基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件

金域分子病理

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥金域分子病理

基因檢測個性化醫(yī)學(xué)個性化醫(yī)學(xué)HumanGenomeProjectin2003Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.Nature2004;431(7011):931-945.PhaseIHapMapprojectin2005Ahaplotypemapofthehumangenome.Nature2005:437(7063):1299-1320EncyclopediaofDNAElementsprojectin2007Identificationandanalysisoffunctionalelementsin1%ofthehumangenomebytheENCODEpilotproject.Nature2007;447(7146):799-8161000GenomesProjectin2008DNAsequences.Aplantocapturehumandiversityin1000genomes.Science2008;319(5863):395Source:U.S.DOE(),HumanGenomeProjectInformation個體化醫(yī)學(xué)Source:U.S.DOE(www.genomicstaticdynamic技術(shù)平臺

staticdynamic技術(shù)平臺風(fēng)險評估診斷預(yù)后治療監(jiān)測個體化用藥個體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域風(fēng)險評估診斷預(yù)后治療監(jiān)測個體化用藥藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)……藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床用藥，達(dá)到個體化治療目標(biāo)。

藥物基因組從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床用

個體化用藥以FDA批準(zhǔn)藥物說明書中遺傳變異檢測指南為準(zhǔn)。 1類檢測(要求檢測）：EGFR、Her/neu表達(dá)；Ph+染色體陽性反應(yīng)等2類檢測(推薦檢測）：TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1變異等3類檢測（有報告）：

c-KIT、PML/RARa表達(dá)；CYP2C19突變、CYP2D6、NAT突變等>120個基因檢測個體化用藥以FDA批準(zhǔn)藥物說明書中遺傳變異檢測指南為基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件

藥物個體中毒風(fēng)險毒副反應(yīng)華法林14-28%出血巰基嘌呤0.3%骨髓毒性琥珀膽堿1.5%呼吸暫停延長氟脲嘧啶0.1%神經(jīng)毒性普魯卡因胺10-20%(亞洲)藥源性紅斑狼瘡藥物個體中毒風(fēng)險CellularSignalsandTheirPathwayCellularSignalsandTheirPat靶向藥物基因檢測

抗癌靶向用藥

嚴(yán)格的定義（政府監(jiān)管）：藥物使用說明書標(biāo)明用藥前或用藥同時必須進(jìn)行相關(guān)診斷檢測以確定病人是否合格用藥。

靶向藥物基因檢測抗癌靶向用藥基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件浸潤性乳腺癌的HER-2基因檢測

HER-2是一種原癌基因,該基因編碼一種跨膜糖蛋白HER-2,參與調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖及分化，是公認(rèn)的重要腫瘤分子標(biāo)志之一，大約18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的擴(kuò)增。因此現(xiàn)在被廣泛用于乳腺癌的預(yù)后評價和指導(dǎo)治療。Herceptin（賀賽?。┦且环N針對HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER-2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。

浸潤性乳腺癌的HER-2基因檢測基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件Herceptin的可能作用機(jī)制Herceptin的可能作用機(jī)制ASCO/CAPHER-2檢測指南ASCO/CAPHER-2檢測指南842例標(biāo)本檢測結(jié)果SauterG.etalJClinOncol27(8):1323標(biāo)本檢測結(jié)果HER2檢測的結(jié)論及建議IHC法檢測HER2基因引起的Her2蛋白水平異常

組織蛋白受到太多因素的影響而不能保持恒定（組織固定、切片保存、抗原修復(fù)與暴露、抗體種類與批次、效價、試驗程序、質(zhì)量控制、判讀標(biāo)準(zhǔn)）FISH法檢測的是DNA基因，組織DNA狀態(tài)基本不受上述因素的影響而能保持恒定（成功率在44個國家的實驗室均達(dá)到98%以上）IHC檢測法在準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、嚴(yán)謹(jǐn)性上均不及FISH法HER2檢測的結(jié)論及建議IHC法檢測HER2基因基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件臨床背景

PIK3CA一個細(xì)胞原癌基因；定位于人類3q26.3上；含20個外顯子；編碼Ⅰ型PI3K的P110α催化亞基。臨床背景PIK3CA臨床背景PI3Ks脂類激酶家族三型：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型Ⅰ型PI3KP110催化亞基P85調(diào)節(jié)亞基異源二聚體臨床背景PI3Ks脂類激酶家族三型：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型Ⅰ型PPIK3CA基因突變可引起乳腺癌患者對HER2靶向藥物Herceptin的治療耐藥，從而導(dǎo)致療效欠佳。PIK3CA基因突變檢測可為結(jié)直腸癌及乳腺癌患者的預(yù)后評估或合理用藥提供參考依據(jù)。臨床意義BernsK,etal.CancerCell.2007;12:395-402.PIK3CA基因突變可引起乳腺癌患者對HER2靶向藥物Her

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療Cetuxamab(西妥昔單抗)抑制酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長2004年獲得FDA審批資格治療結(jié)直腸癌Panitumumab（帕尼單抗）靶向作用于表皮生長因子受體（EGFR）2005年7月獲得FDA快速通道審批資格治療結(jié)直腸癌K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療Cetuxamab(

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療K-ras基因野生型患者才能從這類藥物治療中獲益。>90%K-rasmutationsarecodon12,13(6:1)

LièvreA,BachetJ-B,BoigeV,etal..JClinOncol.2008;26:374-379.EberhardDA,JohnsonBE,AmlerLC,etal.J ClinOncol.2005;25:5900-5909.K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療K-ras基因野生型

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療2009年7月FDA批準(zhǔn)了對西妥昔單抗和帕尼單抗說明書標(biāo)簽的修改：

1、使用妥昔單抗和帕尼單抗前必須進(jìn)行K-ras基因codon12和codon13突變檢測。2、K-ras基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不推薦使用妥昔單抗和帕尼單抗進(jìn)行治療。

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療2009年7月FDA

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16MayK-ras基因突變檢測ErbituxErbitux治療成功其它治療方式K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療Langreth,臨床意義結(jié)直腸癌：①預(yù)測預(yù)后②指導(dǎo)臨床用藥結(jié)腸癌：PIK3CA(+)預(yù)后不良直腸癌：PIK3CA(+)局部復(fù)發(fā)PIK3CA突變對Cetuximab和Panitumumab的治療耐藥。OginoS,etal.JClinOncol.2009;27:1477-1484.HeY,etal.ClinCancerRes.2009;15:6956-6962.Sartore-BianchiA,etal.CancerRes.2009;69:1851-1857.臨床意義結(jié)直腸癌：①預(yù)測預(yù)后②指導(dǎo)臨床用藥結(jié)腸癌KIT、PDGFRA基因與GIST治療間質(zhì)性腫瘤；主要發(fā)生于胃腸道；占所有胃腸道腫瘤的1%80%為胃腸道肉瘤；絕大數(shù)（＞95%）顯示CD117（c-KIT）陽性；多發(fā)于中年人，男性發(fā)病率略高于女性。GIST中惡性10%-30%，潛在惡性占70%-90%MiettinenMetal.ArchPatholLabMed.2006;130:1466-1478.KIT、PDGFRA基因與GIST治療間質(zhì)性腫瘤；Miett

GIST治療

甲磺酸伊馬替尼C-kit基因突變預(yù)測療效PDGFRα基因突變預(yù)測療效舒尼替尼C-kit基因突變預(yù)測療效GIST治療甲磺酸伊馬替尼C-kit基因突變預(yù)測

GIST治療的靶向藥物

第一代藥物：

Imatinib(Gleevec)GIST治療的靶向藥物第一代藥物：Imatini

二代藥物二代藥物KIT、PDGFRA基因與GIST治療KIT、PDGFRA基因的突變是GIST發(fā)生的中心事件。KIT:80%-85%[1]PDGFRA:7%[2]Wildtype(nodetectablemutation):10%-15%[1]KIT、PDGFRA基因突變導(dǎo)致酪氨酸激酶的活化，是GIST發(fā)生的關(guān)鍵步驟。1.CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825.2.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710KIT、PDGFRA基因與GIST治療KIT、PDGFRA基KIT、PDGFRA基因與GIST治療KIT、PDGFRA基因與GIST治療

KIT、PDGFRA基因突變檢測意義

1.輔助CD117陰性GIST的診斷2.指導(dǎo)臨床用藥，如Imatinib(Gleevec)。不同位置，不同類型的基因突變對靶向治療藥物的反應(yīng)不同3.預(yù)測預(yù)后KIT、PDGFRA基因突變檢測意義1.輔助CD1

基因突變與靶向藥物療效基因突變與靶向藥物療效

肺癌的分類80-85%15-20%NSCLC:非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer)；SCLC:小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer)；其它：轉(zhuǎn)移癌、惡性間皮瘤等肺癌的分類80-85%15-20%NSCLC:非小非小細(xì)胞肺癌的治療吉非替尼

厄洛替尼（Small-moleculeTKI)EGFR基因突變療效KARS基因突變療效EGFR表達(dá)水平療效西妥昔單抗(MonoclonalAB)KARS基因突變療效BRAF基因突變療效EGFR表達(dá)水平療效非小細(xì)胞肺癌的治療吉非替尼

厄洛替尼（Smal肺癌的分類NSCLC的靶向藥物治療肺癌的分類NSCLC的靶向藥物治療

EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療用于治療時

90%患者沒有改善10%患者具有療效有突變54%betterresponserateExon19缺失69%increasedresponserate點突變43%increasedresponserateEGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療用于治療時主要發(fā)生于酪氨酸激酶區(qū)exons18-21

NSCLC的靶向藥物治療主要發(fā)生于酪氨酸激酶區(qū)exons18-21NSCLC的EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療

ABL激酶區(qū)突變檢測慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種起源于造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病。格列衛(wèi)是目前較常使用于具有bcr-ABL融合基因的CML治療的靶向藥物。ABL激酶區(qū)突變與抗藥相關(guān)ABL激酶區(qū)突變檢測慢性粒細(xì)胞白血病（CML）是一種

ABL激酶區(qū)突變檢測ABL激酶區(qū)突變檢測P-loopImatinibC.SawyersandothersABL激酶區(qū)突變檢測P-loopImatinibC.SawyersandoABLPaa51025025225325535535138731739637931535924424413262041622115ACT315ImutationresistanttocurrentsecondgenerationImatinib(Gleevec)inhibitorsBCRaa30

ABL激酶區(qū)突變位點ABLPaa510250252253255355351387排泄吸收分布代謝酶受體轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布與靶點（受體）相互結(jié)合代謝一系列酶促反應(yīng)排泄排泄吸收分布代謝酶受體轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450TPMTP-gpMTHFRACGTGTCGGTCTTAAAACGTGTCGGTCTTAAA個體1SNPACGTGTCG

GTCTTAAA

ACGTGTCCGTCTTAAA個體2ACGTGTCCGTCTTAAAACGTGTCCTACTTAAA個體3野生純合型快代謝型突變雜合型中代謝型突變純合型低代謝型ACGTGTCGGTSNPs改變臨床結(jié)果SNPs改變藥物反應(yīng)SNPs改變藥代動力學(xué)SNPs體外試驗改變活性非保守氨基酸改變外顯子的非同義SNPs外顯子SNPs(120,000,平均每基因4個外顯子SNPs)全部SNPsSNPs改變臨床結(jié)果基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450TPMTP-gpMTHFR主要的藥物代謝酶

EvansWE.etal(1999).主要的藥物代謝酶EvansW鉑類ERCC1\XRCC1\GSTM1\GSTP1基因多態(tài)性

ERCC1\XRCC1表達(dá)水平5-FU

MTHFR、DPYD、TYMS基因多態(tài)性TYMSmRNA表達(dá)水平伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性

嘌呤類TPMT基因多態(tài)性鉑類ERCC1\XRCC1\GSTM1\GSTP1基因多態(tài)UGT1A1A檢測與伊立替康TMPT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件UGT1A1基因檢測與伊立替康伊立替康（Irinotecan，CPT-11），也叫開普拓對提高結(jié)直腸癌根治術(shù)后的長期生存率具有重要意義，同時也對肺癌、腦癌和乳腺癌等癌癥都具有有效的抗癌活性是最普遍的化療處方藥物之一。

UGT1A1基因檢測與伊立替康伊立替康（IrinotIrinotecanSN-38(羧酸)酯酶UGT1A1SN-38GSN-38GUGT1A6UGT1A9UGT1A1基因檢測與伊立替康IrinotecanSN-38(羧酸)酯酶UGT1A1SN-GroupPrevalenceRiskofToxicity*28/*2810%50%*1/*2840%12.5%*1/*150%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)UGT1A1基因檢測與伊立替康GroupPrevalenceRiskofToxicitAllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):treatwithconventionaldoseUGT1A1基因檢測與伊立替康A(chǔ)llPatientswith

SameDiagnoUGT1A1A檢測與伊立替康TPMT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件嘌呤類抗癌藥物：主要有6-巰基嘌呤(6-MP)、6-硫鳥嘌呤（6-TG）及硫唑嘌呤(AZA)常用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及器官移植術(shù)后的排斥反應(yīng)在臨床上是引起骨髓抑制等毒副作用的主要原因，不良反應(yīng)發(fā)生率約為15%~28%，其中約10%的不良反應(yīng)與TPMT活性相關(guān)。TPMT嘌呤類抗癌藥物：主要有6-巰基嘌呤(6-MP)、6-硫鳥嘌呤TPMTAdoMetAdoHcy6-Mercaptopurine6-MethylmercaptopurineTPMTTPMTAdoMetAdoHcy6-Mercaptopuri巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）是一種特異性催化雜環(huán)類和芳香類化合物的巰基甲基化反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)酶，對臨床常用的巰嘌呤類藥物的代謝過程和療效發(fā)揮起關(guān)鍵作用。TPMT突變會導(dǎo)致酶活性降低，使用病人在用藥過程中產(chǎn)生嚴(yán)重毒性，嚴(yán)重時會危及生命。TPMT巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）是一種特異性催化雜環(huán)類和芳香類化12345678910G460AA719GG460AA719GAla154ThrTyr240CysAla154ThrVNTRVNTRVNTRVNTRTPMT*1(wildtype)TPMT*3ATPMT*3BTPMT*3CTyr240CysTPMT12345678910G460AA719GG460AA719TPMTH/TPMTH（~90%）TPMTL/TPMTH（~10%）TPMTL/TPMTL（0.3%）EichelbaumM,Ingelman-SundbergM,EvansWE.AnnuRevMed.2006.57:119-137.

TPMTTPMTH/TPMTHTPMTL/TPMTHTPMTL/TPUGT1A1A檢測與伊立替康TMPT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件5-氟尿嘧啶（5-FU）廣泛用于結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等實體腫瘤的化療，有很強(qiáng)的毒副作用。

DPYD檢測與5-FU類藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）廣泛用于結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等實體

FdUMP:5-氟尿嘧啶脫氧核苷5`-單磷酸鹽FdUrd:5-氟尿嘧啶脫氧核苷MS:蛋氨酸合酶

MTHFR:亞甲基四氫葉酸還原酶THF:四氫葉酸TK:胸腺嘧啶脫氧核苷激酶TP:胸腺啶磷酸化酶TYMS(TS):胸苷酸合成酶

5,10-CH2-THF:5,10-亞甲基四氫葉酸5-CH3-THF:5-甲基四氫葉酸5-FU:5-氟尿嘧啶DHF:二氫葉酸;DHFR:二氫葉酸還原酶DHFU:二氫氟尿嘧啶

DPYD:二氫嘧啶脫氫酶dTMP:脫氧胸苷5`-單磷酸鹽dUMP:脫氧尿苷5`-單磷酸鹽85%15%FdUMP:5-氟尿嘧啶脫氧核苷5`-單磷酸鹽5,10DPYD檢測與5-FU類藥物二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)是5-FU分解代謝的起始酶和限速酶，其活性的高低決定5-FU體內(nèi)代謝快慢和毒性大小，是影響5-FU化療療效及不良反應(yīng)的主要因素之一。DPYD檢測與5-FU類藥物二氫嘧啶脫氫酶(DPYDPYD多態(tài)性已發(fā)現(xiàn)大約40個能引起DPD活性降低或者缺失的多態(tài)性。主要多態(tài)性有以下3個：IVS14+1G>A,D949V,I560S全長測序是“金標(biāo)準(zhǔn)”DPYD檢測與5-FU類藥物DPYD多態(tài)性DPYD檢測與5-FU類藥物DPYDgenevariationsareassociatedwitha7-fold(oruptoa60%)riskofseveretoxicity.MolCancerTher2006.5(11):289-291.Pharmacogenomics

J2001.1(1):65-70.JCO.2008;26(13):2130-2137.StudyPatients(unselected)OverallGrade3-4toxicityDPYDandGrade3-4toxicityDPYDandtoxicityrelativeriskMoreln=4879%60%7-foldSchwabn=68316%50%3-foldDPYD檢測與5-FU類藥物DPYDgenevariationsareassocMTHFR與5-FU類藥物亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，可將還原型葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲四氫葉酸（5-MTHF），從而使FdUMP、TS與還原型葉酸組成的三元復(fù)合物減少，削弱5-FU的抗腫瘤作用MTHFR與5-FU類藥物亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFMTHFR基因最常見的是C677T。MTHFR在677位點發(fā)生C－T改變，使酶活性顯著降低。多態(tài)性使體內(nèi)5，10-MTHF水平升高，增強(qiáng)5-FU的抗瘤作用。MTHFR與5-FU類藥物MTHFR基因最常見的是C677T。MTHFR與5-FU類藥

MTHFRGenePolymorphismandResponse(79patients)JournalofClinicalOncology,Vol23,No7(March1),2005:pp.1365-1369677位TT基因型攜帶者化療有效率顯著高于TC和CC基因型攜帶者M(jìn)THFRGenePolymorphismResponseNoResponseTotalNo.ofPatientsNo.ofPatients%No.ofPatients%C677T

CC1134＃216632

CT821＃307938

TT667＊3339MTHFR與5-FU類藥物MTHFRGenePolymorphismandRUGT1A1A檢測與伊立替康TMPT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件MushirodaT,OhnishiY,SaitoS,etel.JHumGenet.2006;51(3):249-53.Warfarin是最常用的口服抗凝血藥。

華法林幾乎完全通過肝臟代謝。華法林治療時應(yīng)該監(jiān)測抗凝強(qiáng)度（INR=2~3，<2有栓塞風(fēng)險，>3出血并發(fā)癥）

INR=（PT/平均正常PT）^ISIISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶反應(yīng)性INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計算所得出）。CYP2C9、VKORC1檢測與華法林MushirodaT,OhnishiY,SaitoGageB.Nov142005FDAClinPharmAdvisorCommitteGageB.Nov142005FDAClinP肝酶體系的20%CYP2C9*2：10%CYP2C9*3：

8%AndersonT,FlockhartDA,GoldsteinDB,etel.ClinPharmcolThera.2005Dec;78(6):559-81.

CYP2C9CYP2C9、VKORC1檢測與華法林肝酶體系的20%AndersonT,FlockhartCHCH2COH2C6H5ONaOOWarfarin[(R)-&(S)-enantiomers)]CYP2C9*1~3daysCYP2C9*2(12%activity)~6daysCYP2C9*3(5%activity)~12daysFuruya,etal.Pharmacogenetics(1995)5:389-392Steward,etal.Pharmacogenetics(1997)7:361-367LinderMWPh.D.DABCC,Managethe“Over-steer”inwarfarindosetitration.CYP2C9、VKORC1檢測與華法林CHCH2COH2C6H5ONaOOWarfarin[(RCYP2C9、VKORC1檢測與華法林VKORC1:維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1，在維生素K由氧化型轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型的過程中起重要作用。CYP2C9、VKORC1檢測與華法林VKORC1:VKORC1已發(fā)現(xiàn)約10個多態(tài)性位點：HaplotypeA(-1639GA,1173CT):lowermaintenancedoseHaplotypeB(9041GA):highermaintenancedoseVKORC1A/A:2.7±0.2mg/dVKORC1A/B:4.9±0.2mg/dVKORC1B/B:6.2±0.3mg/dMeanmaintenancedose:5.1±0.2mg/dRiederMJ,ReinerAP,GageBF,etel.NEngJMed2005;352:2285-93.

SchalekampT,BrasseBP,RoijersJF,etel.ClinPharmacolTher.2006Jul;80(1):7-12.HermanD,Peternelp,StegnarM,etel.ThrombHaemost2006;95:782-7.

SconceEA,KhanTI,WynneHA,etel.BloodOct2005;106(7):2329-33GageBF,MD,MSc./ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4194S1_04_Gage.ppt

CYP2C9、VKORC1檢測與華法林VKORC1已發(fā)現(xiàn)約10個多態(tài)性位點：RiederMJ,CYP2C9、VKORC1檢測與華法林CYP2C9、VKORC1檢測與華法林LinderMWPh.D.DABCC,Managethe“Over-steer”inwarfarindosetitration.CYP2C9、VKORC1檢測與華法林LinderMWPh.D.DABCC,ManageCYP2C9、VKORC1檢測與華法林/Source/Home.aspxCYP2C9、VKORC1檢測與華法林http://5mg/d，3天

檢測2C9和VKORC1，并計算維持劑量和清除率。第四天開始按新劑量用藥按期監(jiān)測INR，如

3、

6、12。LinderMWPh.D.DABCC,Managethe“Over-steer”inwarfarindosetitration.CYP2C9、VKORC1檢測與華法林劑量指南5mg/d，3天LinderMWPh.D.DABUGT1A1A檢測與伊立替康TMPT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件

自從1967年順鉑的抗癌活性被發(fā)現(xiàn)以來，鉑類抗癌藥物的研究和應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展。鉑類藥物已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。在過去的40多年里,有幾千個新的鉑系列化合物參與了篩選，其中有7個化合物獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場。

GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類自從1967年順鉑的抗癌活性被發(fā)現(xiàn)以來，鉑類抗癌藥物的研GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類順鉑（第一代）卡鉑（第二代）奧沙利鉑（第三代）1986年上市1996年上市1978年上市GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類順鉑卡鉑奧沙利鉑1986年上市1996年上市1978年上市G

與DNA反應(yīng)形成鉑鏈加合物（鉑原子嵌合于DNA內(nèi)部兩個相鄰的鳥嘌呤或鳥嘌呤與腺嘌呤之間，并使其斷裂，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄），產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。與順鉑相比，奧沙利鉑更有效力，較少的加合物產(chǎn)生同樣的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致DNA死亡。GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類與DNA反應(yīng)形成鉑鏈加合物（鉑原子嵌合于DNA內(nèi)部兩個相鄰GSTP1GSTM1ERCC1、XRCC1損傷DNA阻斷復(fù)制GSTP1Ile105ValGSTM1*0ERCC1C118TXRCC1Arg399Gln異亮氨酸Ile纈氨酸Val精氨酸Arg谷氨酰胺Gln

GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類GSTP1ERCC1、XRCC1損傷DNAGSTP1IlGSTP1、GSTM1（谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶P1）是GSTs家族的主要成員,。GSTP1、GSTM1與一些致癌劑的體內(nèi)代謝有關(guān),參與機(jī)體解毒，還與腫瘤細(xì)胞耐藥密切相關(guān)。

基因突變可導(dǎo)致酶活性喪失或降低，從而增強(qiáng)機(jī)體對某些毒物或致癌物的敏感性，同時也會使機(jī)體對某些腫瘤化療藥物的解毒性下降，療效增強(qiáng)，

GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類核苷酸切除修復(fù)（NER）和堿基切除修復(fù)（BER）是人體內(nèi)兩種極為重要的DNA修復(fù)途徑。XRCC1和ERCC1基因分別在NER和BER途徑中發(fā)揮重要作用。GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類XRCC1Arg399Gln和ERCC1中Asn118Asn多態(tài)性影響到蛋白的表達(dá)水平，從而影響到腫瘤細(xì)胞對鉑類化療藥物的敏感性。XRCC1基因中399位GG基因型患者采用鉑類藥物的療效更佳ERCC1基因中118位密碼子CC基因型對鉑類藥物化療反應(yīng)性較好GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類基因突變位點突變功能用藥建議GSTP1Val105val代謝率低療效最好Ile105val代謝率中等療效居中Ile105Ile代謝率最高療效最差XRCC1Arg399Arg（G/G）反應(yīng)性強(qiáng)療效最好Arg399Gln（G/A）反應(yīng)性一般療效居中Gln399Gln（A/A）鉑類抵抗療效最差ERCC1Arg194Arg(C/C)反應(yīng)性強(qiáng)療效好Arg194Trp(C/T)反應(yīng)性一般療效一般Trp194Trp(T/T)反應(yīng)性一般療效一般GSTM1*0失去酶活性療效好*1正常酶活性療效一般GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類基因突變位點突變功能用藥建議GSTP1Val105val代謝UGT1A1A檢測與伊立替康TMPT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件載脂蛋白E(ApolipoproteinE，ApoE)基因位于人類第19號染色體長臂，編碼基因全長約3.6kb，由四個外顯子組成。ApoE基因分型又可分為e2/e2、e3/e3、e4/e4三個純合子以及e2/e3、e2/e4、e4/e4三個雜合子，以e3/e3最常見，e2/e2最為罕見。APOE檢測與他汀類APOE檢測與他汀類ApoE與CVD攜有e4的人屬于動脈粥樣硬化、心臟病以及中風(fēng)的高風(fēng)險群。攜有e2的與家族性第三型高脂蛋白血癥有高度相關(guān)性。攜有e3的人屬于正常代謝型。APOE基因分型ApoE與CVDAPOE基因分型ApoE與阿茲海默癥攜有e4的人屬于高風(fēng)險群。ApoE與CVD膽固醇和甘油三酯升高的患者，通常考慮選擇他汀類藥物治療，但攜帶e4的個體對他汀類藥物的相應(yīng)的降脂效果比攜帶e2的個體差。APOE檢測與他汀類ApoE與阿茲海默癥ApoE與CVDAPOE檢測與他汀類指導(dǎo)他汀類藥物臨床用藥。評估心血管疾病和阿茲海默癥風(fēng)險。APOE檢測與他汀類APOE檢測與他汀類有效者

改用其它治療最佳治療效果(高效、低毒)易發(fā)生毒性降低劑量或改用它藥以基因檢測為基礎(chǔ)的個體化用藥

無效者

謝謝！

金域分子病理

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥金域分子病理

基因檢測個性化醫(yī)學(xué)個性化醫(yī)學(xué)HumanGenomeProjectin2003Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.Nature2004;431(7011):931-945.PhaseIHapMapprojectin2005Ahaplotypemapofthehumangenome.Nature2005:437(7063):1299-1320EncyclopediaofDNAElementsprojectin2007Identificationandanalysisoffunctionalelementsin1%ofthehumangenomebytheENCODEpilotproject.Nature2007;447(7146):799-8161000GenomesProjectin2008DNAsequences.Aplantocapturehumandiversityin1000genomes.Science2008;319(5863):395Source:U.S.DOE(),HumanGenomeProjectInformation個體化醫(yī)學(xué)Source:U.S.DOE(www.genomicstaticdynamic技術(shù)平臺

staticdynamic技術(shù)平臺風(fēng)險評估診斷預(yù)后治療監(jiān)測個體化用藥個體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域風(fēng)險評估診斷預(yù)后治療監(jiān)測個體化用藥藥物基因組學(xué)遺傳藥理學(xué)……藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床用藥，達(dá)到個體化治療目標(biāo)。

藥物基因組從基因組出發(fā)，研究藥物與基因組結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，指導(dǎo)臨床用

個體化用藥以FDA批準(zhǔn)藥物說明書中遺傳變異檢測指南為準(zhǔn)。 1類檢測(要求檢測）：EGFR、Her/neu表達(dá)；Ph+染色體陽性反應(yīng)等2類檢測(推薦檢測）：TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1變異等3類檢測（有報告）：

c-KIT、PML/RARa表達(dá)；CYP2C19突變、CYP2D6、NAT突變等>120個基因檢測個體化用藥以FDA批準(zhǔn)藥物說明書中遺傳變異檢測指南為基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件

藥物個體中毒風(fēng)險毒副反應(yīng)華法林14-28%出血巰基嘌呤0.3%骨髓毒性琥珀膽堿1.5%呼吸暫停延長氟脲嘧啶0.1%神經(jīng)毒性普魯卡因胺10-20%(亞洲)藥源性紅斑狼瘡藥物個體中毒風(fēng)險CellularSignalsandTheirPathwayCellularSignalsandTheirPat靶向藥物基因檢測

抗癌靶向用藥

嚴(yán)格的定義（政府監(jiān)管）：藥物使用說明書標(biāo)明用藥前或用藥同時必須進(jìn)行相關(guān)診斷檢測以確定病人是否合格用藥。

靶向藥物基因檢測抗癌靶向用藥基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件浸潤性乳腺癌的HER-2基因檢測

HER-2是一種原癌基因,該基因編碼一種跨膜糖蛋白HER-2,參與調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖及分化，是公認(rèn)的重要腫瘤分子標(biāo)志之一，大約18%-20%的乳腺癌中有HER2基因的擴(kuò)增。因此現(xiàn)在被廣泛用于乳腺癌的預(yù)后評價和指導(dǎo)治療。Herceptin（賀賽?。┦且环N針對HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER-2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。

浸潤性乳腺癌的HER-2基因檢測基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件Herceptin的可能作用機(jī)制Herceptin的可能作用機(jī)制ASCO/CAPHER-2檢測指南ASCO/CAPHER-2檢測指南842例標(biāo)本檢測結(jié)果SauterG.etalJClinOncol27(8):1323標(biāo)本檢測結(jié)果HER2檢測的結(jié)論及建議IHC法檢測HER2基因引起的Her2蛋白水平異常

組織蛋白受到太多因素的影響而不能保持恒定（組織固定、切片保存、抗原修復(fù)與暴露、抗體種類與批次、效價、試驗程序、質(zhì)量控制、判讀標(biāo)準(zhǔn)）FISH法檢測的是DNA基因，組織DNA狀態(tài)基本不受上述因素的影響而能保持恒定（成功率在44個國家的實驗室均達(dá)到98%以上）IHC檢測法在準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、嚴(yán)謹(jǐn)性上均不及FISH法HER2檢測的結(jié)論及建議IHC法檢測HER2基因基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件臨床背景

PIK3CA一個細(xì)胞原癌基因；定位于人類3q26.3上；含20個外顯子；編碼Ⅰ型PI3K的P110α催化亞基。臨床背景PIK3CA臨床背景PI3Ks脂類激酶家族三型：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型Ⅰ型PI3KP110催化亞基P85調(diào)節(jié)亞基異源二聚體臨床背景PI3Ks脂類激酶家族三型：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型Ⅰ型PPIK3CA基因突變可引起乳腺癌患者對HER2靶向藥物Herceptin的治療耐藥，從而導(dǎo)致療效欠佳。PIK3CA基因突變檢測可為結(jié)直腸癌及乳腺癌患者的預(yù)后評估或合理用藥提供參考依據(jù)。臨床意義BernsK,etal.CancerCell.2007;12:395-402.PIK3CA基因突變可引起乳腺癌患者對HER2靶向藥物Her

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療Cetuxamab(西妥昔單抗)抑制酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長2004年獲得FDA審批資格治療結(jié)直腸癌Panitumumab（帕尼單抗）靶向作用于表皮生長因子受體（EGFR）2005年7月獲得FDA快速通道審批資格治療結(jié)直腸癌K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療Cetuxamab(

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療K-ras基因野生型患者才能從這類藥物治療中獲益。>90%K-rasmutationsarecodon12,13(6:1)

LièvreA,BachetJ-B,BoigeV,etal..JClinOncol.2008;26:374-379.EberhardDA,JohnsonBE,AmlerLC,etal.J ClinOncol.2005;25:5900-5909.K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療K-ras基因野生型

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療2009年7月FDA批準(zhǔn)了對西妥昔單抗和帕尼單抗說明書標(biāo)簽的修改：

1、使用妥昔單抗和帕尼單抗前必須進(jìn)行K-ras基因codon12和codon13突變檢測。2、K-ras基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不推薦使用妥昔單抗和帕尼單抗進(jìn)行治療。

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療2009年7月FDA

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療

K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,F,16MayK-ras基因突變檢測ErbituxErbitux治療成功其它治療方式K-ras基因檢測與結(jié)直腸癌治療Langreth,臨床意義結(jié)直腸癌：①預(yù)測預(yù)后②指導(dǎo)臨床用藥結(jié)腸癌：PIK3CA(+)預(yù)后不良直腸癌：PIK3CA(+)局部復(fù)發(fā)PIK3CA突變對Cetuximab和Panitumumab的治療耐藥。OginoS,etal.JClinOncol.2009;27:1477-1484.HeY,etal.ClinCancerRes.2009;15:6956-6962.Sartore-BianchiA,etal.CancerRes.2009;69:1851-1857.臨床意義結(jié)直腸癌：①預(yù)測預(yù)后②指導(dǎo)臨床用藥結(jié)腸癌KIT、PDGFRA基因與GIST治療間質(zhì)性腫瘤；主要發(fā)生于胃腸道；占所有胃腸道腫瘤的1%80%為胃腸道肉瘤；絕大數(shù)（＞95%）顯示CD117（c-KIT）陽性；多發(fā)于中年人，男性發(fā)病率略高于女性。GIST中惡性10%-30%，潛在惡性占70%-90%MiettinenMetal.ArchPatholLabMed.2006;130:1466-1478.KIT、PDGFRA基因與GIST治療間質(zhì)性腫瘤；Miett

GIST治療

甲磺酸伊馬替尼C-kit基因突變預(yù)測療效PDGFRα基因突變預(yù)測療效舒尼替尼C-kit基因突變預(yù)測療效GIST治療甲磺酸伊馬替尼C-kit基因突變預(yù)測

GIST治療的靶向藥物

第一代藥物：

Imatinib(Gleevec)GIST治療的靶向藥物第一代藥物：Imatini

二代藥物二代藥物KIT、PDGFRA基因與GIST治療KIT、PDGFRA基因的突變是GIST發(fā)生的中心事件。KIT:80%-85%[1]PDGFRA:7%[2]Wildtype(nodetectablemutation):10%-15%[1]KIT、PDGFRA基因突變導(dǎo)致酪氨酸激酶的活化，是GIST發(fā)生的關(guān)鍵步驟。1.CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825.2.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710KIT、PDGFRA基因與GIST治療KIT、PDGFRA基KIT、PDGFRA基因與GIST治療KIT、PDGFRA基因與GIST治療

KIT、PDGFRA基因突變檢測意義

1.輔助CD117陰性GIST的診斷2.指導(dǎo)臨床用藥，如Imatinib(Gleevec)。不同位置，不同類型的基因突變對靶向治療藥物的反應(yīng)不同3.預(yù)測預(yù)后KIT、PDGFRA基因突變檢測意義1.輔助CD1

基因突變與靶向藥物療效基因突變與靶向藥物療效

肺癌的分類80-85%15-20%NSCLC:非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer)；SCLC:小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer)；其它：轉(zhuǎn)移癌、惡性間皮瘤等肺癌的分類80-85%15-20%NSCLC:非小非小細(xì)胞肺癌的治療吉非替尼

厄洛替尼（Small-moleculeTKI)EGFR基因突變療效KARS基因突變療效EGFR表達(dá)水平療效西妥昔單抗(MonoclonalAB)KARS基因突變療效BRAF基因突變療效EGFR表達(dá)水平療效非小細(xì)胞肺癌的治療吉非替尼

厄洛替尼（Smal肺癌的分類NSCLC的靶向藥物治療肺癌的分類NSCLC的靶向藥物治療

EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療用于治療時

90%患者沒有改善10%患者具有療效有突變54%betterresponserateExon19缺失69%increasedresponserate點突變43%increasedresponserateEGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療用于治療時主要發(fā)生于酪氨酸激酶區(qū)exons18-21

NSCLC的靶向藥物治療主要發(fā)生于酪氨酸激酶區(qū)exons18-21NSCLC的EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌治療

ABL激酶區(qū)突變檢測慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種起源于造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病。格列衛(wèi)是目前較常使用于具有bcr-ABL融合基因的CML治療的靶向藥物。ABL激酶區(qū)突變與抗藥相關(guān)ABL激酶區(qū)突變檢測慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種

ABL激酶區(qū)突變檢測ABL激酶區(qū)突變檢測P-loopImatinibC.SawyersandothersABL激酶區(qū)突變檢測P-loopImatinibC.SawyersandoABLPaa51025025225325535535138731739637931535924424413262041622115ACT315ImutationresistanttocurrentsecondgenerationImatinib(Gleevec)inhibitorsBCRaa30

ABL激酶區(qū)突變位點ABLPaa510250252253255355351387排泄吸收分布代謝酶受體轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸分布與靶點（受體）相互結(jié)合代謝一系列酶促反應(yīng)排泄排泄吸收分布代謝酶受體轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450TPMTP-gpMTHFRACGTGTCGGTCTTAAAACGTGTCGGTCTTAAA個體1SNPACGTGTCG

GTCTTAAA

ACGTGTCCGTCTTAAA個體2ACGTGTCCGTCTTAAAACGTGTCCTACTTAAA個體3野生純合型快代謝型突變雜合型中代謝型突變純合型低代謝型ACGTGTCGGTSNPs改變臨床結(jié)果SNPs改變藥物反應(yīng)SNPs改變藥代動力學(xué)SNPs體外試驗改變活性非保守氨基酸改變外顯子的非同義SNPs外顯子SNPs(120,000,平均每基因4個外顯子SNPs)全部SNPsSNPs改變臨床結(jié)果基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450DPYD…TPMTGSTUGTALDHNAT…P-gpBCRPMRPs…MTHFRTS…代謝酶類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體受體P450TPMTP-gpMTHFR主要的藥物代謝酶

EvansWE.etal(1999).主要的藥物代謝酶EvansW鉑類ERCC1\XRCC1\GSTM1\GSTP1基因多態(tài)性

ERCC1\XRCC1表達(dá)水平5-FU

MTHFR、DPYD、TYMS基因多態(tài)性TYMSmRNA表達(dá)水平伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性

嘌呤類TPMT基因多態(tài)性鉑類ERCC1\XRCC1\GSTM1\GSTP1基因多態(tài)UGT1A1A檢測與伊立替康TMPT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件UGT1A1基因檢測與伊立替康伊立替康（Irinotecan，CPT-11），也叫開普拓對提高結(jié)直腸癌根治術(shù)后的長期生存率具有重要意義，同時也對肺癌、腦癌和乳腺癌等癌癥都具有有效的抗癌活性是最普遍的化療處方藥物之一。

UGT1A1基因檢測與伊立替康伊立替康（IrinotIrinotecanSN-38(羧酸)酯酶UGT1A1SN-38GSN-38GUGT1A6UGT1A9UGT1A1基因檢測與伊立替康IrinotecanSN-38(羧酸)酯酶UGT1A1SN-GroupPrevalenceRiskofToxicity*28/*2810%50%*1/*2840%12.5%*1/*150%0%BasedondatafromInnocentietal(2004)UGT1A1基因檢測與伊立替康GroupPrevalenceRiskofToxicitAllPatientswith

SameDiagnosis(10%risk)PGxprofileforhigh

risk(50%):treatwithalternativedrugordosePGxProfileformoderaterisk(12.5%):treatwith

alternativedrugordosePGxProfileforlowrisk(0%):treatwithconventionaldoseUGT1A1基因檢測與伊立替康A(chǔ)llPatientswith

SameDiagnoUGT1A1A檢測與伊立替康TPMT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件嘌呤類抗癌藥物：主要有6-巰基嘌呤(6-MP)、6-硫鳥嘌呤（6-TG）及硫唑嘌呤(AZA)常用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性疾病以及器官移植術(shù)后的排斥反應(yīng)在臨床上是引起骨髓抑制等毒副作用的主要原因，不良反應(yīng)發(fā)生率約為15%~28%，其中約10%的不良反應(yīng)與TPMT活性相關(guān)。TPMT嘌呤類抗癌藥物：主要有6-巰基嘌呤(6-MP)、6-硫鳥嘌呤TPMTAdoMetAdoHcy6-Mercaptopurine6-MethylmercaptopurineTPMTTPMTAdoMetAdoHcy6-Mercaptopuri巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）是一種特異性催化雜環(huán)類和芳香類化合物的巰基甲基化反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)酶，對臨床常用的巰嘌呤類藥物的代謝過程和療效發(fā)揮起關(guān)鍵作用。TPMT突變會導(dǎo)致酶活性降低，使用病人在用藥過程中產(chǎn)生嚴(yán)重毒性，嚴(yán)重時會危及生命。TPMT巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）是一種特異性催化雜環(huán)類和芳香類化12345678910G460AA719GG460AA719GAla154ThrTyr240CysAla154ThrVNTRVNTRVNTRVNTRTPMT*1(wildtype)TPMT*3ATPMT*3BTPMT*3CTyr240CysTPMT12345678910G460AA719GG460AA719TPMTH/TPMTH（~90%）TPMTL/TPMTH（~10%）TPMTL/TPMTL（0.3%）EichelbaumM,Ingelman-SundbergM,EvansWE.AnnuRevMed.2006.57:119-137.

TPMTTPMTH/TPMTHTPMTL/TPMTHTPMTL/TPUGT1A1A檢測與伊立替康TMPT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件5-氟尿嘧啶（5-FU）廣泛用于結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等實體腫瘤的化療，有很強(qiáng)的毒副作用。

DPYD檢測與5-FU類藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）廣泛用于結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等實體

FdUMP:5-氟尿嘧啶脫氧核苷5`-單磷酸鹽FdUrd:5-氟尿嘧啶脫氧核苷MS:蛋氨酸合酶

MTHFR:亞甲基四氫葉酸還原酶THF:四氫葉酸TK:胸腺嘧啶脫氧核苷激酶TP:胸腺啶磷酸化酶TYMS(TS):胸苷酸合成酶

5,10-CH2-THF:5,10-亞甲基四氫葉酸5-CH3-THF:5-甲基四氫葉酸5-FU:5-氟尿嘧啶DHF:二氫葉酸;DHFR:二氫葉酸還原酶DHFU:二氫氟尿嘧啶

DPYD:二氫嘧啶脫氫酶dTMP:脫氧胸苷5`-單磷酸鹽dUMP:脫氧尿苷5`-單磷酸鹽85%15%FdUMP:5-氟尿嘧啶脫氧核苷5`-單磷酸鹽5,10DPYD檢測與5-FU類藥物二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)是5-FU分解代謝的起始酶和限速酶，其活性的高低決定5-FU體內(nèi)代謝快慢和毒性大小，是影響5-FU化療療效及不良反應(yīng)的主要因素之一。DPYD檢測與5-FU類藥物二氫嘧啶脫氫酶(DPYDPYD多態(tài)性已發(fā)現(xiàn)大約40個能引起DPD活性降低或者缺失的多態(tài)性。主要多態(tài)性有以下3個：IVS14+1G>A,D949V,I560S全長測序是“金標(biāo)準(zhǔn)”DPYD檢測與5-FU類藥物DPYD多態(tài)性DPYD檢測與5-FU類藥物DPYDgenevariationsareassociatedwitha7-fold(oruptoa60%)riskofseveretoxicity.MolCancerTher2006.5(11):289-291.Pharmacogenomics

J2001.1(1):65-70.JCO.2008;26(13):2130-2137.StudyPatients(unselected)OverallGrade3-4toxicityDPYDandGrade3-4toxicityDPYDandtoxicityrelativeriskMoreln=4879%60%7-foldSchwabn=68316%50%3-foldDPYD檢測與5-FU類藥物DPYDgenevariationsareassocMTHFR與5-FU類藥物亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，可將還原型葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-甲四氫葉酸（5-MTHF），從而使FdUMP、TS與還原型葉酸組成的三元復(fù)合物減少，削弱5-FU的抗腫瘤作用MTHFR與5-FU類藥物亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFMTHFR基因最常見的是C677T。MTHFR在677位點發(fā)生C－T改變，使酶活性顯著降低。多態(tài)性使體內(nèi)5，10-MTHF水平升高，增強(qiáng)5-FU的抗瘤作用。MTHFR與5-FU類藥物MTHFR基因最常見的是C677T。MTHFR與5-FU類藥

MTHFRGenePolymorphismandResponse(79patients)JournalofClinicalOncology,Vol23,No7(March1),2005:pp.1365-1369677位TT基因型攜帶者化療有效率顯著高于TC和CC基因型攜帶者M(jìn)THFRGenePolymorphismResponseNoResponseTotalNo.ofPatientsNo.ofPatients%No.ofPatients%C677T

CC1134＃216632

CT821＃307938

TT667＊3339MTHFR與5-FU類藥物MTHFRGenePolymorphismandRUGT1A1A檢測與伊立替康TMPT檢測與嘌呤類DPYD、MTHFR檢測與5-FU類CYP2C9、VKORC1檢測與華法林GST、XRCC1、ERCC1檢測與鉑類APOE檢測與他汀類

基因檢測指導(dǎo)個體化用藥20110505課件MushirodaT,OhnishiY,SaitoS,etel.JHumGenet.2006;51(3):249-53.Warfarin是最常用的口服抗凝血藥。

華法林幾乎完全通過肝臟代謝。華法林治療時應(yīng)該監(jiān)測抗