工藝驗證新版GMP附錄課件

工藝驗證新版GMP附錄工藝驗證新版GMP附錄1一、一般要求和工藝驗證22

工藝驗證的定義工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。（中國GMP附錄）收集并評估從設計研發(fā)一直到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，并用這些數(shù)據(jù)科學的證明該工藝有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。(FDA2011工藝驗證指南）書面化的證據(jù)，證明工藝在設定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證。(EUGMP)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預期標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）3

工藝驗證的定義工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參共同的三點證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù)，或科學證據(jù)驗證方案和報告。有預先設定的工藝和工藝參數(shù)（工藝理解）。生命周期內(nèi)（設計研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)）始終符合預定用途療效和注冊要求，即藥品療效、安全性和質(zhì)量標準的一致性。4共同的三點證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù)，或科學證據(jù)驗證方案

GMP對工藝驗證的要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。5

GMP對工藝驗證的要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、

GMP對工藝驗證的要求第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；

（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。6

GMP對工藝驗證的要求第一百四十條應當建立確認

GMP對工藝驗證的要求第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。理解：

1.商業(yè)化生產(chǎn)工藝應該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝材料、規(guī)定的設備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗方法、規(guī)定的人員條件下生產(chǎn)。

2.生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。

3.目標：保持持續(xù)的驗證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。7

GMP對工藝驗證的要求第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生

GMP對工藝驗證的要求第一百四十二條當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。8

GMP對工藝驗證的要求第一百四十二條當影響產(chǎn)

為什么工藝驗證因為有法規(guī)要求，監(jiān)管機構（CFDA）要求工藝驗證。因為驗證的工藝能更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。不能對產(chǎn)品進行100%檢測，并且挑選出所有的次品和廢品因為驗證的工藝能夠保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)

不是為監(jiān)管機構

，不僅為產(chǎn)品質(zhì)量，而是為生產(chǎn)商自身：持續(xù)的，可靠的，擁有競爭力的，高盈利的生產(chǎn)。

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為什么工藝驗證因為有法規(guī)要求，監(jiān)管機構（CFDA）要求工藝

什么時候工藝驗證？首次驗證，當引入新的產(chǎn)品變更后的驗證：當現(xiàn)有的產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠轉移到其它的生產(chǎn)線，生產(chǎn)車間或工廠時-技術轉移當產(chǎn)品批量發(fā)生變更時當關鍵工藝變更，關鍵工藝參數(shù)變更，關鍵設備等等變更……

是否需要工藝驗證：

應建立在對產(chǎn)品和工藝進行基于風險，基于科學的系統(tǒng)和綜合評估之上！

應建立在法規(guī)要求上（CDE變更技術指南）！10

什么時候工藝驗證？首次驗證，當引入新的產(chǎn)品10

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

1.工藝設計設計，研發(fā)和放大知識和技術轉移關鍵質(zhì)量屬性確定關鍵工藝參數(shù)確定11

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

1.工藝設計11

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期2.工藝確認調(diào)試和確認廠房、設備、公用設施，人員培訓……工藝確認方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估12

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期2.工藝確認12

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期3.持續(xù)工藝確認產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評估再驗證和后續(xù)確認

工藝驗證應在足夠的設計，研發(fā)和放大后，才能成功進行13

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期3.持續(xù)工藝確認13

產(chǎn)品和工藝的控制策略關鍵控制策略ControlStrategy(CS)

基于當前對產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計劃進行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及藥物制劑的材料和組分相關的參數(shù)和屬性，設施和設備運行條件，過程控制，成品質(zhì)量標準，以及相關的監(jiān)測和控制方法與頻率控制策略與控制能力產(chǎn)品和工藝的控制策略是工藝驗證的基礎！工藝驗證，在本質(zhì)上是驗證產(chǎn)品和工藝的控制策略，和對工藝的控制能力！產(chǎn)品和工藝的控制策略（即產(chǎn)品/工藝知識和理解）是工藝驗證的必要條件，但不是充分條件。成功的實施控制策略（即達到工藝控制能力）是另一必要條件！14

產(chǎn)品和工藝的控制策略關鍵控制策略ControlStrat

工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略產(chǎn)品和工藝控制策略的研究和開發(fā)解決以下問題：產(chǎn)品質(zhì)量屬性：產(chǎn)品有效和患者安全必然要求的，需要進行控制

關鍵點：建立患者需求和產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關聯(lián)關系2.如何測量產(chǎn)品質(zhì)量屬性（什么測量方法）？3.什么產(chǎn)品規(guī)格和質(zhì)量標準需要進行控制（什么質(zhì)量標準）？4.什么工藝參數(shù)需要進行控制？

關鍵點：建立產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關聯(lián)關系5.對于每項工藝參數(shù)應控制到什么程度（研究，開發(fā)，并確定工藝參數(shù)可運行范圍）6.如何將每項工藝參數(shù)控制在其被要求的“運行范圍”之內(nèi)（如何達到控制）

關鍵點：建立工藝參數(shù)與工藝設備，工程控制，監(jiān)測與操作規(guī)程之間的關聯(lián)關系確定關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)產(chǎn)品、工藝和設備之間的關聯(lián)是建立控制策略和達到工藝控制的基本知識和重要基礎

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工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略產(chǎn)品和工藝控制策略的研究

關鍵質(zhì)量屬性與關鍵工藝參數(shù)關鍵關鍵質(zhì)量屬性CriticalQualityAttribute(CQA)

產(chǎn)品的物理、化學、生物或微生物性質(zhì)或特征，應在適當?shù)南薅?，范圍或分布之?nèi)，以確保預期的產(chǎn)品質(zhì)量關鍵工藝參數(shù)CriticalProcessParameter(CPP)

指其波動會影響到關鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)，應該被監(jiān)測或控制，以確保工藝能生產(chǎn)出預期質(zhì)量的產(chǎn)品確定關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)的確定必須根據(jù)對產(chǎn)品和工藝的理解和認識，風險評估和預期目的，并有書面文件記錄關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)的確定非常具有挑戰(zhàn)性16

關鍵質(zhì)量屬性與關鍵工藝參數(shù)關鍵關鍵質(zhì)量屬性Critica

工藝參數(shù)范圍關鍵已證實可接受范圍ProvenAcceptablerange(PAR)

工藝參數(shù)范圍已由工藝開發(fā)和實驗研究確定和證實。在已證實可接受范圍之外，不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。最差條件Worst-CaseCondition

在標準操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。工藝參數(shù)運行范圍

設備能力范圍>校驗范圍>設備驗證范圍≥日常生產(chǎn)范圍17

工藝參數(shù)范圍關鍵已證實可接受范圍ProvenAcce

新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求法規(guī)要求：18

新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求法規(guī)要求：18

工藝驗證的分類首次工藝驗證

當引入新的產(chǎn)品，或者新的工藝

相同的設備通?？勺魈貏e考慮后續(xù)工藝驗證技術轉移驗證：當現(xiàn)有產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線，車間或工廠轉移到其他的生產(chǎn)線，車間或工廠變更后的驗證：影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更工藝的再驗證：通常基于時間，或基于生產(chǎn)批次數(shù)量持續(xù)工藝確認：基于產(chǎn)品生命周期-新方法

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工藝驗證的分類首次工藝驗證19

工藝驗證的設計與策略（1）驗證產(chǎn)品規(guī)格選擇

首次工藝驗證：所有規(guī)格后續(xù)工藝驗證：有代表性規(guī)格-基于對產(chǎn)品工藝的理解和風險評估，可適當減少驗證批次驗證批量設計工藝驗證批量:通常與預定的商業(yè)批的批量一致驗證批數(shù)首次工藝驗證至少連續(xù)三批成功，后續(xù)驗證批數(shù)應取決于對產(chǎn)品，工藝的理解和風險評估20

工藝驗證的設計與策略（1）驗證產(chǎn)品規(guī)格選擇20

工藝驗證的設計與策略（2）驗證工藝參數(shù)選擇工藝參數(shù)目標值，或設定值（TargetedValue）

但是，工藝參數(shù)范圍，或可接受范圍（PAR），應在工藝設計，開發(fā)和放大時，進行研究和確定！并不是不必這樣做，而必須在工藝驗證之前做！案例：制劑混合工藝攪拌速度：300±30RPM；混合溫度：15±5℃驗證參數(shù)設定：300RPM；混合溫度：15℃

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工藝驗證的設計與策略（2）驗證工藝參數(shù)選擇21

工藝驗證的設計與策略（3）驗證工藝參數(shù)選擇-“特殊”極限值工藝參數(shù)：工藝步驟或工序時間工藝驗證：工序時間，通常是唯一需要驗證所有極限值的工藝參數(shù)案例：制劑和灌裝工序制劑工藝：最長工序時間=12小時灌裝工藝：最長工序時間=48小時驗證參數(shù)設定：

在三個驗證批次中的一批，制劑工序時間=12小時，灌裝工序時間=48小時

在其他兩個驗證批次，制劑工序時間和灌裝工序時間由實際運行時間來確定

驗證邏輯：最差條件。為了實現(xiàn)最大的“操作窗口”或“運行窗口”，以實現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴格來說，它不是必需的，但常用在美國和歐洲！22

工藝驗證的設計與策略（3）驗證工藝參數(shù)選擇-“特殊”極限

工藝驗證的設計與策略（4）驗證工藝樣品選擇驗證樣品數(shù)量通常采取更多的樣品，或額外的樣品，進行更多的檢測，或額外的測試-對產(chǎn)品質(zhì)量均勻性，工藝一致性進行更為嚴格的確認，但不是研究和開發(fā)案例：制劑混合工藝攪拌均勻性：500L配液罐，攪拌時間=30min驗證采樣設定：攪拌時間30min后，在配液罐頂部，中部和底部采樣，而并不需要在攪拌0,5,10,20,30min采樣

在工藝驗證中，我們不應重新做研發(fā)，而應只是驗證研發(fā)后的工藝設計或工藝參數(shù)！工藝研發(fā)設計應該與工藝驗證分開！23

工藝驗證的設計與策略（4）驗證工藝樣品選擇23

工藝驗證的設計與策略（5）驗證工藝樣品數(shù)量選擇驗證采樣計劃和樣品數(shù)量：必須足以確認整個批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性！必須與確認批內(nèi)均勻性相關并具有意義！采樣計劃很大程度上取決于對產(chǎn)品，工藝和設備的了解。樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測試方法的變異性的大小案例：制劑混合工藝攪拌均勻性：（1）液體混合；（2）固體混合驗證采樣數(shù)量：案例2>案例124

工藝驗證的設計與策略（5）驗證工藝樣品數(shù)量選擇24

“簡略工藝驗證”設計策略簡略依據(jù)：基于科學，統(tǒng)計與風險評估：在不影響工藝驗證的前提下，適當減少驗證批次，或減少驗證采樣數(shù)量最差工藝條件，或最高/最低規(guī)格，及具有代表性只有變更的工藝（部分）需要進行工藝驗證通常簡略方法：“括號法”（BracketingMethod）“矩陣法”(MatrixMethod)其他邏輯方法25

“簡略工藝驗證”設計策略簡略依據(jù)：25

“括號法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為10mg/ml;規(guī)格為50、100、200mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的藥片產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，50mg代表最挑戰(zhàn)的含量均勻度；200mg代表最挑戰(zhàn)的硬度（進而影響溶出度）后續(xù)工藝驗證批：三批50mg規(guī)格；三批200mg規(guī)格驗證覆蓋至壓片26

“括號法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為10mg/ml;規(guī)格

“矩陣法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為1μg/ml;規(guī)格為10、20、50mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的素片，片劑包衣產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，10mg代表最挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；50mg代表最挑戰(zhàn)的包衣后續(xù)工藝驗證批：二批10mg規(guī)格；一批20mg規(guī)格；二批50mg規(guī)格驗證覆蓋至片劑包衣27

“矩陣法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為1μg/ml;規(guī)格為

其它邏輯方法案例：基于科學與風險評估1.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，兩個相同凍干機工藝驗證批數(shù)（3+1）三批在凍干機A一批在凍干機B2.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，一個凍干機?，F(xiàn)在僅僅凍干工藝改進優(yōu)化，發(fā)生變更工藝驗證：

制劑及灌裝工藝沒有變化，不需要重新進行工藝驗證僅需對凍干工藝進行驗證，驗證三批28

其它邏輯方法案例：基于科學與風險評估1.同一產(chǎn)品，一條制劑

工藝驗證具備前提條件廠房、設施、設備的確定并經(jīng)過確定產(chǎn)品的標準與分析方法經(jīng)過驗證或確認日常操作人員參與驗證批生產(chǎn)并獲得培訓生產(chǎn)物料由批準供應商提供（但往往并不需要從一個驗證的工藝生產(chǎn)而來）確定的工藝操作規(guī)程基于風險評估的取樣計劃相關文件（批記錄、驗證方案……）29

工藝驗證具備前提條件廠房、設施、設備的確定并經(jīng)過確定29

工藝驗證方案的準備批量、工藝流程和關鍵工藝參數(shù)及范圍設備、設施清單及校準狀態(tài)物料及供應商關鍵質(zhì)量屬性及可接受標準其他進行驗證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述成品放行的質(zhì)量標準檢驗方法清單30

工藝驗證方案的準備批量、工藝流程和關鍵工藝參數(shù)及范圍30

工藝驗證方案的準備中控參數(shù)、范圍及頻率其他額外測試項目與接受標準，和適用的分析方法取樣和測試計劃記錄和評估結果的方法（變更、偏差處理）部門職責建議的時間表QA和管理層批準驗證方案31

工藝驗證方案的準備中控參數(shù)、范圍及頻率31

工藝驗證的執(zhí)行在該生產(chǎn)線上進行日常生產(chǎn)的受過培訓的操作人員用于日常生產(chǎn)的標準操作規(guī)程在日常生產(chǎn)過程中使用的驗證過的設備驗證批記錄或日常批記錄用于日常生產(chǎn)的中控檢查工藝驗證方案32

工藝驗證的執(zhí)行在該生產(chǎn)線上進行日常生產(chǎn)的受過培訓的操作人員

驗證過程中偏差處理任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應記錄，如需要按不符合事件管理關鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進行管理關鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進行管理如經(jīng)調(diào)查，偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生，繼續(xù)進行工藝驗證如經(jīng)調(diào)查，偏差是由于工藝本身產(chǎn)生，工藝驗證失敗-重新開發(fā)工藝，或提高設備能力33

驗證過程中偏差處理任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應

工藝驗證報告實際處方/物料/設備/工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗證方案工藝評估和工藝驗證數(shù)據(jù)分析工藝總結和關鍵工藝參數(shù)分析中控結果和驗證數(shù)據(jù)總結分析并圖表化批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計學分析相似性分析和改善性分析（如適用）偏差的詳細信息、偏差對于驗證有效性評估及產(chǎn)品影響的評估34

工藝驗證報告實際處方/物料/設備/工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗

工藝驗證報告工藝能力評估工藝和關鍵工藝參數(shù)是否可控中控結果是否符合可接受標準中間品和成品是否符合可接受治療標準評估整個工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標準的產(chǎn)品工藝驗證結論35

工藝驗證報告工藝能力評估35

二、持續(xù)工藝確認3636

持續(xù)工藝確認概要持續(xù)工藝確認是一個新概念，新做法，目前國內(nèi)外仍處于探索，試用階段，有許多問題似乎沒有達成共識37

持續(xù)工藝確認概要持續(xù)工藝確認是一個新概念，新做法，目前國內(nèi)

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

1、工藝設計設計，研發(fā)和放大知識和技術轉移關鍵質(zhì)量屬性確定關鍵工藝參數(shù)確定38

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

1、工藝設計38

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

2.工藝確認調(diào)試和確認廠房，設備，公用設施，人員培訓……工藝確認方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估39

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

2.工藝確認39

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

3.持續(xù)工藝確認產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評估再驗證和后續(xù)確認持續(xù)工藝確認=在完成工藝確認后，繼續(xù)工藝確認，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認

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工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

3.持續(xù)工藝確認40

附錄中“持續(xù)工藝確認”條款第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。第24條：對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。第27條：在產(chǎn)品生命周期中，應當持續(xù)工藝確認，對商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第28條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。第29條：持續(xù)工藝確認應當按照標準的文件進行，并根據(jù)獲得的結果形成相應的報告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。第30條：持續(xù)工藝確認的結果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。41

附錄中“持續(xù)工藝確認”條款第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期42

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期42持續(xù)工藝確認：對商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)須工藝建立一個持續(xù)和有效的監(jiān)控體系，系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，及其有關的原料，物料，包材，設備，環(huán)境和工藝等數(shù)據(jù)最重要的也是最困難的工作是必須進行相關并具有意義的數(shù)據(jù)分析：基于自然科學和工程科學，不斷探索和確認產(chǎn)品、工藝和設備之間的關聯(lián)關系，即不斷探索和確認控制策略和工藝控制能力的關聯(lián)關系。單純的統(tǒng)計學趨勢分析，尤其是單純對時間的趨勢分析，可以用來評估工藝能力。43持續(xù)工藝確認：對商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工

3.持續(xù)工藝確認和年度回顧的區(qū)別持續(xù)工藝確認階段并非是原來我們所有的回顧性驗證或者年度回顧，它更加強調(diào)工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的工藝驗證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進行分析，而是時時刻刻的對于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時的進行糾正。真正體現(xiàn)cGMP中“c”的意義持續(xù)工藝確認是一種動態(tài)的持續(xù)監(jiān)測，第2批數(shù)據(jù)可和第2批比較，第3批和第2批比較或數(shù)據(jù)的平均。有足夠批次數(shù)據(jù)后可進行總結或周期性回顧分析44

3.持續(xù)工藝確認和年度回顧的區(qū)別持續(xù)工藝確認階段并非是原來

4.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別持續(xù)工藝確認：是對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗證數(shù)據(jù)通常評估對象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品通常是指過去的，已經(jīng)漸批放行的產(chǎn)品定期再驗證：是對商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進行工藝驗證，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài)必須產(chǎn)生特別的工藝再驗證數(shù)據(jù)，不能單獨使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù)定期再驗證評估對象是再驗證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品現(xiàn)在的，還沒放行，并且所有再驗證批次必須同時放行的產(chǎn)品45

4.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別持續(xù)工藝確認：是對商業(yè)

4.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認，則應定期開展工藝再驗證。對已開展有效的持續(xù)工藝確認的企業(yè)，則不必要求工藝再驗證。國家鼓勵企業(yè)開展有效的持續(xù)工藝確認應對設備，公用設施和系統(tǒng)進行適當?shù)脑u估以確認它們保持在控制的狀態(tài)中：設備等也需要在特定的，合理的時間內(nèi)進行再確認“當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設施、設備、和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求”46

4.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確三、同步工藝驗證4747

同步驗證的需求患者急需，市場需求量極小，無法連續(xù)完成三批驗證批次生產(chǎn)可以在每生產(chǎn)完一個驗證批次后，對驗證批次結果進行總結，放行產(chǎn)品每個驗證批次做穩(wěn)定性研究加強對已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控48

同步驗證的需求患者急需，市場需求量極小，無法連續(xù)完成三批驗

同步驗證的定義在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。同步的含義是和商業(yè)批同時進行-同步產(chǎn)品放行對于商業(yè)批的產(chǎn)品，通常是確定了質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，完成工藝驗證后，才可以生產(chǎn)放行

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同步驗證的定義在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的

同步驗證的評估第三十一條

在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。允許進行同步驗證的批次，僅限于市場急需例如：針對某些流行疾病的新型治療劑，治療SARS的藥品或者產(chǎn)品市場需求量小（例如：某些孤兒藥品種）50

同步驗證的評估第三十一條在極個別情況下，允許進行同步

同步驗證的批準第三十二條

對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責人員的批準。

企業(yè)決定產(chǎn)品采用同步驗證的方式前，必須進行充分的評估，來說明同步驗證的合理性。評估的方向可以是：病患急需、歷史的銷售狀況和預測的市場狀況等51

同步驗證的批準第三十二條對進行同步驗證的決定必須證明其

同步驗證的上市產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控第三十三條

因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市，企業(yè)應當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。只有完成工藝驗證的產(chǎn)品，才能被認為其是有驗證數(shù)據(jù)證明的工藝可靠、質(zhì)量可控的產(chǎn)品。因此，對于采用同步驗證方法的產(chǎn)品，應當根據(jù)產(chǎn)品的特性，增加或加大中間控制的要求，例如：增加額外的驗證項目、增加取樣的頻次或取樣量。52

同步驗證的上市產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控第三十三條因同步驗證批次產(chǎn)品

四、案例分析5353案例一：固體制劑工藝驗證5454

工藝驗證方案1.產(chǎn)品基本信息包括用途、名稱、劑型、規(guī)格、物料代碼、效期、包裝規(guī)格、批量等例如：本品為消化道用藥，由API和多種輔料等，外包隔離衣和腸溶衣。批量：80萬片/批（商業(yè)批量）55

工藝驗證方案1.產(chǎn)品基本信息55

工藝驗證方案2、驗證目的目的：驗證現(xiàn)有生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品3、工藝簡短描述（包括批量等）產(chǎn)品處方工藝流程圖例如，本產(chǎn)品基本工藝為：原輔料處理-總混-壓片-包隔離衣-包腸溶衣-瓶包裝使用的生產(chǎn)設施、設備等（各工序設備名稱、廠家、型號、編號等）56

工藝驗證方案2、驗證目的56

工藝驗證方案4、職能部門和職責例如，技術部出驗證方案和進行技術指導：生產(chǎn)部實施生產(chǎn)；QC負責檢驗；QA負責質(zhì)量保證；質(zhì)量負責人批準方案及報告。5、驗證計劃時間和進度例如：6月15日-7月7日草擬驗證方案7月11日-9月10日驗證第一批7月15日-9月16日驗證第二批9月16日-11月3日驗證第三批11月10日-12月1日完成驗證總結報告57

工藝驗證方案4、職能部門和職責57

工藝驗證方案

6、產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性、可接受標準58

工藝驗證方案

6、產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性、可接受標準58

工藝驗證方案

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工藝驗證方案

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工藝驗證方案60

工藝驗證方案60

工藝驗證方案61

工藝驗證方案61

工藝驗證方案62

工藝驗證方案62

工藝驗證方案63

工藝驗證方案63

工藝驗證方案64

工藝驗證方案64

工藝驗證方案65

工藝驗證方案65

工藝驗證方案66

工藝驗證方案66

工藝驗證方案67

工藝驗證方案67

工藝驗證方案68

工藝驗證方案68

工藝驗證方案69

工藝驗證方案69

工藝驗證方案70

工藝驗證方案70

工藝驗證方案71

工藝驗證方案71

工藝驗證方案72

工藝驗證方案72

工藝驗證方案73

工藝驗證方案73案例二、液體制劑工藝驗證74747575767677777878797980808181828283838484Q&A???

謝謝！85Q&A???謝謝！85謝謝！謝謝！86工藝驗證新版GMP附錄工藝驗證新版GMP附錄87一、一般要求和工藝驗證882

工藝驗證的定義工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。（中國GMP附錄）收集并評估從設計研發(fā)一直到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，并用這些數(shù)據(jù)科學的證明該工藝有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。(FDA2011工藝驗證指南）書面化的證據(jù)，證明工藝在設定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證。(EUGMP)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預期標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）89

工藝驗證的定義工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參共同的三點證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù)，或科學證據(jù)驗證方案和報告。有預先設定的工藝和工藝參數(shù)（工藝理解）。生命周期內(nèi)（設計研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)）始終符合預定用途療效和注冊要求，即藥品療效、安全性和質(zhì)量標準的一致性。90共同的三點證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù)，或科學證據(jù)驗證方案

GMP對工藝驗證的要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。91

GMP對工藝驗證的要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、

GMP對工藝驗證的要求第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；

（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。92

GMP對工藝驗證的要求第一百四十條應當建立確認

GMP對工藝驗證的要求第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。理解：

1.商業(yè)化生產(chǎn)工藝應該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝材料、規(guī)定的設備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗方法、規(guī)定的人員條件下生產(chǎn)。

2.生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。

3.目標：保持持續(xù)的驗證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。93

GMP對工藝驗證的要求第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生

GMP對工藝驗證的要求第一百四十二條當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。94

GMP對工藝驗證的要求第一百四十二條當影響產(chǎn)

為什么工藝驗證因為有法規(guī)要求，監(jiān)管機構（CFDA）要求工藝驗證。因為驗證的工藝能更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。不能對產(chǎn)品進行100%檢測，并且挑選出所有的次品和廢品因為驗證的工藝能夠保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)

不是為監(jiān)管機構

，不僅為產(chǎn)品質(zhì)量，而是為生產(chǎn)商自身：持續(xù)的，可靠的，擁有競爭力的，高盈利的生產(chǎn)。

95

為什么工藝驗證因為有法規(guī)要求，監(jiān)管機構（CFDA）要求工藝

什么時候工藝驗證？首次驗證，當引入新的產(chǎn)品變更后的驗證：當現(xiàn)有的產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠轉移到其它的生產(chǎn)線，生產(chǎn)車間或工廠時-技術轉移當產(chǎn)品批量發(fā)生變更時當關鍵工藝變更，關鍵工藝參數(shù)變更，關鍵設備等等變更……

是否需要工藝驗證：

應建立在對產(chǎn)品和工藝進行基于風險，基于科學的系統(tǒng)和綜合評估之上！

應建立在法規(guī)要求上（CDE變更技術指南）！96

什么時候工藝驗證？首次驗證，當引入新的產(chǎn)品10

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

1.工藝設計設計，研發(fā)和放大知識和技術轉移關鍵質(zhì)量屬性確定關鍵工藝參數(shù)確定97

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

1.工藝設計11

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期2.工藝確認調(diào)試和確認廠房、設備、公用設施，人員培訓……工藝確認方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估98

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期2.工藝確認12

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期3.持續(xù)工藝確認產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評估再驗證和后續(xù)確認

工藝驗證應在足夠的設計，研發(fā)和放大后，才能成功進行99

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期3.持續(xù)工藝確認13

產(chǎn)品和工藝的控制策略關鍵控制策略ControlStrategy(CS)

基于當前對產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計劃進行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及藥物制劑的材料和組分相關的參數(shù)和屬性，設施和設備運行條件，過程控制，成品質(zhì)量標準，以及相關的監(jiān)測和控制方法與頻率控制策略與控制能力產(chǎn)品和工藝的控制策略是工藝驗證的基礎！工藝驗證，在本質(zhì)上是驗證產(chǎn)品和工藝的控制策略，和對工藝的控制能力！產(chǎn)品和工藝的控制策略（即產(chǎn)品/工藝知識和理解）是工藝驗證的必要條件，但不是充分條件。成功的實施控制策略（即達到工藝控制能力）是另一必要條件！100

產(chǎn)品和工藝的控制策略關鍵控制策略ControlStrat

工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略產(chǎn)品和工藝控制策略的研究和開發(fā)解決以下問題：產(chǎn)品質(zhì)量屬性：產(chǎn)品有效和患者安全必然要求的，需要進行控制

關鍵點：建立患者需求和產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關聯(lián)關系2.如何測量產(chǎn)品質(zhì)量屬性（什么測量方法）？3.什么產(chǎn)品規(guī)格和質(zhì)量標準需要進行控制（什么質(zhì)量標準）？4.什么工藝參數(shù)需要進行控制？

關鍵點：建立產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關聯(lián)關系5.對于每項工藝參數(shù)應控制到什么程度（研究，開發(fā)，并確定工藝參數(shù)可運行范圍）6.如何將每項工藝參數(shù)控制在其被要求的“運行范圍”之內(nèi)（如何達到控制）

關鍵點：建立工藝參數(shù)與工藝設備，工程控制，監(jiān)測與操作規(guī)程之間的關聯(lián)關系確定關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)產(chǎn)品、工藝和設備之間的關聯(lián)是建立控制策略和達到工藝控制的基本知識和重要基礎

101

工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略產(chǎn)品和工藝控制策略的研究

關鍵質(zhì)量屬性與關鍵工藝參數(shù)關鍵關鍵質(zhì)量屬性CriticalQualityAttribute(CQA)

產(chǎn)品的物理、化學、生物或微生物性質(zhì)或特征，應在適當?shù)南薅?，范圍或分布之?nèi)，以確保預期的產(chǎn)品質(zhì)量關鍵工藝參數(shù)CriticalProcessParameter(CPP)

指其波動會影響到關鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)，應該被監(jiān)測或控制，以確保工藝能生產(chǎn)出預期質(zhì)量的產(chǎn)品確定關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)的確定必須根據(jù)對產(chǎn)品和工藝的理解和認識，風險評估和預期目的，并有書面文件記錄關鍵質(zhì)量屬性和關鍵工藝參數(shù)的確定非常具有挑戰(zhàn)性102

關鍵質(zhì)量屬性與關鍵工藝參數(shù)關鍵關鍵質(zhì)量屬性Critica

工藝參數(shù)范圍關鍵已證實可接受范圍ProvenAcceptablerange(PAR)

工藝參數(shù)范圍已由工藝開發(fā)和實驗研究確定和證實。在已證實可接受范圍之外，不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。最差條件Worst-CaseCondition

在標準操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。工藝參數(shù)運行范圍

設備能力范圍>校驗范圍>設備驗證范圍≥日常生產(chǎn)范圍103

工藝參數(shù)范圍關鍵已證實可接受范圍ProvenAcce

新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求法規(guī)要求：104

新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求法規(guī)要求：18

工藝驗證的分類首次工藝驗證

當引入新的產(chǎn)品，或者新的工藝

相同的設備通?？勺魈貏e考慮后續(xù)工藝驗證技術轉移驗證：當現(xiàn)有產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線，車間或工廠轉移到其他的生產(chǎn)線，車間或工廠變更后的驗證：影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更工藝的再驗證：通?；跁r間，或基于生產(chǎn)批次數(shù)量持續(xù)工藝確認：基于產(chǎn)品生命周期-新方法

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工藝驗證的分類首次工藝驗證19

工藝驗證的設計與策略（1）驗證產(chǎn)品規(guī)格選擇

首次工藝驗證：所有規(guī)格后續(xù)工藝驗證：有代表性規(guī)格-基于對產(chǎn)品工藝的理解和風險評估，可適當減少驗證批次驗證批量設計工藝驗證批量:通常與預定的商業(yè)批的批量一致驗證批數(shù)首次工藝驗證至少連續(xù)三批成功，后續(xù)驗證批數(shù)應取決于對產(chǎn)品，工藝的理解和風險評估106

工藝驗證的設計與策略（1）驗證產(chǎn)品規(guī)格選擇20

工藝驗證的設計與策略（2）驗證工藝參數(shù)選擇工藝參數(shù)目標值，或設定值（TargetedValue）

但是，工藝參數(shù)范圍，或可接受范圍（PAR），應在工藝設計，開發(fā)和放大時，進行研究和確定！并不是不必這樣做，而必須在工藝驗證之前做！案例：制劑混合工藝攪拌速度：300±30RPM；混合溫度：15±5℃驗證參數(shù)設定：300RPM；混合溫度：15℃

107

工藝驗證的設計與策略（2）驗證工藝參數(shù)選擇21

工藝驗證的設計與策略（3）驗證工藝參數(shù)選擇-“特殊”極限值工藝參數(shù)：工藝步驟或工序時間工藝驗證：工序時間，通常是唯一需要驗證所有極限值的工藝參數(shù)案例：制劑和灌裝工序制劑工藝：最長工序時間=12小時灌裝工藝：最長工序時間=48小時驗證參數(shù)設定：

在三個驗證批次中的一批，制劑工序時間=12小時，灌裝工序時間=48小時

在其他兩個驗證批次，制劑工序時間和灌裝工序時間由實際運行時間來確定

驗證邏輯：最差條件。為了實現(xiàn)最大的“操作窗口”或“運行窗口”，以實現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴格來說，它不是必需的，但常用在美國和歐洲！108

工藝驗證的設計與策略（3）驗證工藝參數(shù)選擇-“特殊”極限

工藝驗證的設計與策略（4）驗證工藝樣品選擇驗證樣品數(shù)量通常采取更多的樣品，或額外的樣品，進行更多的檢測，或額外的測試-對產(chǎn)品質(zhì)量均勻性，工藝一致性進行更為嚴格的確認，但不是研究和開發(fā)案例：制劑混合工藝攪拌均勻性：500L配液罐，攪拌時間=30min驗證采樣設定：攪拌時間30min后，在配液罐頂部，中部和底部采樣，而并不需要在攪拌0,5,10,20,30min采樣

在工藝驗證中，我們不應重新做研發(fā)，而應只是驗證研發(fā)后的工藝設計或工藝參數(shù)！工藝研發(fā)設計應該與工藝驗證分開！109

工藝驗證的設計與策略（4）驗證工藝樣品選擇23

工藝驗證的設計與策略（5）驗證工藝樣品數(shù)量選擇驗證采樣計劃和樣品數(shù)量：必須足以確認整個批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性！必須與確認批內(nèi)均勻性相關并具有意義！采樣計劃很大程度上取決于對產(chǎn)品，工藝和設備的了解。樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測試方法的變異性的大小案例：制劑混合工藝攪拌均勻性：（1）液體混合；（2）固體混合驗證采樣數(shù)量：案例2>案例1110

工藝驗證的設計與策略（5）驗證工藝樣品數(shù)量選擇24

“簡略工藝驗證”設計策略簡略依據(jù)：基于科學，統(tǒng)計與風險評估：在不影響工藝驗證的前提下，適當減少驗證批次，或減少驗證采樣數(shù)量最差工藝條件，或最高/最低規(guī)格，及具有代表性只有變更的工藝（部分）需要進行工藝驗證通常簡略方法：“括號法”（BracketingMethod）“矩陣法”(MatrixMethod)其他邏輯方法111

“簡略工藝驗證”設計策略簡略依據(jù)：25

“括號法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為10mg/ml;規(guī)格為50、100、200mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的藥片產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，50mg代表最挑戰(zhàn)的含量均勻度；200mg代表最挑戰(zhàn)的硬度（進而影響溶出度）后續(xù)工藝驗證批：三批50mg規(guī)格；三批200mg規(guī)格驗證覆蓋至壓片112

“括號法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為10mg/ml;規(guī)格

“矩陣法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為1μg/ml;規(guī)格為10、20、50mg同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的素片，片劑包衣產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，10mg代表最挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；50mg代表最挑戰(zhàn)的包衣后續(xù)工藝驗證批：二批10mg規(guī)格；一批20mg規(guī)格；二批50mg規(guī)格驗證覆蓋至片劑包衣113

“矩陣法”案例片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為1μg/ml;規(guī)格為

其它邏輯方法案例：基于科學與風險評估1.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，兩個相同凍干機工藝驗證批數(shù)（3+1）三批在凍干機A一批在凍干機B2.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，一個凍干機?，F(xiàn)在僅僅凍干工藝改進優(yōu)化，發(fā)生變更工藝驗證：

制劑及灌裝工藝沒有變化，不需要重新進行工藝驗證僅需對凍干工藝進行驗證，驗證三批114

其它邏輯方法案例：基于科學與風險評估1.同一產(chǎn)品，一條制劑

工藝驗證具備前提條件廠房、設施、設備的確定并經(jīng)過確定產(chǎn)品的標準與分析方法經(jīng)過驗證或確認日常操作人員參與驗證批生產(chǎn)并獲得培訓生產(chǎn)物料由批準供應商提供（但往往并不需要從一個驗證的工藝生產(chǎn)而來）確定的工藝操作規(guī)程基于風險評估的取樣計劃相關文件（批記錄、驗證方案……）115

工藝驗證具備前提條件廠房、設施、設備的確定并經(jīng)過確定29

工藝驗證方案的準備批量、工藝流程和關鍵工藝參數(shù)及范圍設備、設施清單及校準狀態(tài)物料及供應商關鍵質(zhì)量屬性及可接受標準其他進行驗證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述成品放行的質(zhì)量標準檢驗方法清單116

工藝驗證方案的準備批量、工藝流程和關鍵工藝參數(shù)及范圍30

工藝驗證方案的準備中控參數(shù)、范圍及頻率其他額外測試項目與接受標準，和適用的分析方法取樣和測試計劃記錄和評估結果的方法（變更、偏差處理）部門職責建議的時間表QA和管理層批準驗證方案117

工藝驗證方案的準備中控參數(shù)、范圍及頻率31

工藝驗證的執(zhí)行在該生產(chǎn)線上進行日常生產(chǎn)的受過培訓的操作人員用于日常生產(chǎn)的標準操作規(guī)程在日常生產(chǎn)過程中使用的驗證過的設備驗證批記錄或日常批記錄用于日常生產(chǎn)的中控檢查工藝驗證方案118

工藝驗證的執(zhí)行在該生產(chǎn)線上進行日常生產(chǎn)的受過培訓的操作人員

驗證過程中偏差處理任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應記錄，如需要按不符合事件管理關鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進行管理關鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進行管理如經(jīng)調(diào)查，偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生，繼續(xù)進行工藝驗證如經(jīng)調(diào)查，偏差是由于工藝本身產(chǎn)生，工藝驗證失敗-重新開發(fā)工藝，或提高設備能力119

驗證過程中偏差處理任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應

工藝驗證報告實際處方/物料/設備/工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗證方案工藝評估和工藝驗證數(shù)據(jù)分析工藝總結和關鍵工藝參數(shù)分析中控結果和驗證數(shù)據(jù)總結分析并圖表化批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計學分析相似性分析和改善性分析（如適用）偏差的詳細信息、偏差對于驗證有效性評估及產(chǎn)品影響的評估120

工藝驗證報告實際處方/物料/設備/工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗

工藝驗證報告工藝能力評估工藝和關鍵工藝參數(shù)是否可控中控結果是否符合可接受標準中間品和成品是否符合可接受治療標準評估整個工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標準的產(chǎn)品工藝驗證結論121

工藝驗證報告工藝能力評估35

二、持續(xù)工藝確認12236

持續(xù)工藝確認概要持續(xù)工藝確認是一個新概念，新做法，目前國內(nèi)外仍處于探索，試用階段，有許多問題似乎沒有達成共識123

持續(xù)工藝確認概要持續(xù)工藝確認是一個新概念，新做法，目前國內(nèi)

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

1、工藝設計設計，研發(fā)和放大知識和技術轉移關鍵質(zhì)量屬性確定關鍵工藝參數(shù)確定124

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

1、工藝設計38

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

2.工藝確認調(diào)試和確認廠房，設備，公用設施，人員培訓……工藝確認方案并成功執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估125

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

2.工藝確認39

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

3.持續(xù)工藝確認產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評估再驗證和后續(xù)確認持續(xù)工藝確認=在完成工藝確認后，繼續(xù)工藝確認，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認

126

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期

3.持續(xù)工藝確認40

附錄中“持續(xù)工藝確認”條款第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。第24條：對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。第27條：在產(chǎn)品生命周期中，應當持續(xù)工藝確認，對商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第28條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。第29條：持續(xù)工藝確認應當按照標準的文件進行，并根據(jù)獲得的結果形成相應的報告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。第30條：持續(xù)工藝確認的結果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。127

附錄中“持續(xù)工藝確認”條款第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期128

工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期42持續(xù)工藝確認：對商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)須工藝建立一個持續(xù)和有效的監(jiān)控體系，系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，及其有關的原料，物料，包材，設備，環(huán)境和工藝等數(shù)據(jù)最重要的也是最困難的工作是必須進行相關并具有意義的數(shù)據(jù)分析：基于自然科學和工程科學，不斷探索和確認產(chǎn)品、工藝和設備之間的關聯(lián)關系，即不斷探索和確認控制策略和工藝控制能力的關聯(lián)關系。單純的統(tǒng)計學趨勢分析，尤其是單純對時間的趨勢分析，可以用來評估工藝能力。129持續(xù)工藝確認：對商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工

3.持續(xù)工藝確認和年度回顧的區(qū)別持續(xù)工藝確認階段并非是原來我們所有的回顧性驗證或者年度回顧，它更加強調(diào)工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的工藝驗證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進行分析，而是時時刻刻的對于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時的進行糾正。真正體現(xiàn)cGMP中“c”的意義持續(xù)工藝確認是一種動態(tài)的持續(xù)監(jiān)測，第2批數(shù)據(jù)可和第2批比較，第3批和第2批比較或數(shù)據(jù)的平均。有足夠批次數(shù)據(jù)后可進行總結或周期性回顧分析130

3.持續(xù)工藝確認和年度回顧的區(qū)別持續(xù)工藝確認階段并非是原來

4.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別持續(xù)工藝確認：是對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗證數(shù)據(jù)通常評估對象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品通常是指過去的，已經(jīng)漸批放行的產(chǎn)品定期再驗證：是對商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進行工藝驗證，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài)必須產(chǎn)生特別的工藝再驗證數(shù)據(jù)，不能單獨使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù)定期再驗證評估對象是再驗證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品現(xiàn)在的，還沒放行，并且所有再驗證批次必須同時放行的產(chǎn)品131

4.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別持續(xù)工藝確認：是對商業(yè)

4.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認，則應定期開展工藝再驗證。對已開展有效的持續(xù)工藝確認的企業(yè)，則不必要求工藝再驗證。國家鼓勵企業(yè)開展有效的持續(xù)工藝確認應對設