苯乙酸與醋酸酐法合成苯基丙酮與醋酸鉛法的鑒別

一：簡介：本實驗研究了以苯乙酸和醋酸酐為原料，在醋酸鈉或吡啶存在下，或以苯乙酸和醋酸鉛（II）干餾為原料，在實驗室合成苯基丙酮（P2P）的情況。采用毛細管氣相色譜（GC）、氣相傅立葉變換紅外光譜（FTIR）和電子碰撞質(zhì)譜（EIMS）檢測，對這兩條路線進行了研究，并用核磁共振（NMR）對21種反應(yīng)副產(chǎn)物進行了鑒定。介紹了苯基丙酮產(chǎn)生的兩種反應(yīng)機制，以及產(chǎn)生這些副產(chǎn)品的機制。本研究已鑒定出四種反應(yīng)特異性化合物，可用來區(qū)分這兩種合成方法。苯基丙酮（化合物1），通常稱為P2P，是d，l-苯丙胺，d，l-甲基苯丙胺和其他類似的苯乙胺的中間前體（圖1）。在苯丙胺和甲基苯丙胺的制造中的突出應(yīng)用導(dǎo)致我國對苯基丙酮進行了管制。事實上苯基丙酮的還原胺化仍然是一種流行合成途徑。利用苯基丙酮合成苯丙胺或甲基苯丙胺的合成還原路線多種多樣，已成為近年來研究的熱點。苯基丙酮的控制嚴重限制了這種方法。然而，現(xiàn)在苯基丙酮從前體原料合成出來，然后在進行下一步的合

成。還原胺化反應(yīng)路線如下圖：■ l-2-i]ropanolie11jRl,R2=H-苯丙胺R1=H,R2=CH3-甲基苯丙胺Rl,R2=CH3-二甲基苯丙胺二：合成苯基丙酮的路線簡介：下表介紹了多種苯基丙酮合成路線。盡管所有這些路由都是可行的,但苯基丙酮的非法制造集中在路線1A、路線1B、路線2和路線8A上。路線lA和路線lB是本實驗的主題。在本研究中,目的是建立標準,根據(jù)是否存在特定的副產(chǎn)物來區(qū)分這兩種合成路線。表1：路線前體或反應(yīng)物苯乙酸la：lb：lc：ld：le：醋酸酐醋酸鉛氧化釷乙酸鋇醋酸鈣

1f：1g：碳酸錳氧化錳2：a-氰基苯丙酮3：a-苯基-B-亞甲二醇4：a-苯異丙醇5：苯酰氨基酯6：苯乙酰氯7：a-甲基苯乙烯7a：硝酸鉈8：B-甲基-卩-硝基苯乙烯8a：鐵，氫+8b：雷尼鎳8c：二氯化釩9：烯丙基苯10：苯基溴化鎂11：苯甲醛12：苯12a：氯丙酮、氯化鋁12b：丙酮、醋酸錳12c：0，0-二元氮烯烴—? ?兩種合成路線鑒別實驗程序：所有樣品均在惠普5980型氣相色譜儀（GC）上以分離模式（30:1）進行檢測，該氣相色譜儀配有一個12mX0.32mm內(nèi)徑的熔融石英毛細管柱，該毛細管柱涂有0.52“m的交聯(lián)5%苯甲基硅酮?？鞠錅囟瘸绦蛉缦拢撼跏紲囟?00°C;初始保持時間1分鐘；溫度程序速率15°C/min；最終溫度280°C；最終保持時間3分鐘。氣相色譜洗脫液通過氣相傅里葉變換紅外光譜（FTIR）光譜（惠普5965a型）和電子沖擊質(zhì)譜（ELMS）（惠普5970型）進行連續(xù)檢測。以下化合物獲得：苯甲醛（化合物29）、苯甲酸甲酯（30）、苯基-2-丙酮（1）、乙酸芐酯（26）、二苯甲烷（28）、雙芐基（27）、順二苯乙烯（31）、反二苯乙烯（32）和二芐基酮（2）。將溴化芐格氏體與P2P反應(yīng)，乙醇與乙酸酐脫水，合成了以下化合物：E-和Z-1-苯基-2-甲基烯丙苯（3,4）和1,1-二苯撐（5）。通過核磁共振（NMR）/核磁共振增強（N0E）實驗確定了該脫水反應(yīng)的主要產(chǎn)物和異構(gòu)體比例，并通過氣相色譜（GC）檢測確定了色譜順序。這將相應(yīng)的光譜數(shù)據(jù)與相應(yīng)的異構(gòu)化合物相關(guān)聯(lián)。用兩種不同的方法合成了化合物E-和Z-1,3-二苯基-2-甲基-2-戊烯-4-酮(14,15),以及E-和Z-1,5-二苯基-2-甲基-1-戊烯-4-酮(10，11)用氣相色譜儀-氣相傅里葉變換紅外光譜-電子沖擊質(zhì)譜和核磁共振-核磁共振增強對這些反應(yīng)的產(chǎn)物進行了表征，確定了異構(gòu)體醛縮合產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。四：兩種合成路線鑒別討論：圖2顯示了使用路線1B對非法生產(chǎn)的苯基丙酮進行毛細管氣相色譜檢測的色譜圖。該全剖面色譜圖用括號標注，表示副產(chǎn)物形成的假設(shè)機制。這些機制將在下文中討論。用毛細管氣相色譜洗脫進氣相FTIR檢測器，EIMS檢測各組分。FTIR數(shù)據(jù)將組分分類為酮(1710-1735cm-1)、酯(1735-1770cm-1)、甲酰酯(17.35-1820cm-1)、酚(3500-3600cm-1)、a、P-不飽和酮(1650-1710cm-1)、芳香族(670-790cm-1)和spa雜化碳碳雙鍵(1540-1605cm-1)oEIMS數(shù)據(jù)將這些組分進一步分類為那些含有與雜化碳(突出的91m/z)、p-甲基苯乙烯基(突出的117m/z)和p，p-二甲基苯乙烯基（突出的131m/z）相連的芳香環(huán)的組分。這些子分類是手動檢查的，也可以使用數(shù)據(jù)處理軟件自動檢索，從FTIR數(shù)據(jù)生成選擇性波長色譜圖，從EIMS數(shù)據(jù)生成單離子色譜圖。已知的由路由1A或1B合成的P2P秘密樣本含有豐富的組分，通過儀器方法進行了檢測，并采用了經(jīng)典的隔離技術(shù)。用亞硫酸氫鈉加成絡(luò)合物和吉拉德試劑T進行化學(xué)分離。反應(yīng)混合物的硫酸氫鈉水溶液萃取去除了大部分存在的苯基丙酮；但是，較高的酮不容易產(chǎn)生亞硫酸氫鈉加合物，因為添加物對空間位阻的敏感性。水溶性亞硫酸氫鈉-苯基丙酮加成物可用強酸或強堿水解再生苯基丙酮供檢測。非亞硫酸氫鈉殘留化合物與Girard試劑T反應(yīng)，已知該試劑與酮反應(yīng)也形成水溶性加合物，從而可以分離酮類和非酮類化合物。有機萃取可以將所有非酮類化合物完全分離成有機相。這些酮類和非酮類化合物就是它們。采用GC-FTIR-EIMS檢測。GC-FTIR-EIMS、亞硫酸氫鈉水溶液萃取、Girard試劑T等技術(shù)的結(jié)合，以及對這兩種反應(yīng)機理的研究，使我們能夠鑒別出許

多雜質(zhì)。這些雜質(zhì)的鑒定通過交替直接合成、商業(yè)采購或核磁共振波譜結(jié)構(gòu)分析得到證實。GC-FTIR-EIMS對圖2中色譜圖所示組分的光譜分析結(jié)果匯編在表2中。以醋酸鉛（II）為原料，經(jīng)路線1B合成苯基丙酮樣品的總響應(yīng)色譜圖（TRC）。虛線描繪了TRC的區(qū)域，其化合物作為標記競爭反應(yīng)的副產(chǎn)物產(chǎn)生。五：路線1A，苯乙酸與乙酸酐的反應(yīng)機理：理解副產(chǎn)物的來源及其特性的關(guān)鍵在于反應(yīng)介質(zhì)中所涉及的機制的概念。這個機制在概念上可以分解為幾個步驟。第一步是酸酐平衡。第二步是用堿（醋酸鈉或吡啶）從活化的亞甲基化合物（混合酸酐）中除去質(zhì)子。第三步是由混合酸酐中的碳負離子攻擊醋酐的羰基。第四步是B-酮酸的脫羧反應(yīng)生成苯基丙酮（技術(shù)qq1393802308化合物1）。這種逐步的方法只是概念性的，因為有證據(jù)表明這種機制可能涉及一個循環(huán)中間產(chǎn)物。根據(jù)醋酸酐與混合酸酐的濃度，兩種混合酸酐分子可以冷凝成兩種不同的產(chǎn)物。所形成的產(chǎn)物取決于所述環(huán)狀中間體是朝向頭部到尾部還是朝向頭部。頭部到頭部的過渡狀態(tài)生成二芐基酮（化合物2），如前所述。通過對苯基丙酮和二苯甲酮生成機理的理解，可以得出結(jié)論：如果反應(yīng)中不使用過量的醋酸酐，則有利于二苯甲酮的生成。另一組雜質(zhì)是由一種叫做Perkin反應(yīng)的相關(guān)機制產(chǎn)生的。當苯基丙酮濃度增加，大量混合酸酐殘留時，就會產(chǎn)生這些雜質(zhì)。也就是說，醋酸酐不足以完成反應(yīng)的第三和第四個概念步驟。珀金反應(yīng)是由活化的亞甲基化合物引發(fā)的，該化合物與苯基丙酮的羰基縮合。這種縮合導(dǎo)致分子內(nèi)環(huán)合，然后脫羧脫水，產(chǎn)生副產(chǎn)物化合物3、4和5?；衔?和7也由該路徑形成，可能存在于非法苯基丙酮樣本中?；钚詠喖谆衔锊幌抻谠摲磻?yīng)混合物中的混合酸酐。根據(jù)所用堿的濃度和類型（吡啶、醋酸鈉、醋酸鈣等），苯基丙酮可以成為碳負離子源。與苯基丙酮或其他含羰基化合物的第二分子縮合形成羥醛縮合產(chǎn)物。這些酮醇經(jīng)過酯化反應(yīng)，然后消除乙酸，生成a,p-不飽和酮化合物8和9（動力學(xué)產(chǎn)物）和14和15（熱力學(xué)產(chǎn)物），以及未結(jié)合的酮10，11，12和13。在實際的苯基丙酮反應(yīng)混合物中，只檢測到酮12、13、14和15。這很可能是由于反應(yīng)條件有利于苯基丙酮的熱力學(xué)烯醇化和隨后這些醛醇脫水的過渡狀態(tài)，從而導(dǎo)致產(chǎn)物中的擴展共軛。為清楚和完整起見，表2列出了由替代合成產(chǎn)生的化合物10和11的氣相FTIR和EIMS光譜數(shù)據(jù)。在基本條件下，苯基丙酮的第三個分子與化合物14縮合，然后進行分子內(nèi)aldol縮合脫水，生成顯著的副產(chǎn)物化合物16?；衔?4與醋酸酐的類似縮合反應(yīng)生成化合物17?；罨瘉喖谆衔铮幢交投S基烯酮）的其他縮合反應(yīng)導(dǎo)致其他的無數(shù)副產(chǎn)物（化合物18、19、20、21和22）。此外，當可烯醇酮被醋酸酐酯化為其E-和Z-烯醇乙酸酯異構(gòu)體時，情況可能變得更加復(fù)雜。六：路線IB,苯乙酸與醋酸鉛(II)的反應(yīng)機理：苯乙酸與醋酸鉛(II)的反應(yīng)機理尚未在文獻中討論。循環(huán)過渡狀態(tài)是一種合理的可能性。六元環(huán)中間體是一個很有前途的中間體，它可以生成苯基丙酮的B-酮酸，然后脫羧生成苯基丙酮。有關(guān)乙酸鉛(IV)氧化苯乙酸的文獻支持這一假設(shè)。此外,在文獻中表征的四種產(chǎn)物(圖13)(化合物25、26、27和28)中，當通過路徑1B合成時，在苯基丙酮的非法反應(yīng)混合物中僅發(fā)現(xiàn)乙酸芐酯(26)、雙芐基(27)和二苯甲烷(28)。雙芐基(27)和二苯甲烷(28)是路線特異性化合物。這兩種化合物的氣相FTIR光譜和EIMS光譜見圖，以及表2.文獻表明，乙酸鉛(IV)氧化苯乙酸的電子轉(zhuǎn)移和自由基機制；這兩種途徑可能在乙酸鉛(II)中起作用。電子轉(zhuǎn)移可用于使苯基丙酮的形成合理化，而自由基機制必須用于使雙芐基和二苯甲烷的形成合理化。在檢查由途徑1B合成的非法苯基丙酮時，未發(fā)現(xiàn)苯乙酸芐酯（25）。如果相當數(shù)量的苯乙酸和醋酸鉛（IV）發(fā)生反應(yīng)，形成的主要自由基是一個甲基自由基，導(dǎo)致乙酸芐酯（26）。然而，如果使用大量過量的苯乙酸（8:1），則有利于形成導(dǎo)致苯乙酸芐酯的芐基自由基。我們審查了使用這種方法從秘密實驗室查獲的指示，并注意到這些指示要求醋酸鉛的摩爾含量稍有超標。很明顯，這種量的醋酸鉛（II）不能促進路線1B中苯乙酸芐酯的形成。通過加熱醋酸鉛（II）原位生成醋酸酐將產(chǎn)生與通過路線1A所產(chǎn)生的副產(chǎn)物相同的副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物由所述的達金-韋斯特、珀金和羥醛縮合反應(yīng)產(chǎn)生。七：兩種合成路線的結(jié)論:本實驗研究了在醋酸鈉或