臨床藥理學(xué)軟件課件

第2章臨床藥代動(dòng)力學(xué)李俊教授第2章臨床藥代動(dòng)力學(xué)李俊教授1引言藥物的體內(nèi)過程藥代動(dòng)力學(xué)基本原理臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展引言2體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。引言體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排3第1節(jié)概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。第1節(jié)概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic4重要意義：預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測(cè)等設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案重要意義：預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指5第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption6藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMIC游離型71、吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。1、吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。8靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

靜脈內(nèi)給藥無吸收過程9影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受內(nèi)容物影響3．首關(guān)效應(yīng)影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離10首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。

首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過11首過效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無首過效應(yīng)K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0K21≈K20,藥物生物利用度在100％與0之間首過效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1隔室2K10K20iv122、分布

藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系2、分布藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為13血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障血漿蛋白結(jié)合率14血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總15結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。注意：對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；16藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬于被動(dòng)擴(kuò)散一般認(rèn)為分子量在200～800之間的藥物容易透過血管微孔。某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬17藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅以被動(dòng)擴(kuò)散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)18血腦屏障BloodBrainBarrier血腦屏障BloodBrainBarrier19舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進(jìn)入腦組織；有機(jī)酸或堿性藥物進(jìn)入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達(dá)到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)僅與進(jìn)入腦內(nèi)的血流量有關(guān)。舉例：20胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers）孕婦服藥應(yīng)非常慎重胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Place213、代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變 為有活性的代謝物；③有時(shí)生成不同活性的代謝物；④甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)。代謝過程并不等于解毒過程3、代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就22生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒23藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對(duì)藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強(qiáng)毒性。老年人的藥物代謝功能也會(huì)降低。2．遺傳差異不同種族和不同個(gè)體間由于遺傳因素的影響，對(duì)同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。3．病理狀態(tài)

藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中244．藥物誘導(dǎo)和抑制許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)度。①誘導(dǎo)劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點(diǎn)是：親脂、易與細(xì)胞色素P450結(jié)合并具有較長(zhǎng)的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關(guān)。4．藥物誘導(dǎo)和抑制許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作254、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排 泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排 261．腎排泄

腎臟是最重要的排泄器官1．腎排泄27(1)腎小球?yàn)V過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。(2)腎小管分泌：，包括兩個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，一個(gè)主動(dòng)分泌弱酸性藥物，一個(gè)分泌弱堿性藥物。兩個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。注意：腎小管排泌藥物不受蛋白結(jié)合率影響(1)腎小球?yàn)V過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物28(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收腎排泄是腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和(3)腎小管的重吸收：29藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸302．膽汁排泄肝臟至少有三個(gè)彼此獨(dú)立的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，分別如下：①轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子(有機(jī)酸類如對(duì)氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等)②陽離子(有機(jī)堿類如奎寧、紅霉素等)③中性化合物如強(qiáng)心苷等肝臟排泌有機(jī)酸和有機(jī)堿至膽汁的機(jī)制也存在同類藥物相互競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象2．膽汁排泄31肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）藥物肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收。肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation32肝腸循環(huán)liverbilegallbladderGItrackblood肝腸循環(huán)liverbilegallbladderGItr33第3節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理房室模型速率過程藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算第3節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理34定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)在多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。1、房室模型定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程，通常用房室模型模擬35

房室模型(compartmentmodel)

房室模型36

房室模型(compartmentmodel)

房室模型37房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V1房室模型

一室模型二38

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最簡(jiǎn)單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。一室模型(one-compartmentmodel)39一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體40二室模型

(two-compartmentmodel)

假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織二室模型(two-compartmentmodel)411.2二室模型X0K10K12K21V1V21.2二室模型X0K10K12K21V1V242將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程；②分布平衡后，曲線進(jìn)人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)43藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說442、速率過程又稱為動(dòng)力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)速度的特點(diǎn)。通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程分為一級(jí)、零級(jí)和米－曼速率過程。2、速率過程又稱為動(dòng)力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)速度的45臨床藥理學(xué)軟件課件46一級(jí)速率過程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，任一時(shí)刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線一級(jí)速率過程47可用以下方程式表示：X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，k為一級(jí)速率常數(shù)可用以下方程式表示：48一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例49臨床藥理學(xué)軟件課件50零級(jí)速率過程藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。特點(diǎn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級(jí)速率。零級(jí)速率過程51可用方程表示：式中k為零級(jí)速率常數(shù)。可用方程表示：52米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時(shí)，可用一級(jí)速率過程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程Km時(shí)，可用零級(jí)速率過程近似計(jì)算。米－曼氏速率過程53其公式為：式子－dC／dt是指t時(shí)的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到Vm一半時(shí)的藥物濃度。其公式為：54lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線lnC-T曲線C-T曲線線性線性非線性lnC-T圖上553、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義半衰期表觀分布容積清除率藥-時(shí)曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度3、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義半衰期56半衰期（halflife，t1/2）定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。特點(diǎn)：一級(jí)速率過程的消除半衰期與劑量無關(guān)，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。半衰期（halflife，t1/2）57注意事項(xiàng)：①肝腎功能降低時(shí)常伴有消除速率下降，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒。②重復(fù)給藥時(shí)由于某些藥物可能誘導(dǎo)肝藥酶或激發(fā)腎轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，導(dǎo)致與單次給藥后的半衰期不同。③緩釋制劑使藥物吸收延長(zhǎng)從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。④由于某些組織儲(chǔ)存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥物的效應(yīng)物半衰期可能明顯長(zhǎng)于藥代動(dòng)力學(xué)的消除半衰期。注意事項(xiàng)：58Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)仃止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedGive100mgofadrug當(dāng)仃止用藥時(shí)間達(dá)59表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個(gè)生理空間。表觀分布容積(apparentvolumeofdist60意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。意義：61C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積C=D/VdVd=D/C62清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。計(jì)算公式：清除率(Clearance，Cl)計(jì)算公式：63特點(diǎn)：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明確的生理學(xué)意義，不同人對(duì)同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而Cl均相同。③整個(gè)機(jī)體對(duì)藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等。特點(diǎn)：64藥-時(shí)曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標(biāo)作出的各種曲線。若縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)作出的圖；則稱為半對(duì)數(shù)曲線。藥時(shí)曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。藥-時(shí)曲線與曲線下面積(areaunderconcent65臨床藥理學(xué)軟件課件66生物利用度(bioavailability)

定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過測(cè)定藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)量(AUC)表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達(dá)峰時(shí)間(Tmax)表示吸收速度。生物利用度(bioavailability)67注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化學(xué)上等值，并不能保證藥物的吸收速率和吸收量相等，治療效果可以不一致③生物利用度檢驗(yàn)是通過比較試驗(yàn)藥品與標(biāo)準(zhǔn)藥品的AUC、Cmax、Tmax等三個(gè)參數(shù)是否有差異注意：68穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時(shí)間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度。此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最小血藥濃度(Css)min。穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-con69臨床藥理學(xué)軟件課件70穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高值與最低值的代數(shù)平均值。而是指當(dāng)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)(0-t)，血藥濃度曲線下面積除以時(shí)間間隔t的商。穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高71臨床藥理學(xué)軟件課件72恒定靜脈搏滴注用藥達(dá)Css狀態(tài)時(shí)，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度：固定劑量（D）、固定給藥間隔（t）時(shí)：恒定靜脈搏滴注用藥達(dá)Css狀態(tài)時(shí)，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度73基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，血濃度（或體存量）

已接近達(dá)到最大值的97%，可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時(shí)間與每次用藥劑量不影響達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間。即經(jīng)1half-life…………..達(dá)50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/744、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算目前在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判斷應(yīng)當(dāng)采取的模型?？上扔冒雽?duì)數(shù)紙作圖，如見藥－時(shí)曲線為一條直線，說明可能是一室模型；而如果藥—時(shí)曲線由不同斜率的幾條線段組成，則表明可能是多室模型。4、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算目前在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中最常采用的是75血藥濃度00時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞血藥濃度00時(shí)間最高安全濃度最76第4節(jié)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展群體藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究第4節(jié)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展群體藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用771、群體藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用前提：從臨床實(shí)際治療環(huán)境及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)出發(fā)，在臨床病人中特別是重病患者、兒童及老年病人中采用頻繁取血、較嚴(yán)格的取樣時(shí)間研究治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)往往非常困難。為了解決這一矛盾，引入了群體藥動(dòng)學(xué)的概念。1、群體藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床應(yīng)用前提：78概念：①所謂群體就是根據(jù)觀察目的所確定的研究對(duì)象或病人的總體。②群體藥動(dòng)學(xué)即藥代動(dòng)力學(xué)的群體分析法，定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、個(gè)體自身變異。③群體分析法就是應(yīng)用經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究群體參數(shù)的分布特征，即典型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和群體存在的變異。概念：79

Sheiner等在1977年首次提出非線性混合效應(yīng)模型及群體藥代動(dòng)力學(xué)的概念編制成計(jì)算機(jī)程序，稱NONMEM(nonlinearmixedeffectmodel)計(jì)算機(jī)軟件。Sheiner等在1977年首次提出非線性混合效應(yīng)模型及群80群體藥動(dòng)學(xué)具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)指導(dǎo)臨床有針對(duì)性地采集并利用常規(guī)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，更具實(shí)用價(jià)值。(2)取樣點(diǎn)少，適合臨床開展，易為病人接受(3)定量考察患者生理、病理因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，以及各種隨機(jī)效應(yīng)。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算對(duì)于制定特殊群體病人的用藥劑量方案及根據(jù)所測(cè)得的血藥濃度來優(yōu)化給藥有重要意義。(4)群體藥代動(dòng)力學(xué)原理適用于群體藥效學(xué)、群體藥動(dòng)－藥效學(xué)(PK-PD)研究。群體藥動(dòng)學(xué)具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)指導(dǎo)臨床有針對(duì)性地采集并812、手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究手性異構(gòu)體之間，除了某些光學(xué)特征之外，物理性質(zhì)幾乎完全一致，化學(xué)性質(zhì)也大致相同。然而盡管藥物的分子結(jié)構(gòu)完全相同，但是不同的立體構(gòu)象卻會(huì)導(dǎo)致其體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程的差異。2、手性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究手性異構(gòu)體之間，除了某些光學(xué)特征82吸收過程中手性特征的影響①藥物在胃腸道的被動(dòng)擴(kuò)散，看不到手性對(duì)映體之間的差異。②當(dāng)藥物的吸收有某種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式參與時(shí)，對(duì)映體之間因立體構(gòu)象的不同而與載體的親和能力存在差異，使得吸收后的對(duì)映體的比例發(fā)生了變化。吸收過程中手性特征的影響83分布過程中手性特征的影響分布過程兩個(gè)影響因素：①藥物的油／水分配系數(shù)，為一物理常數(shù)，不存在手性差異的影響②與血漿及組織蛋白的結(jié)合能力，藥物與蛋白質(zhì)的三維結(jié)合，立體構(gòu)象的差別必然反映在結(jié)合程度的強(qiáng)弱上分布過程中手性特征的影響84代謝過程中手性特征的影響

影響肝臟代謝的主要因素包括肝血流量，藥物與藥酶反應(yīng)的活性，與葡萄糖醛酸等活性物質(zhì)的結(jié)合能力，以及游離藥物的濃度等幾個(gè)因素。除肝血流量外的幾個(gè)因素均屬于分子之間的三維結(jié)合，藥物的手性特征必然會(huì)產(chǎn)生影響。代謝過程中手性特征的影響85排泄過程中手性特征的影響只有游離藥物可以進(jìn)入原尿，對(duì)映體與血漿蛋白立體結(jié)合的多少會(huì)影響到其在腎小球的濾過。腎小管分泌屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，有載體參與，所以藥物立體構(gòu)象的影響也會(huì)十分明顯。手性藥物的研究還有助于人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)藥物的作用(或相互作用機(jī)制)。排泄過程中手性特征的影響863、中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究意義：闡明和完善中藥復(fù)方組方原理及其作用機(jī)制，獲取中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)新活性代謝產(chǎn)物和創(chuàng)新中藥新藥中藥復(fù)方成分復(fù)雜，干擾因素多，因此其藥動(dòng)學(xué)研究不同于西藥，有較大的難度3、中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究意義：87血藥濃度法通過測(cè)定中藥復(fù)方已知成分在體液中的濃度，計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。缺點(diǎn)：①中藥復(fù)方有效成分難以確定，其效應(yīng)具有多重性，而且中藥復(fù)方是作為一個(gè)整體發(fā)揮作用的，其中的某一成分不能完全反映中藥的活性②對(duì)檢測(cè)方法要求高。血藥濃度法通過測(cè)定中藥復(fù)方已知成分在體液中的濃度，計(jì)算各88生物效應(yīng)法中藥復(fù)方成分可分為有效成分和毒性成分兩部分，可針對(duì)性地分別進(jìn)行研究，推算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。關(guān)鍵：如何選擇合適的藥理效應(yīng)指標(biāo)。選擇原則：應(yīng)選擇藥物的主要作用，而且盡可能與臨床用藥目的一致，應(yīng)具備直觀性、靈敏性、可代表性、可定量性。優(yōu)點(diǎn)：這種方法更能體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體性，符合中醫(yī)藥基本理論生物效應(yīng)法中藥復(fù)方成分可分為有效成分和毒性成分兩部分，可89血清藥理學(xué)血清藥理學(xué)主要是通過研究給藥動(dòng)物血清的生物學(xué)活性來揭示中藥復(fù)方作用機(jī)制。動(dòng)物灌胃給藥后一定時(shí)間內(nèi)采血、分離血清，用含此藥物成分的血清來檢驗(yàn)其生物學(xué)活性。血清藥理學(xué)血清藥理學(xué)主要是通過研究給藥動(dòng)物血清的生物學(xué)活性90優(yōu)點(diǎn)：①具有體外實(shí)驗(yàn)條件可控性強(qiáng)，藥物效應(yīng)易于檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)②能較客觀、真實(shí)地闡述中藥復(fù)方的藥效和作用機(jī)制，更好地反映中藥復(fù)方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系③并能在一定程度上揭示中藥復(fù)方在胃腸內(nèi)處置過程中活性成分的轉(zhuǎn)化和改變優(yōu)點(diǎn)：91研究重點(diǎn)：①中藥復(fù)方多種有效成分動(dòng)力學(xué)研究②中藥復(fù)方藥動(dòng)力學(xué)—藥效動(dòng)力學(xué)(PK-PD)結(jié)合研究③中醫(yī)理論與中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)融合性研究研究重點(diǎn)：92結(jié)束結(jié)束93第2章臨床藥代動(dòng)力學(xué)李俊教授第2章臨床藥代動(dòng)力學(xué)李俊教授94引言藥物的體內(nèi)過程藥代動(dòng)力學(xué)基本原理臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展引言95體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。引言體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排96第1節(jié)概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系。第1節(jié)概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic97重要意義：預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測(cè)等設(shè)計(jì)新藥、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案重要意義：預(yù)測(cè)血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指98第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption99藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)FreeBound組織器官SYSTEMIC游離型1001、吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。1、吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血流的過程。101靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

靜脈內(nèi)給藥無吸收過程102影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受內(nèi)容物影響3．首關(guān)效應(yīng)影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離103首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。

首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過104首過效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無首過效應(yīng)K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0K21≈K20,藥物生物利用度在100％與0之間首過效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1隔室2K10K20iv1052、分布

藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系2、分布藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為106血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障血漿蛋白結(jié)合率107血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總濃度比值表示，稱為血漿蛋白結(jié)合率。①酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合；②堿性藥物主要與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合；③許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等主要與球蛋白結(jié)合這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡。血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度常以結(jié)合藥物的濃度與總108結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；結(jié)合率低于0.2，則血漿蛋白結(jié)合很低。注意：對(duì)于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，在藥物結(jié)合達(dá)飽和時(shí)，再增加給藥量，血藥濃度驟增兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的同一結(jié)合部位可使蛋白結(jié)合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。結(jié)合率大于0.9，表示高度結(jié)合；109藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬于被動(dòng)擴(kuò)散一般認(rèn)為分子量在200～800之間的藥物容易透過血管微孔。某些藥物與組織中存在的蛋白質(zhì)、脂肪、酶及粘多糖發(fā)生可逆的非特異結(jié)合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度。藥物向組織分布及蓄積藥物透過毛細(xì)血管壁，再進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，屬110藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，不具多數(shù)組織毛細(xì)血管內(nèi)皮組織之間的小孔和吞飲小泡，且外表面幾乎全為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍。這種結(jié)構(gòu)使藥物轉(zhuǎn)運(yùn)僅以被動(dòng)擴(kuò)散為主，取決于藥物脂溶性和解離度。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布血—腦屏障：腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)111血腦屏障BloodBrainBarrier血腦屏障BloodBrainBarrier112舉例：某些大分子、水溶性或解離型藥物難于進(jìn)入腦組織；有機(jī)酸或堿性藥物進(jìn)入腦組織緩慢；而乙醚、硫噴妥等脂溶性很高的藥物，則能迅速向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，血液中濃度與腦內(nèi)濃度幾乎瞬間達(dá)到平衡，這些藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)僅與進(jìn)入腦內(nèi)的血流量有關(guān)。舉例：113胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers）孕婦服藥應(yīng)非常慎重胎盤屏障胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Place1143、代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變 為有活性的代謝物；③有時(shí)生成不同活性的代謝物；④甚至有時(shí)可能生成有毒物質(zhì)。代謝過程并不等于解毒過程3、代謝定義：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就115生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細(xì)胞色素P450)以及存在于細(xì)胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。Ⅱ相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)，許多經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物可在相應(yīng)酶催化下，與葡萄糖醛酸、乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合，使活性下降并易于排泄。生物轉(zhuǎn)化分為兩相Ⅰ相反應(yīng)：包括氧化、還原或水解，主要由肝微粒116藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對(duì)藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強(qiáng)毒性。老年人的藥物代謝功能也會(huì)降低。2．遺傳差異不同種族和不同個(gè)體間由于遺傳因素的影響，對(duì)同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。3．病理狀態(tài)

藥物的代謝影響因素1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中1174．藥物誘導(dǎo)和抑制許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時(shí)間與強(qiáng)度。①誘導(dǎo)劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點(diǎn)是：親脂、易與細(xì)胞色素P450結(jié)合并具有較長(zhǎng)的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對(duì)氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關(guān)。4．藥物誘導(dǎo)和抑制許多藥物對(duì)肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作1184、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排 泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。4、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排 1191．腎排泄

腎臟是最重要的排泄器官1．腎排泄120(1)腎小球?yàn)V過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管。(2)腎小管分泌：，包括兩個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，一個(gè)主動(dòng)分泌弱酸性藥物，一個(gè)分泌弱堿性藥物。兩個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。注意：腎小管排泌藥物不受蛋白結(jié)合率影響(1)腎小球?yàn)V過：除了與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離藥物及藥物121(3)腎小管的重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散①脂溶性大的藥物易被再吸收，排泄緩慢②藥物代謝物極性通常大于原形藥，易被排泄；③尿液pH影響藥物重吸收。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，阻止藥物重吸收腎排泄是腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收及腎小管分泌的總和(3)腎小管的重吸收：122藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸1232．膽汁排泄肝臟至少有三個(gè)彼此獨(dú)立的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)系統(tǒng)，分別如下：①轉(zhuǎn)運(yùn)陰離子(有機(jī)酸類如對(duì)氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等)②陽離子(有機(jī)堿類如奎寧、紅霉素等)③中性化合物如強(qiáng)心苷等肝臟排泌有機(jī)酸和有機(jī)堿至膽汁的機(jī)制也存在同類藥物相互競(jìng)爭(zhēng)的現(xiàn)象2．膽汁排泄124肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）藥物肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽汁，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收。肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation125肝腸循環(huán)liverbilegallbladderGItrackblood肝腸循環(huán)liverbilegallbladderGItr126第3節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理房室模型速率過程藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算第3節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本原理127定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無關(guān)在多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。1、房室模型定義：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過程，通常用房室模型模擬128

房室模型(compartmentmodel)

房室模型129

房室模型(compartmentmodel)

房室模型130房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V1房室模型

一室模型二131

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最簡(jiǎn)單的房室模型。假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。一室模型(one-compartmentmodel)132一室模型示意圖：X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體133二室模型

(two-compartmentmodel)

假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為藥物分布速率較大的中央室和分布速率較小的周邊室①中央室包括血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織二室模型(two-compartmentmodel)1341.2二室模型X0K10K12K21V1V21.2二室模型X0K10K12K21V1V2135將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程；②分布平衡后，曲線進(jìn)人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況

將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對(duì)136藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內(nèi)過程，需用三室模型模擬。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程非常復(fù)雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說1372、速率過程又稱為動(dòng)力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)速度的特點(diǎn)。通常按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程分為一級(jí)、零級(jí)和米－曼速率過程。2、速率過程又稱為動(dòng)力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運(yùn)速度的138臨床藥理學(xué)軟件課件139一級(jí)速率過程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式轉(zhuǎn)運(yùn)，任一時(shí)刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。特點(diǎn)：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬定比消除有固定半衰期如濃度用對(duì)數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線一級(jí)速率過程140可用以下方程式表示：X為體內(nèi)可轉(zhuǎn)運(yùn)的藥量，k為一級(jí)速率常數(shù)可用以下方程式表示：141一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線例142臨床藥理學(xué)軟件課件143零級(jí)速率過程藥物的消除速率在任何時(shí)間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。特點(diǎn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級(jí)速率。零級(jí)速率過程144可用方程表示：式中k為零級(jí)速率常數(shù)。可用方程表示：145米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)速率過程，而在高濃度時(shí)由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級(jí)過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)特點(diǎn)：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時(shí)，可用一級(jí)速率過程近似計(jì)算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程Km時(shí)，可用零級(jí)速率過程近似計(jì)算。米－曼氏速率過程146其公式為：式子－dC／dt是指t時(shí)的藥物消除速率，Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達(dá)到Vm一半時(shí)的藥物濃度。其公式為：147lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線lnC-T曲線C-T曲線線性線性非線性lnC-T圖上1483、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義半衰期表觀分布容積清除率藥-時(shí)曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度3、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義半衰期149半衰期（halflife，t1/2）定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。特點(diǎn)：一級(jí)速率過程的消除半衰期與劑量無關(guān)，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。半衰期（halflife，t1/2）150注意事項(xiàng)：①肝腎功能降低時(shí)常伴有消除速率下降，藥物可能在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致中毒。②重復(fù)給藥時(shí)由于某些藥物可能誘導(dǎo)肝藥酶或激發(fā)腎轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，導(dǎo)致與單次給藥后的半衰期不同。③緩釋制劑使藥物吸收延長(zhǎng)從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變。④由于某些組織儲(chǔ)存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，藥物的效應(yīng)物半衰期可能明顯長(zhǎng)于藥代動(dòng)力學(xué)的消除半衰期。注意事項(xiàng)：151Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當(dāng)仃止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedGive100mgofadrug當(dāng)仃止用藥時(shí)間達(dá)152表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個(gè)生理空間。表觀分布容積(apparentvolumeofdist153意義：在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿或組織結(jié)合及組織的血流。①低脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率高、與組織結(jié)合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率低、與組織結(jié)合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。意義：154C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動(dòng)物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動(dòng)物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積C=D/VdVd=D/C155清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。計(jì)算公式：清除率(Clearance，Cl)計(jì)算公式：156特點(diǎn)：①只要k和V不發(fā)生變化，盡管體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明確的生理學(xué)意義，不同人對(duì)同一藥物的消除半衰期可有數(shù)倍之差，而Cl均相同。③整個(gè)機(jī)體對(duì)藥物的清除率等于腎清除率和腎外清除率之和，后者包括膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉(zhuǎn)化等。特點(diǎn)：157藥-時(shí)曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標(biāo)作出的各種曲線。若縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)作出的圖；則稱為半對(duì)數(shù)曲線。藥時(shí)曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。藥-時(shí)曲線與曲線下面積(areaunderconcent158臨床藥理學(xué)軟件課件159生物利用度(bioavailability)

定義：是藥物吸收速度與程度的一種量度生物利用度可通過測(cè)定藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)量(AUC)表示吸收程度，用血藥峰濃度(Cmax)及達(dá)峰時(shí)間(Tmax)表示吸收速度。生物利用度(bioavailability)160注意：①生物利用度取決于藥物制劑的物理性質(zhì)，包括溶解度、顆粒大小、賦形劑等②主藥含量相等，僅是化學(xué)上等值，并不能保證藥物的吸收速率和吸收量相等，治療效果可以不一致③生物利用度檢驗(yàn)是通過比較試驗(yàn)藥品與標(biāo)準(zhǔn)藥品的AUC、Cmax、Tmax等三個(gè)參數(shù)是否有差異注意：161穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時(shí)間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度。此范圍的最大值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度(Css)max，最小值稱為穩(wěn)態(tài)時(shí)最小血藥濃度(Css)min。穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-con162臨床藥理學(xué)軟件課件163穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高值與最低值的代數(shù)平均值。而是指當(dāng)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)(0-t)，血藥濃度曲線下面積除以時(shí)間間隔t的商。穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度(Css)是非常有用的參數(shù)，所謂平均并非最高164臨床藥理學(xué)軟件課件165恒定靜脈搏滴注用藥達(dá)Css狀態(tài)時(shí)，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度：固定劑量（D）、固定給藥間隔（t）時(shí)：恒定靜脈搏滴注用藥達(dá)Css狀態(tài)時(shí)，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度166基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，血濃度（或體存量）

已接近達(dá)到最大值的97%，可認(rèn)為已達(dá)穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時(shí)間與每次用藥劑量不影響達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間。即經(jīng)1half-life…………..達(dá)50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時(shí)間：當(dāng)用藥總時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/1674、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算目前在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判斷應(yīng)當(dāng)采取的模型?？上扔冒雽?duì)數(shù)紙作圖，如見藥－時(shí)曲線為一條直線，說明可能是一室模型；而如果藥—時(shí)曲線由不同斜率的幾條線段組成，則表明可能是多室模型。4、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算目前在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中最常采用的是168血藥濃度00時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞