行評估80解決問題的工具箱Brainstorming自由討論6

個基本工具CheckSheets檢查表Pareto排列表ProcessMapping流程圖ControlCharts控制圖Cause&Effect因果分析Toolbox解決問題的工具箱Brainstorming自由討論6個基81控制圖ControlCharts將常規(guī)工作中收取的一系列數(shù)據(jù)生成一個連續(xù)的記錄,并放置在事先規(guī)定的控制范圍內(nèi)目的在于：收集并記錄工藝數(shù)據(jù)建立并維系控制范圍監(jiān)控日常行為幫助決定,如”什么時候為工藝或步驟的終止點”Tools控制圖ControlCharts將常規(guī)工作中收取的一系列數(shù)82控制圖ControlCharts-Types類型：屬性控制圖繪制單一值；這樣的話,P圖顯示每個樣品的不合格比率

變量控制圖一般繪制兩個值–樣品的均值及范圍如上圖顯示樣品的均值在樣品范圍之上Tools控制圖ControlCharts-Types類型：屬性83檢查表目的在于：捕獲事情發(fā)生頻率生成事情發(fā)生次數(shù)的記錄對問題有個直觀的提示團隊所有的人介入Checksheets手工創(chuàng)建數(shù)據(jù)信息,并針對預(yù)先設(shè)定的目標進行分組Tools檢查表目的在于：Checksheets手工創(chuàng)建數(shù)據(jù)信息,并針84柱形圖目的在于:將生產(chǎn)記錄或檢查單據(jù)上的原始數(shù)據(jù)繪制成圖在同一組結(jié)果中顯示相關(guān)性迅速建立改進的先后順序Pareto排列分析將一組數(shù)據(jù)分類并按遞減的方式在橫座標上自左向右排列;縱座標左示發(fā)生頻率,右示累積百分率Tools柱形圖目的在于:Pareto排列分析將一組數(shù)據(jù)分類并按遞減的85工藝流程圖ProcessMapping以圖表的方式描述一個工藝:步驟+走勢目的在于：對工藝的步驟、流向及互相制約性有進一步的認識記錄及分析鑒定及集中在發(fā)生問題的區(qū)域直觀了解團隊的分布Tools工藝流程圖ProcessMapping以圖表的方式描述一個86自由討論其目的在于:1鼓勵創(chuàng)造性思維2迅速產(chǎn)生來自各方的意見3

釋放壓抑4作為其它工具的支持Brainstorming‘集思廣議’它是激發(fā)并獲取大家意見的手段,是在傳統(tǒng)思維模式上的延伸Tools自由討論其目的在于:Brainstorming‘集思廣議’它87因／果圖結(jié)果人員設(shè)備措施環(huán)境物料益處:集中多方位人員到相關(guān)的問題上收取各方意見,形成初步判斷集中在起因上而不是表象上Tools

方法因／果圖結(jié)果人員設(shè)備措施環(huán)境物料益處:Tools88結(jié)案偏差報告應(yīng)在３０個工作日結(jié)束如果超過３０天，應(yīng)進行登記與批產(chǎn)品相關(guān)的ＣＡＰＡ結(jié)束并得到確認后才能結(jié)案偏差報告的簽署要求小偏差，由質(zhì)量部資深人士簽（轉(zhuǎn)授權(quán)）大偏差，由受權(quán)人簽

結(jié)案偏差報告應(yīng)在３０個工作日結(jié)束89跟進及趨勢分析質(zhì)量部門通過績效考核（KPI）系統(tǒng)監(jiān)控偏差處理的進展情況監(jiān)控ＣＡＰＡ的有效性進行趨勢分析，是否采取行政措施質(zhì)量部門準備ＫＰＩ報告及趨勢分析報告趨勢分析由企業(yè)質(zhì)量委員會審核趨勢一旦確認有效，應(yīng)立即采取行動跟進及趨勢分析質(zhì)量部門通過績效考核（KPI）系統(tǒng)監(jiān)控偏差處理90不合格品處理流程

不合格原輔料的處理不合格原輔料，來貨檢驗不合格的，應(yīng)立即移入隔離管理的上鎖區(qū)域，等待按照相關(guān)程序進入一下步的處理。需退貨的，由倉管員辦理退貨手續(xù)，做好退貨記錄。如不能退貨的，要及時辦理銷毀手續(xù)，經(jīng)受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準同意進行銷毀的，在規(guī)定的時間內(nèi)，由質(zhì)量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。不合格品處理流程不合格原輔料的處理91不合格包裝材料的處理包裝材料來貨時由供應(yīng)部門倉庫質(zhì)檢員進行初驗。供應(yīng)部門根據(jù)檢驗報告書中質(zhì)量管理部的審批意見，對不合格的包裝材料進行處理。個別檢驗項目不合格但屬輕微缺陷、使用后不會影響產(chǎn)品質(zhì)量的包裝材料（如外包裝材料的顏色、規(guī)格稍有偏差，外包裝材質(zhì)稍異等），供應(yīng)部門根據(jù)受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人的處理意見執(zhí)行車間在包裝生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)有不符合質(zhì)量要求并且影響生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量的包裝材料，需要進行退換貨時，提出書面意見，受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人進行審批。對于不能使用的包裝材料以及發(fā)現(xiàn)有問題的紙類包裝材料統(tǒng)一實施銷毀。銷毀時要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。

不合格包裝材料的處理92不合格中間產(chǎn)品的處理可進行返工處理的不合格中間產(chǎn)品不合格中間產(chǎn)品如屬水分、裝量差異、外觀等項目通過再處理后可以合格的，由受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準后，按經(jīng)同意的返工處理辦法進行返工，返工后的中間產(chǎn)品要重新檢驗，經(jīng)檢驗合格，該批中間產(chǎn)品才能流入下工序。受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人不同意進行返工處理的，要及時辦理報廢銷毀手續(xù)。經(jīng)批準同意進行銷毀的，在規(guī)定時間內(nèi)，有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。不合格中間產(chǎn)品的處理93不合格成品的處理不合格成品經(jīng)質(zhì)量管理部進行風險評估后，判定不合格的項目可以通過再處理達到合格水平，不影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，如包裝材料用錯版號、打印模糊等，可以經(jīng)受權(quán)人批準進行返工，返工后的產(chǎn)品沿用原批號、生產(chǎn)日期及有效期，并重新取樣，檢驗合格后憑受權(quán)人簽名的“成品放行條”才能出廠銷售。質(zhì)量管理部判定不能使用的成品，經(jīng)受權(quán)人批準后實施銷毀，銷毀時要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督，并做好銷毀記錄。超有效期的成品，要及時辦理報廢銷毀手續(xù)。經(jīng)受權(quán)人批準后進行銷毀，銷毀要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督，并做好銷毀記錄。不得將未經(jīng)受權(quán)人批準處理的不合格成品放行或銷售。不合格成品的處理94（八）產(chǎn)品召回的批準藥品召回（Recall）是指由藥品生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷商從市場上收回一批或幾批仍在政府管理當局銷售許可有效期內(nèi)的產(chǎn)品。還有另一種情形，即產(chǎn)品撤回(Withdrawal)，是指由生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷商從市場上收回由藥政管理當局暫?；蛴谰萌∠漠a(chǎn)品，即通常所說的被動召回。一般來說，統(tǒng)一用召回(Recall)這個術(shù)語。無論哪種情況，召回都是應(yīng)在藥監(jiān)部門的監(jiān)督下進行的。潛在可能發(fā)生的產(chǎn)品召回，就整個公司而言，是非常嚴重的事件，需要采取緊急措施及所有相關(guān)人員的界入。一旦情況發(fā)生，所有其它業(yè)務(wù)，哪怕是事先安排要優(yōu)先進行的任何工作都要停下來，所有相關(guān)人員應(yīng)隨叫隨到（八）產(chǎn)品召回的批準藥品召回（Recall）95

1、有利于風險控制；2、更大限度地保障公眾用藥安全；3、強化企業(yè)責任，充分體現(xiàn)藥品安全企業(yè)第一責任人意識。藥品召回目的和意義藥品召回目的和意義96《藥品召回管理辦法》

2007.12.10公布實施兩類:主動召回責令召回三級:一級召回，可能引起嚴重健康危害（24小時）二級召回，可能引起暫時或可逆的健康危害（48小時）三級召回，一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回（72小時）《藥品召回管理辦法》

2007.12.10公布實施兩類97美國FDA藥品召回一般分三類：召回預(yù)計會導(dǎo)致嚴重健康問題或死亡的危險或缺陷產(chǎn)品，比如急救用藥的標簽混淆或有缺陷的人工心臟瓣膜等。召回可能暫時性導(dǎo)致健康問題或具有輕微威脅性的藥品，比如一種藥品未達到標準濃度但該藥品不用于治療威脅生命安全的疾病。召回那些未必帶來不利于健康后果但違反FDA對產(chǎn)品標簽管理規(guī)定的藥品，比如藥品容器具有缺陷(用塑料分層或蓋子未密封)。質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和決定權(quán)的行使課件98

召回工作流程實例

了解潛在召回的形勢收到存在潛在召回可能的信息通告管理層初步分析溝通/結(jié)案（沒有必要召回時適用）

召回工作流程實例

了解潛在召回的形勢收到存在潛在召回可99決定召回信息匯總風險評估做出決定

決定召回信息匯總100執(zhí)行召回召回特別行動小組組成及工作策略召回等級召回的深度和廣度召回通告發(fā)放范圍召回有效性檢查召回產(chǎn)品的返回召回的準備和通告所有影響的產(chǎn)品；所發(fā)現(xiàn)的問題或潛在的問題，發(fā)現(xiàn)的時間及目前的境況；這些問題或潛在問題可能導(dǎo)致的后果；產(chǎn)品發(fā)貨的總數(shù)及產(chǎn)品效期；召回通告的復(fù)印件；召回聯(lián)系人聯(lián)絡(luò)方式。執(zhí)行召回召回特別行動小組組成及工作策略101執(zhí)行召回呈交給客戶、分銷商、批發(fā)商的召回通告應(yīng)簡明扼要，指出用戶、分銷商及批發(fā)商必須采取的行動。產(chǎn)品信息內(nèi)容可以包括：產(chǎn)品名；批量；效價；規(guī)格；批號；產(chǎn)品代碼及其它針對產(chǎn)品的信息；召回理由簡述；特別需要注意的地方，例如：產(chǎn)品的處理，信貸問題及其他需要補充的地方。負責風險管理及保險的人員應(yīng)考慮是否采取保險理賠。如果確實需要公之與眾，則由召回特別行動小組起草新聞稿，經(jīng)過風險評估并由董事會批準后，在媒體上發(fā)表。必要時，新聞稿應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)管理部門審核后才能公開發(fā)表落實召回行動執(zhí)行召回呈交給客戶、分銷商、批發(fā)商的召回通告應(yīng)簡明扼要，指出102執(zhí)行召回啟動召回召回的書面通知及新聞稿等一旦經(jīng)藥監(jiān)部門批復(fù)，馬上組織開始召回行動，特別行動小組肩負著以下使命：協(xié)同支持所有相關(guān)人員執(zhí)行召回任務(wù)；分發(fā)召回通知及產(chǎn)品的退回表格；負責處理退回產(chǎn)品的入庫及處置；徹底調(diào)查引起產(chǎn)品召回的根本原因；及時更新及匯報召回行動的執(zhí)行情況執(zhí)行召回啟動召回103執(zhí)行召回落實召回行動引起產(chǎn)品召回的根本原因的調(diào)查報告及召回行動的執(zhí)行報告應(yīng)定期審核，跟進工作的主要方面應(yīng)該包括：所有召回要通知到的單位和/或個人的數(shù)量、發(fā)送日期及發(fā)送方法；被通知的單位和/或個人的信息反饋情況，包括收到通知時還在手上的產(chǎn)品數(shù)量；被通知的單位和/或個人沒有反饋的數(shù)量；從被通知的單位和/或個人召回的產(chǎn)品數(shù)量；任何有效的檢查信息，包括數(shù)量和結(jié)果等；實際產(chǎn)品量和在市場上流通的產(chǎn)品量之間數(shù)量平衡；完成召回的時間表。這份隨時更新的跟進報告經(jīng)定期審核，并撰寫成總結(jié)表按需要上報到藥監(jiān)部門。行動小組的成員應(yīng)隨時相互溝通，直到召回工作的結(jié)束。執(zhí)行召回落實召回行動104結(jié)案決定終止召回:經(jīng)藥監(jiān)部門同意之后,才能做出決定總結(jié)報告導(dǎo)致產(chǎn)品召回的根本原因及內(nèi)部調(diào)查結(jié)果；有計劃的糾正措施和預(yù)防措施，應(yīng)該包括執(zhí)行措施的時間表和負責人員；在召回流程或質(zhì)量管理體系中應(yīng)該變更的建議；其它需要補充的有關(guān)與外部溝通召回信息；列出所召回產(chǎn)品的數(shù)量和最終沒能實現(xiàn)召回的數(shù)量。結(jié)案決定終止召回:經(jīng)藥監(jiān)部門同意之后,才能做出決定105與召回相關(guān)的準備和計劃緊急情況發(fā)生時聯(lián)系人員名單質(zhì)量部人員和注冊部人員及其它關(guān)鍵人員名單上人員應(yīng)提供額外的聯(lián)系方式名單上人員應(yīng)接受相應(yīng)培訓信息應(yīng)當保密，但也應(yīng)讓所有相關(guān)人員知道非上班時間電話聯(lián)系表模擬召回:每三年應(yīng)進行一次其它應(yīng)該考慮的問題:內(nèi)外合同審核,涵蓋召回內(nèi)容與召回相關(guān)的準備和計劃緊急情況發(fā)生時聯(lián)系人員名單106

祝工作順利！祝工作順利！107質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

陸家東質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

108（一）質(zhì)量管理

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系

（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

（五）委托加工、委托檢驗中受權(quán)人的職責

一、質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

（一）質(zhì)量管理

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

（三）受權(quán)人與藥品生109（一）質(zhì)量管理質(zhì)量管理三個主要發(fā)展階段質(zhì)量檢驗階段、統(tǒng)計質(zhì)量管理階段、全面質(zhì)量管理階段質(zhì)量檢驗階段

—事后把關(guān)—耗費資源—增加成本（一）質(zhì)量管理質(zhì)量管理三個主要發(fā)展階段110

統(tǒng)計質(zhì)量管理階段管理新思路--“事先控制，預(yù)防廢品”！存在局限性

—人的因素—組織機構(gòu)—團結(jié)協(xié)作

統(tǒng)計質(zhì)量管理階段111

全面質(zhì)量管理階段管理新思路--“全員、全過程、全面”！特點：

—重視人的因素—系統(tǒng)管理—顧客至上—質(zhì)量改進—追求質(zhì)量效益全面質(zhì)量管理階段112（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

藥品

復(fù)雜性、專屬性、兩重性、科學性、局限性安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性、合法性藥品質(zhì)量GMP法規(guī)驗證/受權(quán)人/質(zhì)量保證管理理念藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理藥品113藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量的保證，同樣依賴于企業(yè)內(nèi)部的全面的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。它涉及的范圍很廣，包括：設(shè)計、管理、機構(gòu)、檢驗、評審、改進、各種資源、生產(chǎn)過程、市場等諸多環(huán)節(jié)，其中每個環(huán)節(jié)都必須進行嚴格的規(guī)范和管理。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系基本要素：—硬件—軟件—人員—質(zhì)量管理

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系114是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程,它包含五個子系統(tǒng)1、GLP《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》2、GCP《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》3、GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》4、GAP《中藥材栽培質(zhì)量管理規(guī)范》5、GSP《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》是一個復(fù)雜的系統(tǒng)工程,它包含五個子系統(tǒng)115臨床前階段GLP藥政檢查醫(yī)院/消費者經(jīng)銷商GSP商業(yè)化生產(chǎn)GMP臨床階段GCP注冊審批生產(chǎn)IV期臨床GMP、GCP、GAP經(jīng)營許可新藥證書生產(chǎn)許可臨床前階段藥政檢查醫(yī)院/消費者經(jīng)銷商臨床階段注冊審批生產(chǎn)IV116質(zhì)量保證的基本原則—設(shè)計、生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)優(yōu)質(zhì)、安全和有效；—產(chǎn)品質(zhì)量不是檢驗出來的；—應(yīng)最大限度地控制工藝的每一步驟，以便最終產(chǎn)品符合全部質(zhì)量要求及設(shè)計的規(guī)格標準。藥品質(zhì)量是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。質(zhì)量保證的基本原則117（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系

受權(quán)人與QMS、GMP、QA及QC的關(guān)系受權(quán)人行使職權(quán)基于完善的QMS、GMP受權(quán)人在QMS中發(fā)揮核心作用QMS、GMP、QA、QC、受權(quán)人之間是互相聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一的有機整體。（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系受權(quán)人與QMS、118受權(quán)人與質(zhì)量管理負責人的主要異同點相同點：都要求其對企業(yè)GMP的實施負責，對產(chǎn)品質(zhì)量負責，保證產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)定用途、注冊批準和質(zhì)量標準的要求。

—具有相應(yīng)的專業(yè)和技術(shù)資格要求。

受權(quán)人是具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)資格和工作經(jīng)驗，經(jīng)企業(yè)法人授權(quán)，全面負責藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高級專業(yè)管理人員。

受權(quán)人與質(zhì)量管理負責人的主要異同點119相同點：—有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題做出正確的判斷，獨立的履行其職責。—依靠企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量管理體系履行其職責。通過這個體系，各部門既明確各自的職責和權(quán)力，又被共同的目標有機地結(jié)合在一起，最后實現(xiàn)質(zhì)量目標。相同點：120相同點：—變更受權(quán)人或質(zhì)量管理負責人均需向食品藥品監(jiān)督管理部門備案?！仨氂忻鞔_的、書面的工作職責的描述。受權(quán)人管理制度與企業(yè)現(xiàn)行的質(zhì)量管理體系目標是一致的，是完全可以融合的。相同點：121不同點：—任職條件不同：受權(quán)人的資質(zhì)要求高于企業(yè)質(zhì)量負責人。企業(yè)質(zhì)量負責人僅要求具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學歷，并具有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的經(jīng)驗。而受權(quán)人不僅有學歷要求，還有職稱或執(zhí)業(yè)資格的要求，還有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的年限的要求?！_認方式不同：企業(yè)質(zhì)量管理負責人僅需要企業(yè)的任命即可，而受權(quán)人還要求必須企業(yè)法人的書面授權(quán)書。不同點：122不同點：—質(zhì)量管理的職責不同：GMP條款中，基本上是強調(diào)質(zhì)量管理部門的職責和責任，并沒有企業(yè)質(zhì)量管理負責人的具體職責。受權(quán)的職責即包括了企業(yè)質(zhì)量管理負責人的質(zhì)量管理職責，也包含質(zhì)量管理部門的部分質(zhì)量管理職責，特別要求對于產(chǎn)品放行這一受權(quán)人的核心職能。不同點：123如何實施受權(quán)人制度

建議分五步進行：第一步：上級主管部門的培訓；第二步：評價質(zhì)量管理體系；第三步：確定受權(quán)人地位；第四步：實施受權(quán)人制度；第五步：總結(jié)評價，完善受權(quán)人制度。如何實施受權(quán)人制度建議分五步進行：124

第一步：上級主管部門的培訓目的：統(tǒng)一認識、加快實施、實施效果；內(nèi)容：對受權(quán)人制度的理解，對實施受權(quán)人制度的目的、重要性、意義、制度解讀、實施方式等；對象：受權(quán)人、準受權(quán)人、企業(yè)法人、總經(jīng)理等；形式：培訓班、座談會、經(jīng)驗介紹等。第一步：上級主管部門的培訓125

第二步：評價質(zhì)量管理體系分析評價現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的結(jié)構(gòu)、運行效果；比如：質(zhì)量管理體系是否健全、職責分工是否明確等。分析現(xiàn)有質(zhì)量管理體系人員狀況；比如：質(zhì)量管理體系內(nèi)人員數(shù)量、能力等。清楚現(xiàn)有質(zhì)量管理體系與受權(quán)人管理制度所要求達到的目標差距。第二步：評價質(zhì)量管理體系126

第三步：確定受權(quán)人地位召開討論會，根據(jù)企業(yè)情況，討論受權(quán)人在企業(yè)的定位，充分聽取相關(guān)人員的意見；分析評價現(xiàn)有組織機構(gòu)圖，及質(zhì)量管理體系圖；比如：在這個體系中，受權(quán)人/轉(zhuǎn)受權(quán)人的位置和關(guān)系、分別承擔什么樣的職責、有什么樣的權(quán)利等。理順組織機構(gòu)，合理分配權(quán)利和責任，從而使得組織整體有條不紊地實現(xiàn)保證產(chǎn)品質(zhì)量這個戰(zhàn)略目標。

第三步：確定受權(quán)人地位127

第四步：實施受權(quán)人制度編寫一套可行的操作規(guī)程（SOP），使得各項工作“有法可依，有序進行”；全員培訓、企業(yè)高管培訓：《受權(quán)人管理辦法》、新的質(zhì)量管理體系、新的文件體系；受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的培訓學習。第四步：實施受權(quán)人制度128

第五步：總結(jié)再評價，完善受權(quán)人制度跟蹤總結(jié)問題；制度糾偏措施，彌補不足；建立、修改相關(guān)文件及流程，體系得到完善。新文件的培訓；再實施、再總結(jié)、使企業(yè)質(zhì)量管理體系不斷完善。第五步：總結(jié)再評價，完善受權(quán)人制度129

受權(quán)與轉(zhuǎn)授權(quán)

因工作需要，受權(quán)人可以將部分或全部的質(zhì)量管理職責轉(zhuǎn)授權(quán)給相關(guān)專業(yè)人員。這類接受轉(zhuǎn)授權(quán)的人，稱為轉(zhuǎn)受權(quán)人。實施轉(zhuǎn)授權(quán)的情況舉例—生產(chǎn)過程復(fù)雜、生產(chǎn)工藝復(fù)雜；—生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大；—生產(chǎn)輔料種類多，檢驗過程復(fù)雜；—生產(chǎn)場所分散，生產(chǎn)周期長；—委托加工委托檢驗等情況。受權(quán)與轉(zhuǎn)授權(quán)因工作需要，受權(quán)人可以將部分或130受權(quán)人對轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認—資質(zhì)條件；—工作經(jīng)驗、分析判斷能力；—協(xié)調(diào)溝通能力；—培訓、考核、指導(dǎo)；—書面協(xié)議。

授權(quán)不授責受權(quán)人對轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認131（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

培訓培訓基本內(nèi)容—新員工培訓；—安全知識培訓；—法律法規(guī)及SOP培訓；—工作技能的培訓；培訓主要方法：全體會議/小組會議/自我/崗位實操培訓的考核評估與記錄：編碼/歸檔/評價/回顧（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控培訓132

質(zhì)量管理部門的管理人員的管理—人員的設(shè)置—人員資質(zhì)—人員能力文件的管理—文件體系；—變更控制；—年度回顧評價；SOP的執(zhí)行情況的監(jiān)管質(zhì)量管理部門的管理133自檢—是否存在違反法律法規(guī)；—符合性檢查，準確、真實、可靠；—保持GMP狀態(tài)；—采取糾正措施；發(fā)現(xiàn)問題，改進完善，使體系有效運行，持續(xù)地保持有效性。自檢134（五）委托加工/檢驗中受權(quán)人的職責

委托活動前的審計

審計方案、審計內(nèi)容、審計報告等

委托協(xié)議的審核

內(nèi)容、責任、樣品（原輔包）交接轉(zhuǎn)移、OOS、記錄等

委托活動的監(jiān)控

現(xiàn)場檢查、信息交流、產(chǎn)品放行等（五）委托加工/檢驗中受權(quán)人的職責委托活動前的審計135二、質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

（一）物料及成品放行的批準 （二）質(zhì)量管理文件的批準 （三）工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準（四）工藝規(guī)程及主批生產(chǎn)記錄的批準 （五）物料及成品內(nèi)控質(zhì)量標準的批準（六）變更的批準（七）不合格品處理的批準 （八）產(chǎn)品召回的批準二、質(zhì)量管理決定權(quán)的行使（一）物料及成品放行的批準136（一）物料及成品放行的批準

物料放行的批準物料是否由有資質(zhì)的供應(yīng)商提供，關(guān)鍵物料的供應(yīng)商是否經(jīng)過公司內(nèi)部審計合格物料進庫驗收貨物與采購文件一致化驗證書標簽包裝完好（一）物料及成品放行的批準物料放行的批準137物料放行的批準原廠檢驗報告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗報告單檢驗項目、檢驗結(jié)果符合本企業(yè)的采購標準；待驗物料的貯存條件符合該物料貯存條件的要求按SOP取樣、留樣，樣品按規(guī)定儲存條件待驗按內(nèi)控質(zhì)量標準進行了檢驗并符合標準物料放行的批準原廠檢驗報告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗138物料放行的批準質(zhì)量受權(quán)人：原料放行流程物料放行的批準質(zhì)量受權(quán)人：原料放行流程139物料放行的批準質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過程QA經(jīng)理QA評價人員取樣人員QC經(jīng)理QC實驗人員質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)授予QA經(jīng)理物料無重要偏差時的放行權(quán)物料放行的批準質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過程140成品放行的批準批生產(chǎn)記錄的審核批檢驗記錄的審核偏差調(diào)查與批準（如存在偏差）批成品放行決定成品放行的批準批生產(chǎn)記錄的審核141批生產(chǎn)記錄的審核生產(chǎn)部門負責人應(yīng)保證生產(chǎn)過程符合GMP和生產(chǎn)方法的要求生產(chǎn)嚴格按照生產(chǎn)指令及批生產(chǎn)記錄要求實施，每個生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案；填寫了所有在線控制、檢查的記錄，包括現(xiàn)場環(huán)境記錄；所有相關(guān)設(shè)備及現(xiàn)場的準備工作，如：清場、清潔或滅菌記錄、濾器的完整性，滅菌設(shè)備校驗情況；物料投放后所有配料標簽已收集齊全；批生產(chǎn)記錄的審核生產(chǎn)部門負責人應(yīng)保證生產(chǎn)過程符合GMP和生產(chǎn)142批生產(chǎn)記錄的審核關(guān)鍵加工過程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線；中間控制取樣情況記錄；生產(chǎn)過程中的異常情況報告、調(diào)查及現(xiàn)場措施，變更；批生產(chǎn)結(jié)束后的清場記錄；各工序的物料平衡，包括收率、產(chǎn)品及標簽等包裝材料的數(shù)額平衡；批生產(chǎn)記錄的審核關(guān)鍵加工過程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線；143批檢驗記錄的審核

QC對批檢驗過程負責樣品及檢驗指令接收、分發(fā)記錄，樣品不立即檢驗時的保存檢驗過程符合GMP和質(zhì)量標準規(guī)定中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗均完成，檢驗記錄內(nèi)容完整，檢驗結(jié)果已復(fù)核，對照品信息、原始圖譜完整，檢驗人與復(fù)核人簽名檢驗超標結(jié)果已按SOP報告、調(diào)查并批準；批檢驗記錄的審核QC對批檢驗過程負責144批記錄的審核受權(quán)人負責批記錄再評估審核批記錄包括批生產(chǎn)、取樣和批檢驗記錄，偏差調(diào)查報告、預(yù)防與糾正（CAPA）報告取樣記錄完整準確，法定留樣已完成審核批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄，完成質(zhì)量評價表，重要內(nèi)容包括：物料的稱量與復(fù)核前清場關(guān)鍵設(shè)備的準備（清潔、滅菌）物料投料重要工藝參數(shù)和實際記錄滅菌過程曲線，凍干過程曲線各步驟物料平衡滅菌前微生物含量、環(huán)境監(jiān)控產(chǎn)品有效期各項檢驗合格等批記錄的審核受權(quán)人負責批記錄再評估審核145成品放行的批準偏差調(diào)查分類：關(guān)鍵、重要、輕微與產(chǎn)品相關(guān)的偏差必須經(jīng)過調(diào)查并結(jié)案質(zhì)量受權(quán)人綜合評價后對該批作出決定成品放行的批準偏差調(diào)查146質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程物料管理部生產(chǎn)計劃QA評價員取樣員取樣通知QC收樣樣品化驗員樣品QC經(jīng)理QA經(jīng)理OOS調(diào)查報告初審偏差報告偏差登記/報告受權(quán)人偏差報告化驗合格證書放行決定批準偏差報告批記錄空白批化驗記錄批化驗記錄批檢驗記錄留樣管理生產(chǎn)部批生產(chǎn)記錄批化驗記錄QA中控中控記錄OOS調(diào)查質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程物料管理部生產(chǎn)計劃QA取樣員取147成品放行的批準質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團隊協(xié)作過程QA經(jīng)理QA評價人員取樣人員QC經(jīng)理QC實驗人員質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)授予QA經(jīng)理成品無重要偏差時的放行權(quán)成品放行的批準質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團隊協(xié)作過程148特殊情況的處理

委托加工產(chǎn)品質(zhì)量協(xié)議，明確雙方各自所要承擔的職責產(chǎn)品的最終質(zhì)量責任在藥品注冊證的持有人特殊情況的處理委托加工產(chǎn)品149（二）質(zhì)量管理文件的批準無固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。制定受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)的相應(yīng)規(guī)程，明確什么類型的文件批準是可以轉(zhuǎn)授權(quán)的批準后培訓。文件的變更，應(yīng)與質(zhì)量管理體系中的變更控制管理相一致。

（二）質(zhì)量管理文件的批準無固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。150技術(shù)標準的批準

質(zhì)量標準及檢驗方法的批準原、輔料和包裝材料的質(zhì)量標準的批準中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標準的批準成品的質(zhì)量標準的批準工藝規(guī)程批準

驗證規(guī)程的批準技術(shù)標準的批準

質(zhì)量標準及檢驗方法的批準151管理標準的批準

原輔料、包裝材料或成品的標識、待驗和貯存的管理標準

物料或成品標識管理原輔料、包裝材料的倉儲管理文件成品的倉儲管理文件不合格品管理文件取樣操作規(guī)程人員衛(wèi)生管理文件人員培訓管理文件環(huán)境監(jiān)測管理文件偏差管理文件變更管理文件管理標準的批準原輔料、包裝材料或成品的標識、待驗和貯存的管152記錄文件的批準原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收記錄主要或關(guān)鍵設(shè)備使用記錄批生產(chǎn)記錄不同生產(chǎn)階段的物料、中間產(chǎn)品以及成品的檢驗方法和檢驗記錄記錄文件的批準原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收記錄153（三）工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準工藝驗證的重要性和受權(quán)人職責工藝生命周期各階段的驗證工藝設(shè)計工藝確認-前驗證/同步驗證持續(xù)工藝確認-再驗證/回顧驗證變更控制工藝驗證所需文件（三）工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準工藝驗證的重要性和受權(quán)人職154工藝驗證的重要性和受權(quán)人職責

證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途，符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質(zhì)量標準的產(chǎn)品。工藝設(shè)計是基礎(chǔ)工藝驗證是保證工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)由受權(quán)人批準質(zhì)量管理部門負責確保生產(chǎn)工藝被驗證生產(chǎn)管理部門負責完成工藝驗證并且維護生產(chǎn)工藝在驗證狀態(tài)。工藝驗證的重要性和受權(quán)人職責證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝155工藝生命周期各階段的驗證

工藝設(shè)計驗證狀態(tài)再驗證前驗證持續(xù)工藝確認變更回顧驗證工藝確認開發(fā)/放大同步驗證在整個工藝生命周期的一系列活動中，受權(quán)人理所應(yīng)當?shù)捻毥槿胨羞^程中，協(xié)調(diào)各個環(huán)節(jié)，聽取并綜合各方面信息反饋，做出最后決定。受權(quán)人同時必須參與審核及最終批準(如驗證主計劃,驗證方案及驗證報告等)。工藝生命周期各階段的驗證工藝設(shè)計驗證狀態(tài)再驗證前驗證持續(xù)工156工藝設(shè)計–DOE,PAT,PAR質(zhì)量受權(quán)人主要職責是批準最終的工藝研發(fā)驗證報告并確保臨床樣品在符合GMP條件下進行生產(chǎn)。DOE:實驗設(shè)計(DesignofExperiment)研究可以幫助開發(fā)工藝知識，它通過揭示相互關(guān)系，包括在可變輸入(例如成分特性或工藝參數(shù))與結(jié)果輸出(例如中間物料、中間體或成品)之間多種因素的相互作用來進行。

PAT:工藝分析技術(shù)（PAT）可以發(fā)展和控制生產(chǎn)工藝，此技術(shù)通過連續(xù)監(jiān)測，評估和調(diào)整每個驗證批使用的過程檢測。PAR:是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認的可接受的范圍。應(yīng)驗證至少三批，它包括：時間、溫度、壓力、混合速度及變化比率等等。工藝設(shè)計–DOE,PAT,PAR質(zhì)量受權(quán)人主要職責157功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計工藝設(shè)計功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計工藝設(shè)計158工藝設(shè)計關(guān)鍵的參數(shù)/屬性通常應(yīng)該在開發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定；重現(xiàn)性操作必須的范圍也應(yīng)當確定，包括：根據(jù)關(guān)鍵產(chǎn)品屬性定義API確定可能影響API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)確定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各關(guān)鍵參數(shù)的范圍靠什么確定關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)？1.生物化學特性2.生物機理特性3.潛在的多型性4.水合、溶劑化狀態(tài)5.結(jié)晶形態(tài)6.吸水性7.親油性8.穩(wěn)定性9.溶解性和PH10.分裂常數(shù)11.賦形劑兼容性12.毒性13.臨床功效14.雜質(zhì)特性工藝設(shè)計關(guān)鍵的參數(shù)/屬性通常應(yīng)該在開發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)159工藝設(shè)計的關(guān)鍵要素1.原料:識別工藝對原料純度的敏感性,確認原料供應(yīng)商2.關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù)3.關(guān)鍵的工藝參數(shù):識別關(guān)鍵的工藝變量,失敗邊緣建立 PAR,確定工藝變量間的相互作用4.工藝的耐用性：在物料和工藝發(fā)生適度地預(yù)期的、固有 的變化時，生產(chǎn)出同一結(jié)果(產(chǎn)品)的能力。開發(fā)－建立可接受的工藝限度放大－確認可接受的工藝限度前驗證－證明達到工藝目標持續(xù)可靠的結(jié)果工藝設(shè)計的關(guān)鍵要素1.原料:識別工藝對原料純度的敏感性,160前驗證/同步驗證驗證的前提：驗證研究使用的主批文件須被批準，設(shè)施，設(shè)備和儀器須被適當確認，儀表須被校驗，用于評估物料和產(chǎn)品的分析實驗和方法需被驗證。高頻率的取樣：工藝驗證將會有一個更高標準的取樣，額外的測試以及對工藝過程更嚴格檢查。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認在加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。嚴格的審查應(yīng)該貫穿于工藝驗證的全過程。連續(xù)三批驗證批：工藝驗證通常需要連續(xù)三批驗證批。應(yīng)該根據(jù)最終的批量，使用在認可的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的目標值，在商業(yè)批使用的設(shè)備上生產(chǎn)。前驗證/同步驗證161功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝驗證生產(chǎn)前驗證/同步驗證功能要求DQ開發(fā)PQIQOQ工藝驗證生產(chǎn)前驗證/同步驗證162驗證工藝運行次數(shù)

驗證工藝運行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。對于前驗證和同步驗證，指南要求連續(xù)三批驗證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗證次數(shù)以證明工藝的一致性。（行業(yè)公認，工藝運行可達到一定的保證水平，有限的重現(xiàn)性，可以在合理的時間內(nèi)生產(chǎn)，強調(diào)早期工藝開發(fā)）對于回顧性驗證，通常需要考慮10~30個連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次驗證工藝運行次數(shù)驗證工藝運行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變163前驗證/同步驗證工藝驗證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的確認和校驗準備驗證方案批準驗證方案在選定的批中執(zhí)行工藝驗證評估關(guān)鍵參數(shù)，分析偏差報告準備、批準驗證報告驗證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗證驗證方案驗證報告修改驗證方案否否是是驗證的一般步驟：前驗證/同步驗證工藝驗證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的164再驗證/回顧驗證

工藝驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再驗證。

當發(fā)生下列情況時須進行再驗證：變更控制：工藝、儀器設(shè)備、原料的變更產(chǎn)品質(zhì)量回顧：年度回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。風險評估：再驗證的程度取決于對變更或年度產(chǎn)品回顧中的問題進行風險分析的結(jié)果。特定的生產(chǎn)工藝驗證范圍，可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。周期性再驗證

：滅菌工藝周期性再驗證/再確認。再驗證/回顧驗證 工藝驗證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗165再驗證/回顧驗證

回顧驗證必須滿足下列條件：基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧。批生產(chǎn)記錄、工藝控制圖表、維修日志、成品趨勢和儲存穩(wěn)定性等質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟須被確定工藝被很好的建立并且長期使用無重大變更至少10到30連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間體選用有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標準的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。適當工藝過程控制和藥品質(zhì)量標準被建立且檢驗現(xiàn)實批批連續(xù)使用的API雜質(zhì)分布圖須確立再驗證/回顧驗證166變更控制計劃的工藝變更，其須確定是否進行工藝再驗證及驗證范圍。更改如果與質(zhì)量特性相關(guān)則工藝須被驗證。當偏差如被徹底調(diào)查并確定是工藝原因時。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風險評估對優(yōu)化的工藝進行驗證。變更控制167變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量標準，分析規(guī)程。原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標準，供應(yīng)商輔料：變更供應(yīng)商，更改質(zhì)量標準設(shè)備：變更型號或大小，更改維修和/或校驗，更改清潔規(guī)程。批量：變更超過藥品批準的限度范圍環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕度，溫度生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法積累一定數(shù)量的單獨不需要再驗證的較小變更,

變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：168非計劃的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評估產(chǎn)品評估產(chǎn)品OK？產(chǎn)品放行不合合品非計劃的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評估產(chǎn)品評估產(chǎn)品169計劃的變更變更提議QA評估影響驗證提交？完成批準技術(shù)評估提交再驗證YESNONOYES計劃的變更變更QA評估影響驗證提交？完成批準技術(shù)評估提交再驗170工藝驗證所需文件驗證主計劃，是公司關(guān)于工藝驗證的觀念，驗證的目的和方法的文件。驗證方案，規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測及預(yù)期結(jié)果的書面方案。工藝驗證報告，記錄了完成的驗證活動。工藝質(zhì)量風險分析。工藝驗證所需文件171(四)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成 品的質(zhì)量標準以及每批生產(chǎn)處方、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。主批生產(chǎn)記錄：即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。(四)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的172工藝規(guī)程的制定須依據(jù)工藝驗證的結(jié)果并應(yīng)符合批準的注冊資料。而主批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準的工藝規(guī)程制定的詳細的指導(dǎo)操作和記錄的文件。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進行操作和記錄，以確保所有與藥品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息可以被追溯。