抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件

抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)1吸收排泄分布轉(zhuǎn)化---------藥動(dòng)學(xué)過(guò)程--------藥效學(xué)過(guò)程效應(yīng)藥物一、藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收排泄分布轉(zhuǎn)化---------藥動(dòng)學(xué)過(guò)程--------2抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件3抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件4ADME系統(tǒng)指藥物體內(nèi)過(guò)程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、代謝（Metabolism)及排泄（Excretion)。可概括為藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化。作用：制定合理的臨床給藥方案；比較新藥的生物等效性的等。藥代動(dòng)力學(xué):一門(mén)用時(shí)間函數(shù)來(lái)定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程及其規(guī)律的學(xué)科。ADME系統(tǒng)指藥物體內(nèi)過(guò)程的吸收（Absorption)、分5一、藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄一、藥物的體內(nèi)過(guò)程吸分生排6⒈藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)⒈藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)7紅細(xì)胞結(jié)合/血漿蛋白結(jié)合率0.942.◆機(jī)制：與人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）胞外區(qū)特異性結(jié)合，抑制與受體相關(guān)的激酶的磷酸化和活化，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)調(diào)亡、減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮因子的產(chǎn)生。Ptc>0.CLCR45ml/min50％結(jié)合型衍生物PenidlinsTotal16-7085-209>2g/m21-3h滴注α16min分子量588.前藥活性藥物的游離血藥濃度Clint：肝臟總的內(nèi)在清除活性t1/26～20h簡(jiǎn)單研究：血漿白蛋白<35g/L，劑量30~40%↓⒊表觀(guān)分布容積（Vd,L.Gamelin等人研究每周給藥方案，8h恒速靜脈滴注，探討了根據(jù)DPD酶活性調(diào)節(jié)劑量。腎臟排泄占的部分很小>總膽紅素3倍的患者CL→AST有關(guān)與膽紅素，堿性磷酸酯酶、蛋白、肌酐無(wú)關(guān)2.吸收①概念：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)

②分類(lèi)：

→口服給藥(Oralingestion)

*吸收部位主要在小腸

*停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大

*毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富

*PH5-8，對(duì)藥物解離影響小

紅細(xì)胞結(jié)合/血漿蛋白結(jié)合率0.8→靜脈注射給藥→肌肉注射和皮下注射

*被動(dòng)擴(kuò)散＋過(guò)濾，吸收快而全

*毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過(guò)

→呼吸道吸入給藥*氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速

*肺泡表面積大（100-200m2）

*血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2)

→經(jīng)皮給藥→靜脈注射給藥9藥物吸收----靜脈注射

注射快速滴注恒速滴注起效時(shí)間快稍慢較慢最高濃度-藥物濃度-滴注速度-滴注速度-滴注速度總劑量特點(diǎn)血藥波動(dòng)維持峰濃度血藥濃度波動(dòng)小安全性較大

藥物吸收----靜脈注射10correlatedwithrateanddurationofcompleteresponseCPT-11DiarrheacorrelatedwithAUCofCPT-11andSN-38低蛋白血癥，增加VP-16治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）血小板結(jié)合率---78%中國(guó)研究Calvert和CLCR-CG公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)AUC,能達(dá)到個(gè)體化給藥的目的。CL20~25L/h36L/h最低有效濃度1mol（泰素）⒉生物利用度低p-gpDPD酶缺乏患者慎用mL)((ng/h.◆測(cè)定：雙抗體夾心法，放射－HPLC法dFdCDP---抑制核糖核苷酸還原酶<61.◆根據(jù)藥物的分布容積調(diào)整劑量3.特點(diǎn)：隨著年齡↑，tumorDCK表達(dá)↓影響因素：尿液PH、血漿蛋白結(jié)合程度以及腎血流量。942.（血流量多、血流速度快的◆定義：在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥，當(dāng)一個(gè)給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)?！舳x：在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥，當(dāng)一個(gè)給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。correlatedwithrateanddurat113.藥物分布藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位

*脂溶度

*局部pH和藥物離解度

*毛細(xì)血管通透性

*組織通透性

*轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量

*血流量和組織大小

*血漿蛋白和組織結(jié)合

3.藥12→血漿蛋白結(jié)合

影響因素：*可逆性*可飽和性

*DP不能通過(guò)細(xì)胞膜

*非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性

→血腦屏障特點(diǎn)：*大分子、脂溶度低、DP不能通過(guò)

*有中樞作用的藥物脂溶度一定高

*也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過(guò)

*可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效

→血漿蛋白結(jié)合

影響因素：13→胎盤(pán)屏障

特點(diǎn)：*胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性*脂溶度、分子大小是主要影響因素(<MW600易通過(guò)；>1000不能)

*母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解

*胎盤(pán)有代謝（如氧化）藥物的功能

*轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散

*大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒

→胎盤(pán)屏障

特點(diǎn)：144.生物轉(zhuǎn)化藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，脂溶性降低，極性增加，易排出體外器官：肝臟，腸粘膜，腎，肺，體液，血液前藥活性藥物

活性代謝物非活性代謝物結(jié)合型衍生物4.生物轉(zhuǎn)化15抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件165.藥物的排泄藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程器官：腎臟，肺，膽汁，腸道，唾液腺，乳腺，汗腺特點(diǎn)：①被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)②治療價(jià)值－－－同時(shí)造成不良反應(yīng)③排泄器官功能障礙均能引起排泄速率減慢，藥物蓄積5.17①腎排泄---腎小球?yàn)V過(guò)---腎小管分泌---腎小管重吸收藥物排泄濾＝（1-FR）*(濾過(guò)率＋分泌率)②膽汁排泄----主動(dòng)分泌過(guò)程③腸道排泄④其它途徑排泄：唾液，乳汁，汗液和淚液①腎排泄---腎小球?yàn)V過(guò)18二、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)定義：由實(shí)驗(yàn)得到的時(shí)量曲線(xiàn)經(jīng)數(shù)據(jù)處理可得到藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除各環(huán)節(jié)的參數(shù)意義：①定量描述藥物的體內(nèi)過(guò)程和給藥后血藥濃度的變化規(guī)律②調(diào)節(jié)和控制血藥濃度以達(dá)到期望的藥物效應(yīng)二、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)19⒈房室模型概念:是藥動(dòng)學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率差異，以實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型分類(lèi)：開(kāi)放性一室模型開(kāi)放性二室模型無(wú)房室模型⒈房室模型20一室模型VS二室模型

一室模型二室模型將整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)房室將機(jī)體劃分為兩個(gè)房室（血流量多、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量周邊室的藥物要返回中央室代與血漿內(nèi)藥物分子謝與排泄瞬時(shí)取得平衡一室模型VS二室模型21美法侖吸收不完全，1-2h需調(diào)整劑量，與蛋白結(jié)合→共價(jià)鍵結(jié)合（不可逆）30～50％經(jīng)腎臟排泄如果按BSA給藥，不同病人的Cl和AUC應(yīng)該相同，但實(shí)際上AUC和CL存在很大的變異。◆代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。0mg/m2/day（未接受過(guò)強(qiáng)烈化療）分布：肝、腎、卵巢、子宮、皮膚、骨。起效時(shí)間快稍慢較慢穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css紅細(xì)胞結(jié)合/血漿蛋白結(jié)合率0.diarrhea16％糞便排泄ELbileandurinary◆腎清除率：包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管細(xì)胞主動(dòng)分泌和重吸收。最低有效濃度1mol（泰素）9h;t1/216hRN-CH2CH2CL雜環(huán)氮利妥昔單抗萬(wàn)珂0mg/m2/day（未接受過(guò)強(qiáng)烈化療）5μg/m2/d（5d）T1/2：41～213h美法侖吸收不完全，22⒉半衰期（t1/2）◆定義：生物半衰期：藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間血漿半衰期：是指藥物得血漿濃度下降一半所需的時(shí)間消除半衰期：是指消除相時(shí)血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間⒉半衰期（t1/2）23◆意義：

反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系行為，單次給藥后，經(jīng)過(guò)5～6個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物消除基本干凈（消除96.9%）；每間隔一個(gè)t1/2用藥1次，則給藥5次后，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度按t1/2長(zhǎng)短將藥物分為5類(lèi)：超短效（t1/2≦1h）短效（t1/21～8h）中效（t1/24～8h）長(zhǎng)效（t1/28～24h）超長(zhǎng)效（t1/2>24h）◆意義：24⒊表觀(guān)分布容積（Vd,L.kg-1）◆定義：假設(shè)藥物均勻的分布于各種組織與體液，且其濃度與血液種相同，在這種假想條件下藥物分布所需的容積?！羰莻€(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間◆代表給藥劑量或體內(nèi)的藥物總量與血漿藥濃度相互關(guān)系得一個(gè)比例常數(shù)Vd=Dose/Css⒊表觀(guān)分布容積（Vd,L.kg-1）25④意義◆估算血容量及體液量◆反應(yīng)藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度。正常體液值：0.6L/kg藥物Vd為0.1~0.3L/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織藥物Vd>0.6L/kg,表明有組織蓄積

④意義26◆代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。除了蛋白結(jié)合率極高的藥物，分布容積小的藥物排泄越快，體內(nèi)存留時(shí)間短；分布容積大的藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長(zhǎng)◆根據(jù)藥物的分布容積調(diào)整劑量D=Vd*C◆對(duì)于抗癌藥物特別是作用于實(shí)體瘤的藥物，Vd大可能與其抗腫瘤藥物的療效有關(guān)?！舸硭幬锿改まD(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。27⒋血藥濃度－時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）①定義：以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線(xiàn)為血藥濃度－時(shí)間曲線(xiàn)，坐標(biāo)軸和血藥濃度－時(shí)間曲線(xiàn)之間所圍成的面積稱(chēng)為AUC。②意義：許多抗癌藥物的療效和毒性都與AUC有關(guān)⒋血藥濃度－時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）28抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件295.穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)參數(shù)◆定義：在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥，當(dāng)一個(gè)給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)?！羲械乃幬锏竭_(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間只與藥物本身的半衰期有關(guān)，一般給藥后4～5個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)◆穩(wěn)態(tài)的藥－時(shí)曲線(xiàn)5.穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)參數(shù)30◆穩(wěn)態(tài)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)max最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度積累系數(shù):R負(fù)荷劑量:DL◆穩(wěn)態(tài)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)31抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件326.清除率（CL）◆定義：是指單位時(shí)間內(nèi)整個(gè)機(jī)體和某消除器官能消除多少毫升血中所含的藥物，即單位時(shí)間消除的藥物表觀(guān)分布容積。CL=CLH+CLR6.清除率（CL）33PK參數(shù)與抗癌藥物的關(guān)系942.歐洲研究表明，應(yīng)用Calvert公式結(jié)合CLCR-CG和CLCR-24計(jì)算的AUC分別有10％高誤差和10％的低誤差，認(rèn)為Chatelut公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)AUC 。CDK---脫氧胞苷激酶Doxorubcicin（阿霉素）CLCR30ml/min30%生物利用度50％40％◆機(jī)制：與人表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）胞外區(qū)特異性結(jié)合，抑制與受體相關(guān)的激酶的磷酸化和活化，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)調(diào)亡、減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮因子的產(chǎn)生。SCR濃度相互關(guān)系得一個(gè)比例常數(shù)Vd=Dose/Css腹瀉，早性腹瀉，滴注早期期間，伴有腹膠痛及面紅。按t1/2長(zhǎng)短將藥物分為5類(lèi)：器官：肝臟，腸粘膜，腎，肺，體液，血液N代謝增加，可能要增加劑量才能達(dá)到同樣的AUCPR76.T1/2為3～4hMethotrexateHighCLassociatedwithincreasedrelapse－(6.特點(diǎn)：易被細(xì)胞攝取，在細(xì)胞內(nèi)蓄積（5~500倍），脂溶性越高，蓄積越多（能量/溫度依賴(lài)）T1/210~20h10~20h4h61.腎臟排泄占的部分很小>總膽紅素3倍的患者◆腎清除率：包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管細(xì)胞主動(dòng)分泌和重吸收。若藥物只是經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，正常CL大約為125ml/min

Cockcroft&Gault男性：CLcr(ml/min)=(140-年齡）體重（kg）72血清肌酐（mg/dl）女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-年齡）體重(kg)72血清肌酐(mg/dl)PK參數(shù)與抗癌藥物的關(guān)系◆腎清除率：包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管細(xì)34如果發(fā)生藥物再吸收，清除率在1～125ml/min，如果99％的藥物被再吸收，則清除率接近于1ml/min。如果藥物可由腎小管迅速主動(dòng)分泌，那么在通過(guò)腎臟時(shí)血漿中所有的藥物分子被迅速清除，清除率約為600～700ml/min。影響因素：尿液PH、血漿蛋白結(jié)合程度以及腎血流量。如果發(fā)生藥物再吸收，清除率在1～125ml/min，如果9935◆肝清除率（CLH）CLH=QH[fuCLint]QH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未結(jié)合藥物分?jǐn)?shù)Clint：肝臟總的內(nèi)在清除活性影響因素：肝血流量、藥物在血漿內(nèi)的結(jié)合及肝酶的內(nèi)在活性，藥物在肝血竇中被攝取，藥物被代謝和/或膽汁排泄消除◆肝清除率（CLH）367.速率常數(shù)（k）◆定義：可定量的比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率的快慢，速率常數(shù)越大，過(guò)程越快◆K：一級(jí)消除速率常數(shù)◆K12：二房室模型藥物從中央室進(jìn)入周邊室的速率常數(shù)◆K21：二房室模型藥物從周邊室進(jìn)入中央室的速率常數(shù)7.速率常數(shù)（k）37⒏生物利用度（F）◆定義：指藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度和速率，指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度◆意義：評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量得重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑得依據(jù)之一◆分類(lèi)：相對(duì)生物利用度（F）絕對(duì)生物利用度（Fr）⒏生物利用度（F）38小結(jié)在所有的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中，CL和Vd與劑量無(wú)關(guān)，只與病人本身的肝、腎功能，血漿蛋白清除率，血漿和尿的PH有關(guān)?？梢酝ㄟ^(guò)AUC和Css調(diào)節(jié)劑量，從而達(dá)到目標(biāo)AUC和Css。Dose=AUCCLDose=CssVd小結(jié)39抗癌藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其應(yīng)用烷化劑抗代謝類(lèi)抗生素類(lèi)植物類(lèi)鉑類(lèi)其它類(lèi)抗癌藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其應(yīng)用烷化劑40CLCR45ml/min50％2mg/kg/d連用14天，小劑量持續(xù)灌注患5μg/m2/d（5d）主要毒性骨髓抑制心臟毒性3L/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織給藥方式：靜脈、動(dòng)脈、腔內(nèi)給藥TapotecanIrinotecanDose=AUCfree(GFR+25)腎臟排泄占的部分很小>總膽紅素3倍的患者Cephalosporins膽紅素2～3mg/dL50％CL20~25L/h36L/h肝臟代謝為7-OH-MTX，膽汁排泄10％胸水、0mg/dL劑量75％↓最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)min>3.AUC：16～24mg/L.腎臟排泄占的部分很小>總膽紅素3倍的患者CLCR60ml/min75%2.鹽酸氮芥0t1/2<1m48min降低65％-85％肺、小腸、烷化劑⒈機(jī)制：C＋集電集團(tuán)進(jìn)攻DNA，RNA，蛋白質(zhì)富電子位點(diǎn)，引進(jìn)烷基，即用自身的烷基取代生物大分子的氫⒉分類(lèi)脂肪氮：氮芥①氮芥類(lèi)芳香氮RN-CH2CH2CL雜環(huán)氮甾體氮芥②亞硝酸類(lèi)③乙亞胺類(lèi)CLCR45ml/min50％烷化劑⒈機(jī)41

F藥動(dòng)學(xué)分布鹽酸氮芥0t1/2<1m48min降低65％-85％肺、小腸、（恩比蘭）腎、脾、肌肉、腦中最少硝卡芥78％t1/2

較長(zhǎng)24h減少54％膽囊、腎最多，（消瘤芥）Iv1h后已廣泛分布全身組織腦中最少，但通過(guò)血腦屏障

肝、腎最高甘磷酰芥口服，8h達(dá)峰，維持8hh鹽酸氧氮芥（癌可平）同恩比蘭美法侖吸收不完全，1-2h需調(diào)整劑量，蛋白結(jié)合率<30%,輕度白細(xì)胞減少個(gè)體差異大

F42抗瘤新芥口服吸收緩慢，6h達(dá)峰10min（鄰脂苯芥）N－甲酰溶肉瘤素口服吸收迅速3-4小時(shí)迅速消失（氯甲）1-2小時(shí)達(dá)峰甲氧芳芥口服吸收迅速；1.5h骨髓、腎、（甲氧基溶肉瘤素）有一定的蓄積作用；肝臟不宜大劑量連續(xù)用藥

苯丁酸氮芥口服迅速完全，達(dá)峰時(shí)間40-79min（瘤可寧）代謝無(wú)抗瘤作用，顯效慢，2-6周才出現(xiàn)間歇給藥比每日小劑量維持給藥對(duì)骨髓的毒性抗瘤新芥口服吸收緩慢，6h達(dá)峰43環(huán)磷酰胺機(jī)制：體外無(wú)活性，進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榛罨偷牧柞０返嫠幋鷦?dòng)力學(xué)特點(diǎn)：◆口服易吸收，達(dá)峰時(shí)間為1h，t1/2為4～6h，48h經(jīng)腎臟排泄50～70％，血漿蛋白結(jié)合率50％◆70％經(jīng)肝臟代謝：中度肝功能損害---暴露在藥物活性并沒(méi)有改變，不需調(diào)整劑量◆相互作用

西咪替叮---提高4-OHCTX血藥濃度

嗎啡、潑泥松龍---抑制CTX代謝轉(zhuǎn)化◆年齡>70y的患者，骨髓抑制發(fā)生率增加環(huán)磷酰胺44◆注意事項(xiàng)：代謝產(chǎn)物對(duì)尿路刺激性提高劑量強(qiáng)度，能明顯增加療效，非血液學(xué)毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纖維化腔內(nèi)給藥無(wú)直接作用水溶液穩(wěn)定性較差，現(xiàn)配現(xiàn)用◆注意事項(xiàng)：45異環(huán)磷酰胺藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：◆年齡>60yt1/26.03h<60yt1/23.85h◆低鹽血癥----血中藥物濃度急劇升高，t1/2減少，毒性增加◆代謝物主要經(jīng)腎臟排泄CLCR60ml/min80%CLCR45ml/min75%CLCR30ml/min30%◆異環(huán)磷酰胺劑量分開(kāi)幾天給藥，或持續(xù)滴注可提高治療指數(shù)異環(huán)磷酰胺46抗代謝類(lèi)氨甲喋啉（MTX）◆機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶r為與一個(gè)或多個(gè)麩氫酸結(jié)合，具有強(qiáng)大的抑制作用，并且荷負(fù)電荷不易逸出細(xì)胞，產(chǎn)生持久效應(yīng)◆劑型：口服0.1mg/kg完全吸收>25mg/kg口服吸收飽和>10mg/kg口服吸收1/10抗代謝類(lèi)氨甲喋啉（MTX）47◆藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)體內(nèi)過(guò)程：t1/22～8mint1/22~3ht1/28~10h

蛋白結(jié)合率60％

主要經(jīng)腎臟排泄，腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管分泌排泄，肌肝消除率<60ml/min不予使用MTX

◆藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)48相互：與下面藥物合用將減少減少腎臟對(duì)其的排泄probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin

肝臟代謝為7-OH-MTX，膽汁排泄10％胸水、腹水末端消除半衰期延長(zhǎng)，毒性增加CL急性淋巴白血病復(fù)發(fā)比率相互：與下面藥物合用將減少減少腎臟對(duì)其的排49High-doselymphomasOsteogenicsarcoma6~42hAcuifeleukemia

水化堿化尿液監(jiān)測(cè)MTX濃度足夠給予LVHigh-doselymphomas50LV的調(diào)整

48hMTX0.5mm15mg/m2.1.0mm100mg/m2.2.0mm200mg/m2.>10mmLV很難解毒35～40ml/minLV過(guò)多-----解救腫瘤細(xì)胞過(guò)少-----毒性作用(靜脈給藥)口服劑量>40mg.生物利用度LV的調(diào)整51氟尿嘧啶◆機(jī)制：在體內(nèi)經(jīng)尿苷磷酸激酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸，通過(guò)抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成◆藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：口服吸收無(wú)規(guī)則，個(gè)體差異大，腸道粘膜存在高水平的DPD酶。t1/2為8-14min，85%由DPD酶代謝（肝、淋巴細(xì)胞、腸道）3％-5％人缺乏DPD酶（外顯子突變，缺失）。Vd大、CSF、第三室（胸水、腹水）。

氟尿嘧啶52CDK---脫氧胞苷激酶與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系行為，單次給藥后，經(jīng)過(guò)5～6個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物消除基本干凈（消除96.dFdCDP---抑制核糖核苷酸還原酶影響因素：肝血流量、藥物在血漿內(nèi)的結(jié)合及肝酶的內(nèi)在活性，藥物在肝血竇中被攝取，藥物被代謝和/或膽汁排泄消除0mg/dLdFdUt1/227min;t1/214hPtc>0.紅細(xì)胞結(jié)合/血漿蛋白結(jié)合率0.◆所有的藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間只與藥物本身的半衰期有關(guān)，一般給藥后4～5個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)通過(guò)血腦屏障VP-16VM-26肝臟CLCR45ml/min75%（h）23~8520~6420~2418~49與紅細(xì)胞結(jié)合有利于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織發(fā)揮療效20.◆機(jī)制：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，阻止DNA雙鏈RN-CH2CH2CL雜環(huán)氮942.-滴注速度◆測(cè)定：雙抗體夾心法，放射－HPLC法測(cè)定H2U/U間接反應(yīng)DPD酶的活性◆正常值：4.5>H2U/U>2.25部分缺失：20％中度缺失：50％重度缺失：100％Gamelin等人研究每周給藥方案，8h恒速靜脈滴注，探討了根據(jù)DPD酶活性調(diào)節(jié)劑量。治療窗：Css：2000～3000ug/LAUC：16～24mg/L.hCDK---脫氧胞苷激酶◆測(cè)定：雙抗體夾心法，放射－HPLC53◆給藥方式：靜推，持續(xù)靜脈滴注靜推：370-720mg/m2

Cmax：300m-1m2h后血藥濃度低于1m5-Fu消除只有飽和，劑量增加，非線(xiàn)性增加持續(xù)靜脈滴注：5000mg/m2毒性與AUC有關(guān)，通過(guò)調(diào)整Css，即調(diào)整滴速，來(lái)避免嚴(yán)重的毒付反應(yīng)?！艚o藥方式：靜推，持續(xù)靜脈滴注54抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件55氟尿苷機(jī)制：快速靜脈注射在體內(nèi)被迅速代謝失活，而在緩慢動(dòng)脈灌注時(shí)，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活化型氟尿苷單磷酸鹽，抑制TP酶5-FUFudRFudr0.2mg/kg/d連用14天，小劑量持續(xù)灌注患者好耐受，給藥方式不同毒性不一樣氟尿苷56卡培他濱◆機(jī)制：羧酸酯酶

Xxloda5’-DFCR胞苷脫胺酶5’-DFUR胸苷磷酸化酶5’-FU卡培他濱57◆藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：生物利用度：80％，食物會(huì)降低吸收速率和吸收程度腫瘤組織胸苷磷酸化酶是正常組織的3.5倍原形藥物1.5h達(dá)峰，代謝物5-Fu2h達(dá)峰腫瘤組織濃度是血漿濃度的20倍T1/2為3～4hDPD酶缺乏患者慎用

◆藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：58阿糖胞苷

◆機(jī)制：經(jīng)磷酸激酶轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制DNA聚合酶及抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢账幋鷦?dòng)力學(xué)特點(diǎn)：口服吸收少且不規(guī)則，極易被腸道粘膜及肝臟的胞嘧啶核苷酸失活

阿糖胞苷59小劑量100mg-200mg/m2/d0.2-1.0mmolCSF50%血藥濃度缺胞苷脫氨酶，半衰期2-4h大劑量Ara-c>2g/m21-3h滴注α16minβ1.8hγ6h

血藥濃度60-150mm，12h后濃度<0.5mmCSF50%血藥濃度:10mmol小劑量60基因多態(tài)性CDK---脫氧胞苷激酶SNPrs1780842G1T1----ERK1/2

RAD51AP1

CDA---胞苷脫氨酶NT5CZ---5’-核苷酸酶HENT1---核苷酸轉(zhuǎn)移因子基因多態(tài)性61間歇給藥比每日小劑量維持給藥對(duì)骨髓的毒性◆活性低藥物，經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為SN-38活性高的藥物，轉(zhuǎn)化率有關(guān)3％～15％腎臟排泄占的部分很小>總膽紅素3倍的患者CLCR30ml/min30%Idarubicin（去甲柔紅霉素）（min）50~15553~9955~9949~168遲發(fā)性，用藥后數(shù)天（DLT）作用：制定合理的臨床給藥方案；Dose=AUCfree(GFR+25)給藥，血藥濃度與劑量成正比。Clint：肝臟總的內(nèi)在清除活性<61.(Hepatic)33mg/L，中性粒細(xì)胞↓50%最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)mindFdCDP---抑制核糖核苷酸還原酶dFdC8min1％-10％給藥后（2-20h）反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度5.的游離血藥濃度吉西他濱◆機(jī)制：dFdCDP---抑制核糖核苷酸還原酶dFdCTP---可與dCTP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到DNA上，干擾DNA的合成與Ara-C相比，Gem的磷酸化效率強(qiáng)6倍，且不易脫氨排泄間歇給藥比每日小劑量維持給藥對(duì)骨髓的毒性吉西他濱62PK參數(shù)

dFdC8mindFdUt1/227min;t1/214hdFdCTPt1/23.9h;t1/216hCL:30倍的個(gè)體差異PK參數(shù)63抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件64核酸轉(zhuǎn)移酶SLC29A1MrnDCK缺乏---耐藥特點(diǎn)：隨著年齡↑，tumorDCK表達(dá)↓OS、PFS↓360G/201-T-----高的效率核酸轉(zhuǎn)移酶65◆活化酶：deoxycytidienkinase(DCK)失活酶：cytidinedeaminase(CD)deoxycytidylatedeaminase(DCD)

%decreaseWBCANCPalteletsCD<1.8850.7±16.159.4±17.758.6±18.9CD>1.8841.0±16.849.7±20.942.9±20.6P0.0250.0610.03◆活化酶：deoxycytidienkinase(DC66木脂體類(lèi)◆機(jī)制：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，阻止DNA雙鏈的重新連接，誘導(dǎo)DNA鏈斷裂殺傷細(xì)胞作用為時(shí)間與濃度依賴(lài)性木脂體類(lèi)67

VP-16分子量588.6Pka9.744%-60%由腎臟排泄16％糞便排泄1％-10％給藥后（2-20h）靜t1/2α0.13-2.03h3.33-6.52h

口服

t1/20.12-3.04ht1/2β1.77-37.15h蛋白結(jié)合率92-94％（白蛋白）低蛋白血癥，增加VP-16的游離血藥濃度

VM-26656.710.1

主要經(jīng)肝代謝

腦脊液濃度<1％

口服吸收非線(xiàn)性，劑量與AUC不成比例t1/26～20h99％VP-1668VP-16VM-26生物利用度50％40％24～137％16～53％20～70％3~14%達(dá)峰時(shí)間.05～4.0h1.0～1.5h劑量線(xiàn)性nonlinearF=0.76at100mg/m2F=0.36at100mg/m2F=0.48at100mg/m2F=0.24at100mg/m2口服比靜脈給藥VP16個(gè)體差異大

VP-1669VP-16①白蛋白↓，膽紅素高→游離藥物濃度↑，毒性↑

②游離藥物％＝1.4×膽紅素[mg/dL]

－(6.8×白蛋白[g/dL]+34.4簡(jiǎn)單研究：血漿白蛋白<35g/L，劑量30~40%↓respordingpatiend(24h)>8m<8m(代謝快)③給藥方式與療效有關(guān)（濃度1mg/mL）500mg/m2.24hinfusion46h50%2h分5day95h89%VP-167030～50％

經(jīng)腎臟排泄

CLCR60ml/min85%CLCR45ml/min80%CLCR30ml/min75%肝臟對(duì)其代謝不很清楚,肝功能損害，并不產(chǎn)生腎對(duì)其代謝等率的增加而彌補(bǔ)。與異環(huán)磷酰胺合用，CL↑28%24h血藥濃度＞0.33mg/L，中性粒細(xì)胞↓50%30～50％經(jīng)腎臟排泄71PK參數(shù)與抗癌藥物的關(guān)系Idarubicin（去甲柔紅霉素）藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程重度缺失：100％腹瀉，早性腹瀉，滴注早期期間，伴有腹膠痛及面紅?！鬕：一級(jí)消除速率常數(shù)NT5CZ---5’-核苷酸酶<61.◆<125mg/m2.Fudr0.肝功能損害AUC↑～3倍Clint：肝臟總的內(nèi)在清除活性48hMTX0.⒉生物利用度低p-gp除了蛋白結(jié)合率極高的藥物，分布容積小的藥物排泄越快，體內(nèi)存留時(shí)間短；TapotecanIrinotecanN-desmethy1topotecan顯有腫瘤活性與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系行為，單次給藥后，經(jīng)過(guò)5～6個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物消除基本干凈（消除96.與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系行為，單次給藥后，經(jīng)過(guò)5～6個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物消除基本干凈（消除96.紫杉醇血藥濃度與療效和毒性關(guān)系CLCR60ml/min75%

ExcretionMetaboliamNotboundtoproteinArticipatideffect(Hepatic)

× ×－ ×－× × ＋×－×＋－×＋±×－＋±－－＋＋

PK參數(shù)與抗癌藥物的關(guān)系Excretion72蒽環(huán)類(lèi)抗生素

特點(diǎn)：色素苷元氨基糖側(cè)鏈機(jī)制：插入DNA抑制TopoIIFe2+-ADM-DNA蒽環(huán)類(lèi)抗生素

73DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicinFNANANA24~45%Vdss214~6901300~1877183~2964362~2556PU15~2130NA3T1/20.43~2.01.5~2.20.49~3.10.9~6.0T1/220.6~59.615.0~47.718.3~44.86.2~42.7CL27.5~59.638.6~59.030.5~94.939.0~122.6MTlessactiveinactivelowcytotoxicitycytotoxicELbileandurinary

DoxorubicinDaunorubici74主要毒性骨髓抑制心臟毒性其它毒性脫發(fā)，口腔炎，惡心，嘔吐相互作用多功能氧化酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥鈉可增加心臟毒性與肝素等產(chǎn)生沉淀主要毒性骨髓抑制心臟毒性75Doxorubcicin（阿霉素）

70％與血漿蛋白結(jié)合

血漿蛋白↓

→調(diào)整劑量

肝功能損害→AUC↑→腎髓抑制↑→劑量調(diào)整

膽紅素2～3mg/dL50％>3mg/dL

25％>5mg/dL

不使用個(gè)體差異大，膽紅素>3mg/dL,首個(gè)療程的AUC,測(cè)定，個(gè)體化療藥。

Doxorubcicin（阿霉素）76Idarubicin（去甲柔紅霉素）血清肌酐>=2mg/dL劑量75%

肝臟

中度，高度損害----劑量調(diào)整總膽紅素1.5～5.0mg/dLAST60～180U/L50％總膽紅素>5.0－Epirubicin（吡喃阿霉素）

經(jīng)肝臟代謝CL→AST有關(guān)與膽紅素，堿性磷酸酯酶、蛋白、肌酐無(wú)關(guān)AST→預(yù)示吡喃阿霉素的藥代動(dòng)力學(xué)行為

Idarubicin（去甲柔紅霉素）77紫杉醇類(lèi)⒈機(jī)制：微管-微管蛋白N-末端31氨基酸可逆的最低有效濃度1mol（泰素）0.5mol（泰素帝）⒉生物利用度低p-gp首過(guò)效應(yīng)紫杉醇類(lèi)⒈機(jī)制：微管-微管蛋白N-末端31氨基酸78

PaclitaxelDocetaxel

劑量(mg/m2)135(24h),175~225(3h)

75~100藥代行為分布/消除飽和三相T1/210~20h10~20hCL20~25L/h36L/h代謝肝代謝，膽道消除肝代謝,膽道消除代謝酶CYP2C8CYP3A4主要毒性白細(xì)胞下降白細(xì)胞下降其它毒性脫發(fā)，神經(jīng)毒性脫發(fā)，皮膚毒性肌痛，過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)力無(wú)力，肌痛，神經(jīng)毒性P79Paclitaxel(泰素）藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：◆蛋白結(jié)合率97％,71%由糞便排泄，14%由腎臟排泄◆調(diào)整劑量白蛋白過(guò)少癥

肝功能損害◆AST不超過(guò)正常值的2倍

膽紅素≦1.5mg/dL135mg/m2。1.6≦

膽紅素

≦3.0mg/dL75mg/m2

膽紅素

>3.0mg/dL50mg/m2。

Paclitaxel(泰素）80◆<125mg/m2.over3hours細(xì)胞分布達(dá)到飽和>175mg/m2腎消除達(dá)到飽和劑量血藥濃度不成比例◆藥物相互作用TfollowedPCL減少33%白細(xì)胞下降A(chǔ)followedPACL減少33%心臟毒性增加機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)p-gp,oilvehicle,代謝酶◆<125mg/m2.over3hours細(xì)胞81C+PVSC白細(xì)胞下降（-），血小板下降減少PfollowedCTXVSCTXfollowedP血液學(xué)毒性大誘導(dǎo)嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛達(dá)的轉(zhuǎn)化P450誘導(dǎo)劑增加CLp皮質(zhì)酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保護(hù)組織，不影響藥物療效抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)質(zhì)版課件82紫杉醇血藥濃度與療效和毒性關(guān)系Ptc>0.05CR91.8hPR76.3hPD31.5hPtc>0.05>61.4h疾病進(jìn)展時(shí)間89.0w<61.4h61.9w紫杉醇血藥濃度與療效和毒性關(guān)系83⒊表觀(guān)分布容積（Vd,L.*胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性其它毒性脫發(fā)，神經(jīng)毒性脫發(fā)，皮膚毒性CPT-11DiarrheacorrelatedwithAUCofCPT-11andSN-38◆腎清除率：包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管細(xì)胞主動(dòng)分泌和重吸收。腎臟排泄占的部分很小>總膽紅素3倍的患者N-desmethy1topotecan顯有腫瘤活性口服t1/20.T1/216.缺胞苷脫氨酶，半衰期2-4h最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)minrateCDA---胞苷脫氨酶起效時(shí)間快稍慢較慢⒉生物利用度低p-gp942.TapotecanIrinotecan740.－× × ＋50%-65%經(jīng)腎臟排泄Dose=AUCfree(GFR+25)白蛋白包裹的紫杉醇參數(shù)凱素(260mg/m2/iv30min)N=12紫杉醇注射液（175mg/m2/iv3h）N=8PvalueCmax(ng/ml)10255.47±1550.704389.57±1315.980.0002Yz0.044±0.0120.067±0.0360.0585T1/2(h)16.93±4.8912.13±4.480.064AUC0-t(ng/h.mL)12133.07±2396.4113201.46±2389.750.2472AUC0-∞(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)((ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)12410.82±2422.8213409.53±2425.390.2472AUC0-t/D(ng/h.mL)31.73±5.6849.22±11.590.0009AUC0-∞/D(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)((ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)32.45±5.7250.22±11.410.0009Vd(L/m2)529.54±188.06232.43±84.460.0002CL(L/h.m2)21.70±4.3213.46±2.680.0007MRT0-t(h)6.73±1.116.66±1.600.9078MRT0-∞(h)8.11±1.327.46±1.790.4875⒊表觀(guān)分布容積（Vd,L.白蛋白包裹的紫杉醇參數(shù)凱素紫杉84長(zhǎng)春生物堿類(lèi)機(jī)制：微管蛋白高親合力結(jié)合位點(diǎn)（16~17),kd1~2mol,位于微管尾端，抑制微管變長(zhǎng)，變短。V濃度<2mol低親合力結(jié)合位點(diǎn)（2),kd3mol，抑制微管的解聚特點(diǎn)：易被細(xì)胞攝取，在細(xì)胞內(nèi)蓄積（5~500倍），脂溶性越高，蓄積越多（能量/溫度依賴(lài)）PK特點(diǎn)：三室模型，V大長(zhǎng)春生物堿類(lèi)機(jī)制：微管蛋白85VincristineVinblastineVindesineVinorelbine藥代動(dòng)力學(xué)模型三室三室三室三室半衰期（min）<5<5<5<5（min）50~15553~9955~9949~168（h）23~8520~6420~2418~49CL0.160.740.250.4`1.29肝代謝，膽汁排泄VincristineV86Vincristinc（長(zhǎng)春新堿）

肝功能損害AUC↑～3倍

膽紅素1.5～3.0mg/dL劑量50％↓>3.0mg/dL劑量75％↓Nifedipine顯著減少長(zhǎng)春新堿的清除率，增加AUCVincristinc（長(zhǎng)春新堿）87長(zhǎng)春瑞賓（Oinorelbine）血小板結(jié)合率---78%血小板減少→游離藥物↑→血液學(xué)毒性↑膽紅素2.0～3.0mg/dL50%↓

>3.0mg/dL75%↓

長(zhǎng)春瑞賓（Oinorelbine）88喜樹(shù)堿類(lèi)機(jī)制：選擇性的抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I,能與托撲異構(gòu)酶及切口的DNA結(jié)合形成復(fù)合物，引起DNA雙鏈斷裂，復(fù)制停止。喜樹(shù)堿類(lèi)89CPT-11（SN-38）排泄膽道排泄SN-38－C10UGT1A1glucuronicacid無(wú)活性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化程度與腹瀉顯負(fù)相關(guān)SN-38由CMOAT經(jīng)膽道排泄腎臟排泄占的部分很小>總膽紅素3倍的患者劑量是常規(guī)1/3劑量Topotecan50%-65%經(jīng)腎臟排泄N-desmethy1topotecan顯有腫瘤活性0.5％topotecan5%尿排泄肝功能異常毒性、處置topotecan未見(jiàn)改變，不用進(jìn)行劑量調(diào)整。腎中重度腎功能損害患者NTD0.5μg/m2/d（5d）CPT-11（SN-38）Topotec90

TapotecanIrinotecanF0.19-0.91NAVdss(</m2)Lactore15-68160-266Total16-7085-209Percentunbound-40-60-50t1/2b(h)Lactoer1.5-3.71.4-8.3T.tal3-121.5-13.8CL(L/hr/m)L19-3431-67Total3-149.0-24.9Tapotec91毒性與療效與AUC相關(guān)毒性：腹瀉15％，骨髓16％抑制腹瀉，早性腹瀉，滴注早期期間，伴有腹膠痛及面紅。遲發(fā)性，用藥后數(shù)天（DLT）羧酸酯酶抑制劑Enkephlinase抑制劑抑制SN-38膽道排泄誘導(dǎo)SN-38glucuronicacid化合用抗anticovulsants(phonytoin)藥物topotecan.N代謝增加，可能要增加劑量才能達(dá)到同樣的AUC毒性：白細(xì)胞下降8-10d毒性與療效與AUC相關(guān)毒性：腹瀉15％，骨髓16％抑制合用抗92CPT-11◆活性低藥物，經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為SN-38活性高的藥物，轉(zhuǎn)化率有關(guān)3％～15％CPT-11SN-38SN-38Gsmokers28.70.546.6Nonsmokers33.90.874.5◆體內(nèi)過(guò)程：CPT-11SN-3865％98％◆CPT-11有一部分與紅細(xì)胞結(jié)合紅細(xì)胞結(jié)合/血漿蛋白結(jié)合率0.7-2.8與紅細(xì)胞結(jié)合有利于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤組織發(fā)揮療效◆肝功能損害的患者，AUC增加，毒副反應(yīng)也增加

CPT-11◆活性低藥物，經(jīng)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為SN-38活性高的93Topotecan◆蛋白結(jié)合率35％，血漿蛋白低---影響不大◆腎排泄率約占40％

中度腎功能損害需調(diào)整劑量1.5mg/m2/day5dayevery3weeksCLCR>60ml/min1.5mg/m2/dayCLCR39~60ml/min1.5mg/m2/day

（未接受過(guò)強(qiáng)烈化療）

1.0mg/m2/day（接受過(guò)強(qiáng)烈化療）CLCR20~39ml/min1.0mg/m2/day（未接受過(guò)強(qiáng)烈化療）

0.75mg/m2/day（接受過(guò)強(qiáng)烈化療）

Topotecan94鉑類(lèi)化合物鉑類(lèi)化合物95順鉑給藥方式：靜脈、動(dòng)脈、腔內(nèi)給藥分布：肝、腎、卵巢、子宮、皮膚、骨。90％藥物與蛋白結(jié)合→共價(jià)鍵結(jié)合（不可逆）