第十章擬膽堿藥和抗膽堿藥2011課件

第九章擬膽堿藥和抗膽堿藥CholinergicdrugsandAnticholinergicdrugs

第九章擬膽堿藥和抗膽堿藥本章學習重點膽堿藥物的分類和作用。膽堿受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系。乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點。M受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系。代表藥物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲庫銨。2本章學習重點膽堿藥物的分類和作用。2神經(jīng)系統(tǒng)組成膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥局部麻醉藥3神經(jīng)系統(tǒng)組成膽堿能藥物鎮(zhèn)痛藥局部麻醉藥3傳出神經(jīng)系統(tǒng)信號的傳遞

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)4傳出神經(jīng)系統(tǒng)信號的傳遞傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)：乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)：膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)N膽堿受體(煙堿樣膽堿受體)膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)外周神經(jīng)心臟平滑肌大腦內(nèi)皮組織外分泌腺M5乙酰膽堿氯醋甲膽堿乙酰膽堿氯醋甲膽堿乙酰膽堿卡巴膽堿乙酰膽堿卡巴膽堿乙酰膽堿氧化震顫素阿托品哌侖西平雙環(huán)維林M4M3M2M1阿托品戈拉碘銨阿托品Hexahydro-siladifenolMT-3毒素托吡卡胺動脈血管平滑肌松弛，血管舒張；腺體分泌增強心收縮力減弱、心率減慢；平滑肌收縮分布激動劑拮抗劑膽堿受體類型激動效應M受體分布、類型以及作用外周心臟平滑肌大腦內(nèi)皮外分M5乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列

M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列2000年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu)PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.2000年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu)PalczewskiK,ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負離子位點Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨M膽堿受體M膽堿受體N受體分布、類型以及作用植物神經(jīng)節(jié)腎上腺髓質(zhì)骨骼肌N2N1乙酰膽堿氯筒箭毒堿泮庫溴銨美卡拉明潘必定血管舒張，血壓降低骨骼肌松弛分布激動劑拮抗劑膽堿受體類型激動效應N受體分布、類型以及作用植物神經(jīng)節(jié)腎上腺髓質(zhì)骨骼肌N2N1乙N受體5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)N受體5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)N膽堿受體N膽堿受體N膽堿受體作用過程N膽堿受體作用過程膽堿能藥物的分類擬膽堿藥(cholinergicdrugs)

M受體激動劑：氯貝膽堿、毛果蕓香堿N受體激動劑膽堿酯酶抑制劑：毒扁豆堿、溴新斯的明

促乙酰膽堿釋放藥間接作用的擬膽堿藥直接作用的擬膽堿藥抗膽堿藥(anticholinergicdrugs)M受體拮抗劑：阿托品、溴丙胺太林、哌侖西平

N受體拮抗劑：氯筒箭毒堿、泮庫溴銨、苯磺阿曲庫銨膽堿能藥物的分類擬膽堿藥(cholinergicdrugs第一節(jié)擬膽堿藥乙酰膽堿不能直接用藥：ACh對所有膽堿能受體無選擇性，作用廣泛。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，生物利用度極低。ACh化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。設計開發(fā)性質(zhì)較穩(wěn)定、選擇性較高的合成藥物一、膽堿受體激動劑第一節(jié)擬膽堿藥乙酰膽堿不能直接用藥：一、膽堿受體激動1.完全擬膽堿藥卡巴膽堿作用：M和N受體激動作用。臨床用途：青光眼；縮瞳1.完全擬膽堿藥卡巴膽堿作用：M和N受體激動作用。2、毒蕈堿樣作用擬膽堿藥（M受體激動劑）名稱結(jié)構(gòu)式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—氯醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑氯貝膽堿Bethanechol

腹氣脹；尿潴留192、毒蕈堿樣作用擬膽堿藥（M受體激動劑）名稱結(jié)構(gòu)式臨床應毛果蕓香堿(pilocarpine)化學名：(3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑)甲基]-2(3H)-呋喃酮。別名：匹魯卡品。結(jié)構(gòu)：

毛果蕓香堿(pilocarpine)化學名：(3S-cis)毛果蕓香堿的作用M受體激動劑對汗腺、唾液腺的作用強，瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低（治療原發(fā)性青光眼）失活異毛果云香堿毛果云香酸鈉鹽毛果蕓香堿的作用M受體激動劑異毛果云香堿毛果云香酸鈉鹽毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)改造眼組織酯酶代謝穩(wěn)定前藥毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)改造眼組織酯酶代謝穩(wěn)定前藥NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性減弱或消失+較大基團取代，或換成氫，活性降低3個碳原子以上活性下降原子數(shù)不超過5個活性較好（五原子規(guī)則）αβCH3取代，不易酶解作用持久，α位取代N>M，β位取代，選擇性M樣作用NH2取代，穩(wěn)定，作用強（卡巴膽堿）丙酰基、丁酰基取代，活性低與芳香酸成酯，顯示拮抗活性二、膽堿受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性選擇性作用于M受體亞型的激動劑選擇性M受體激動劑用于治療：阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和其他認知障礙疾病。對檳榔堿(arecoline)結(jié)構(gòu)改造修飾，主要包括四氫吡啶環(huán)及其氮原子上取代基的變化、及酯基的生物電子等排體取代。M1選擇性激動劑選擇性作用于M受體亞型的激動劑選擇性M受體激動劑用于治療：阿呫諾美林(xanomeline)：第一個進入臨床研究的檳榔堿噻二唑類衍生物呫諾美林(xanomeline)：第一個進入臨床研究的檳榔堿三、乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿化學名：(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)：毒扁豆堿水楊酸鹽：第一個抗膽堿酯酶藥，屬氨基甲酸芳酯類。曾治療青光眼多年，但因選擇性低，毒性猛烈，現(xiàn)已少用。無季銨結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用。神的裁判三、乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿神的裁判毒扁豆堿的不穩(wěn)定性毒扁豆酚堿依色林紅毒扁豆堿依色林藍、依色林棕毒扁豆堿的不穩(wěn)定性毒扁豆酚堿依色林紅毒扁豆堿依色林藍、依色林溴新斯的明化學名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯胺結(jié)構(gòu)：作用：重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹和尿潴留。增強與膽堿酯酶的結(jié)合、降低中樞作用芳香環(huán)代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解溴新斯的明化學名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,溴新斯的明的吸收、代謝與性質(zhì)口服劑量遠大于注射劑量：口服一部分被腸道代謝在堿性溶液中不穩(wěn)定紅色溴新斯的明的吸收、代謝與性質(zhì)口服劑量遠大于注射劑量：口服一部溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成溴新斯的明的作用機理AChE可逆抑制劑溴新斯的明的作用機理AChE可逆抑制劑溴新斯的明的同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide作用時間長于溴新斯的明溴新斯的明的同型藥物溴新斯的明NeostigmineB非經(jīng)典的膽堿酯酶抑制劑可逆性AChE抑制劑非底物，在一段時間內(nèi)占據(jù)酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿水解臨床主要用于治療AD癥—對癥治療卡巴拉汀Rivastigmine(1997)他克林Tacrine(1993)溴新斯的明選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶非經(jīng)典的膽堿酯酶抑制劑可逆性AChE抑制劑卡巴拉汀Riva非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力，易透過血腦屏障，用于治療老年性癡呆加蘭他敏Galantamine(2000)石杉堿甲HuperzineA(1996)石蒜千層塔非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力，易透過血雙作用中心的膽堿酯酶抑制劑雙配體多奈哌齊Donepezil(1997)

他克林Tacrine(1993)多結(jié)合部位藥物Trp84,H2OPhe330,H2OTrp279雙作用中心的膽堿酯酶抑制劑雙配體多奈哌齊Donepezi乙酰膽堿酯酶晶體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶晶體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)

乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。催化部位的構(gòu)成為Ser-His-Glu三聯(lián)體。

AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖ACh-AChE可逆復合物乙?；笍V義堿催化乙酰化酶的水解游離酶乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖ACh-AChE可逆復合物乙?；笍V膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過程其它取代基取代膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過程其它取代基取代不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷?；傅乃馑俾史浅Ｂ?，相當長時間內(nèi)AChE全部抑制，導致AChE在體內(nèi)濃度高，有機磷中毒。“老化”過程：難以水解 應用于臨床的磷酸酯類乙酰膽堿酯酶抑制劑（降低眼內(nèi)壓，治療青光眼）：異氟磷依可碘酯不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷酰化酶的水解速率非常慢，相有機磷農(nóng)藥：化學戰(zhàn)劑：不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑有機磷農(nóng)藥：化學戰(zhàn)劑：不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復活劑原理：比水更強的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想解毒劑：對AChE有高的選擇性和結(jié)合能力，并在結(jié)構(gòu)中帶有與羥胺類似的親核基團—吡啶甲醛肟季銨鹽。碘解磷定氯解磷定作用機理：活性乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶復活劑原理：比水更強的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新第二節(jié)抗膽堿藥

M膽堿受體拮抗劑 選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿受體的相互作用效應：抑制腺體分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等。臨床用途：治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。分類：M膽堿受體拮抗劑 N1膽堿受體拮抗劑N2膽堿受體拮抗劑第二節(jié)抗膽堿藥M膽堿受體拮抗劑分類：M膽堿受體拮抗一、顛茄生物堿類抗膽堿藥阿托品(atropine)和東莨菪堿(scopolamine)：從顛茄（AtropabelladonnaL.）、曼陀羅及莨菪等植物提取。阿托品Atropine顛茄東莨菪堿Scopolamine曼陀羅“Atropos”-希臘女神美麗的眼睛一、顛茄生物堿類抗膽堿藥阿托品(atropine)和東莨菪堿茄科生物堿類山莨菪堿(anisodamine)和樟柳堿(anisodine)：我國學者從唐古特山莨菪分離。山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine唐古特山莨菪茄科生物堿類山莨菪堿(anisodamine)和樟柳堿(an結(jié)構(gòu)特點酯類化合物：—莨菪烷(tropane)基本骨架—托品(莨菪醇、tropine)—托品酸(tropicacid)莨菪堿莨菪烷托品酸托品(S)結(jié)構(gòu)特點酯類化合物：莨菪堿莨菪烷托品酸托品(S)結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：—氧橋親脂性中樞作用

—羥基極性中樞作用阿托品東莨菪堿

樟柳堿山莨菪堿結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：阿托品東莨菪堿樟柳堿硫酸阿托品(atropinesulphate)化學名：-(羥甲基)苯乙酸(3-內(nèi)型)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物結(jié)構(gòu)：硫酸阿托品(atropinesulphate)化學名：-Vitali反應

托品酸的專屬反應：初顯紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失。Vitali反應托品酸的專屬反應：初顯紫堇色，繼變作用臨床應用：—各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克—睫狀肌炎癥及散瞳—有機磷酸酯類中毒的解救由于藥理作用廣泛，常引起多種不良反應

作用臨床應用：Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物溴甲阿托品胃腸道異丙托溴銨支氣管后馬托品眼科散瞳Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物溴甲阿托品胃腸道后馬托二、合成抗膽堿藥Atropine的缺點：藥理作用廣泛，臨床中常引起多種不良反應。對atropine的結(jié)構(gòu)改造目標：尋找選擇性高，作用強，毒性低及具有新適應癥的合成抗膽堿藥。二、合成抗膽堿藥Atropine的缺點：合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結(jié)構(gòu)剖析：氨基醇酯部分與乙酰膽堿相似，為“藥效基本結(jié)構(gòu)”托品環(huán)的雙環(huán)對活性意義重大酰基上的大基團對阻斷M受體功能重要合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結(jié)構(gòu)剖析：M膽堿受體拮抗劑的分類按結(jié)構(gòu)分為：叔胺類： 二環(huán)丙醇胺類 取代苯乙酸酯類季銨類M膽堿受體拮抗劑的分類按結(jié)構(gòu)分為：1.叔胺類 二環(huán)丙醇胺類：疏水性大，易進入中樞，屬于中樞性抗膽堿藥，用作抗震顫麻痹藥，治療帕金森病鹽酸苯海索丙環(huán)定比哌立登1.叔胺類 二環(huán)丙醇胺類：疏水性大，易進入中樞，屬于中樞性1.叔胺類取代苯乙酸酯類鹽酸貝那替秦甲溴貝那替秦具阿托品樣解痙作用，用于胃酸過多癥、胃和十二指腸潰瘍病，有擬精神副作用1.叔胺類取代苯乙酸酯類鹽酸貝那替秦甲溴貝那替秦具阿托品樣M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替M受體亞型選擇性拮抗劑

奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad喜巴辛M受體亞型選擇性拮抗劑

索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin2、季胺類：溴丙胺太林(propanthelinebromide)化學名：N-甲基-N-異丙基-N-[2-[(9H-呫噸-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物結(jié)構(gòu)：作用：外周抗膽堿作用，不易通過血腦屏障，弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用，對胃腸道平滑肌有選擇性。用于治療胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍。2、季胺類：溴丙胺太林(propanthelinebrom合成合成三、M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系大基團取代羥基利于與受體結(jié)合較小的烷基2～4個碳左旋活性優(yōu)于右旋正離子基團酯、醚三、M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系大基團取代羥基利于與受體結(jié)合較小的M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨丙環(huán)定M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系異丙碘銨格隆溴銨2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為O3、X是酯鍵-COO-氨基醇酯類

X是-O-氨基醚類將X去掉且R3為OH氨基醇類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺氨基酰胺類M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定異丙碘銨3、X是酯鍵-COO-4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。6、具手性碳原子的合成抗膽堿藥中，左旋異構(gòu)體的活性遠大于右旋體。M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系*丙環(huán)定奧芬那君4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙四、N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1阻斷劑 —在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。

神經(jīng)肌肉N2受體阻斷劑—與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。四、N膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)N1阻斷劑肌松藥中樞性肌松藥—氯唑沙宗(chlorzoxazone)神經(jīng)肌肉阻斷劑—非去極化型(nondepolarizing)

肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。

—去極化型(depolarizing) 肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。

肌松藥中樞性肌松藥生物堿類N2膽堿受體拮抗劑此類化合物的結(jié)構(gòu)特點：都有兩個具一定空間結(jié)構(gòu)的氮原子；多數(shù)為季銨，少數(shù)一為季銨，另一為叔胺；多數(shù)情況下氮原子處于雜環(huán)體系中。生物堿類N2膽堿受體拮抗劑此類化合物的結(jié)構(gòu)特點：氯筒箭毒堿(tubocurainechloride)化學名：氯化7,12’-二羥基-6,6’-二甲氧基-2,2,2’-三甲基筒箭毒鎓鹽酸鹽五水合物結(jié)構(gòu)：氯筒箭毒堿(tubocurainechloride)化學名作用特點第一個非去極化型肌松藥，作用較強—曾用于治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病和士的寧中毒等—因使心率降低，血壓下降，麻痹呼吸肌的危險，已少用注射液多用于腹部外科手術(shù)—術(shù)前做好急救準備—重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用1957年諾貝爾生理學獎或醫(yī)學獎：D.博維特（意籍瑞士人）從事合成類箭毒化合物的研究作用特點第一個非去極化型肌松藥，作用較強1957年諾貝爾生理泮庫溴銨(pancuroniumbromide)化學名：1,1‘-[(2,3,516,17)-3,17-雙(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基]雙[1-甲基哌啶鎓]二溴化物結(jié)構(gòu)：合成的N2膽堿受體拮抗劑泮庫溴銨(pancuroniumbromide)化學名：1作用特點

雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用—無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進組胺釋放—治療劑量對心血管影響較小甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑中第一個上市的藥物作用特點雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用合成合成生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個季銨氮原子間相隔10~12個原子季銨氮原子上有較大取代基團含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理，加速藥物代謝生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強化活性，降低毒性Hofmann消除反應Hofmann消除反應生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的位上引入吸電子的酯基。

生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉苯磺阿曲庫銨(atracuriumbesilate)化學名：2,2‘-[1,5-亞戊基雙[氧-(3-氧代-3,1-亞丙基)]]雙[1-[(3,4-二甲氧苯基)甲基]-1,2,3,4-四氫-6,7-二甲氧基-2-甲基異喹啉鎓]二苯磺酸鹽結(jié)構(gòu):—分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)—季銨氮原子上的位上有吸電子基團取代—以兩個酯鍵相連結(jié)苯磺阿曲庫銨(atracuriumbesilate)化學名Atracurium的主要代謝方式a:Hofmann消除反應b:酯水解反應Atracurium的主要代謝方式a:Hofmann消除本章小結(jié)膽堿藥物的分類和作用。膽堿受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系。乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點。M受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系。代表藥物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲庫銨。本章小結(jié)膽堿藥物的分類和作用。第九章擬膽堿藥和抗膽堿藥CholinergicdrugsandAnticholinergicdrugs

第九章擬膽堿藥和抗膽堿藥本章學習重點膽堿藥物的分類和作用。膽堿受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系。乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點。M受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系。代表藥物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲庫銨。83本章學習重點膽堿藥物的分類和作用。2神經(jīng)系統(tǒng)組成膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥局部麻醉藥84神經(jīng)系統(tǒng)組成膽堿能藥物鎮(zhèn)痛藥局部麻醉藥3傳出神經(jīng)系統(tǒng)信號的傳遞

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)85傳出神經(jīng)系統(tǒng)信號的傳遞傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)：乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)：膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)N膽堿受體(煙堿樣膽堿受體)膽堿受體的分類M膽堿受體(毒蕈堿樣膽堿受體)外周神經(jīng)心臟平滑肌大腦內(nèi)皮組織外分泌腺M5乙酰膽堿氯醋甲膽堿乙酰膽堿氯醋甲膽堿乙酰膽堿卡巴膽堿乙酰膽堿卡巴膽堿乙酰膽堿氧化震顫素阿托品哌侖西平雙環(huán)維林M4M3M2M1阿托品戈拉碘銨阿托品Hexahydro-siladifenolMT-3毒素托吡卡胺動脈血管平滑肌松弛，血管舒張；腺體分泌增強心收縮力減弱、心率減慢；平滑肌收縮分布激動劑拮抗劑膽堿受體類型激動效應M受體分布、類型以及作用外周心臟平滑肌大腦內(nèi)皮外分M5乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿乙酰膽M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列

M受體的結(jié)構(gòu)-G蛋白偶聯(lián)受體人類M1受體演繹序列2000年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu)PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.2000年發(fā)表視紫紅質(zhì)三維結(jié)構(gòu)PalczewskiK,ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結(jié)合的負離子位點Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。ACh與M1受體相互作用模式俯視圖M受體上與乙酰膽堿季銨M膽堿受體M膽堿受體N受體分布、類型以及作用植物神經(jīng)節(jié)腎上腺髓質(zhì)骨骼肌N2N1乙酰膽堿氯筒箭毒堿泮庫溴銨美卡拉明潘必定血管舒張，血壓降低骨骼肌松弛分布激動劑拮抗劑膽堿受體類型激動效應N受體分布、類型以及作用植物神經(jīng)節(jié)腎上腺髓質(zhì)骨骼肌N2N1乙N受體5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)N受體5個亞基及其跨膜結(jié)構(gòu)N膽堿受體N膽堿受體N膽堿受體作用過程N膽堿受體作用過程膽堿能藥物的分類擬膽堿藥(cholinergicdrugs)

M受體激動劑：氯貝膽堿、毛果蕓香堿N受體激動劑膽堿酯酶抑制劑：毒扁豆堿、溴新斯的明

促乙酰膽堿釋放藥間接作用的擬膽堿藥直接作用的擬膽堿藥抗膽堿藥(anticholinergicdrugs)M受體拮抗劑：阿托品、溴丙胺太林、哌侖西平

N受體拮抗劑：氯筒箭毒堿、泮庫溴銨、苯磺阿曲庫銨膽堿能藥物的分類擬膽堿藥(cholinergicdrugs第一節(jié)擬膽堿藥乙酰膽堿不能直接用藥：ACh對所有膽堿能受體無選擇性，作用廣泛。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，生物利用度極低。ACh化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。設計開發(fā)性質(zhì)較穩(wěn)定、選擇性較高的合成藥物一、膽堿受體激動劑第一節(jié)擬膽堿藥乙酰膽堿不能直接用藥：一、膽堿受體激動1.完全擬膽堿藥卡巴膽堿作用：M和N受體激動作用。臨床用途：青光眼；縮瞳1.完全擬膽堿藥卡巴膽堿作用：M和N受體激動作用。2、毒蕈堿樣作用擬膽堿藥（M受體激動劑）名稱結(jié)構(gòu)式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine—氯醋甲膽堿Methacholine口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑氯貝膽堿Bethanechol

腹氣脹；尿潴留1002、毒蕈堿樣作用擬膽堿藥（M受體激動劑）名稱結(jié)構(gòu)式臨床應毛果蕓香堿(pilocarpine)化學名：(3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑)甲基]-2(3H)-呋喃酮。別名：匹魯卡品。結(jié)構(gòu)：

毛果蕓香堿(pilocarpine)化學名：(3S-cis)毛果蕓香堿的作用M受體激動劑對汗腺、唾液腺的作用強，瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低（治療原發(fā)性青光眼）失活異毛果云香堿毛果云香酸鈉鹽毛果蕓香堿的作用M受體激動劑異毛果云香堿毛果云香酸鈉鹽毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)改造眼組織酯酶代謝穩(wěn)定前藥毛果蕓香堿的結(jié)構(gòu)改造眼組織酯酶代謝穩(wěn)定前藥NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性減弱或消失+較大基團取代，或換成氫，活性降低3個碳原子以上活性下降原子數(shù)不超過5個活性較好（五原子規(guī)則）αβCH3取代，不易酶解作用持久，α位取代N>M，β位取代，選擇性M樣作用NH2取代，穩(wěn)定，作用強（卡巴膽堿）丙?；?、丁?；〈?，活性低與芳香酸成酯，顯示拮抗活性二、膽堿受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性選擇性作用于M受體亞型的激動劑選擇性M受體激動劑用于治療：阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和其他認知障礙疾病。對檳榔堿(arecoline)結(jié)構(gòu)改造修飾，主要包括四氫吡啶環(huán)及其氮原子上取代基的變化、及酯基的生物電子等排體取代。M1選擇性激動劑選擇性作用于M受體亞型的激動劑選擇性M受體激動劑用于治療：阿呫諾美林(xanomeline)：第一個進入臨床研究的檳榔堿噻二唑類衍生物呫諾美林(xanomeline)：第一個進入臨床研究的檳榔堿三、乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿化學名：(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)：毒扁豆堿水楊酸鹽：第一個抗膽堿酯酶藥，屬氨基甲酸芳酯類。曾治療青光眼多年，但因選擇性低，毒性猛烈，現(xiàn)已少用。無季銨結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用。神的裁判三、乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿神的裁判毒扁豆堿的不穩(wěn)定性毒扁豆酚堿依色林紅毒扁豆堿依色林藍、依色林棕毒扁豆堿的不穩(wěn)定性毒扁豆酚堿依色林紅毒扁豆堿依色林藍、依色林溴新斯的明化學名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯胺結(jié)構(gòu)：作用：重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹和尿潴留。增強與膽堿酯酶的結(jié)合、降低中樞作用芳香環(huán)代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解溴新斯的明化學名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,溴新斯的明的吸收、代謝與性質(zhì)口服劑量遠大于注射劑量：口服一部分被腸道代謝在堿性溶液中不穩(wěn)定紅色溴新斯的明的吸收、代謝與性質(zhì)口服劑量遠大于注射劑量：口服一部溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成溴新斯的明的作用機理AChE可逆抑制劑溴新斯的明的作用機理AChE可逆抑制劑溴新斯的明的同型藥物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide芐吡溴銨BenzpyriniumBromide作用時間長于溴新斯的明溴新斯的明的同型藥物溴新斯的明NeostigmineB非經(jīng)典的膽堿酯酶抑制劑可逆性AChE抑制劑非底物，在一段時間內(nèi)占據(jù)酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿水解臨床主要用于治療AD癥—對癥治療卡巴拉汀Rivastigmine(1997)他克林Tacrine(1993)溴新斯的明選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶非經(jīng)典的膽堿酯酶抑制劑可逆性AChE抑制劑卡巴拉汀Riva非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力，易透過血腦屏障，用于治療老年性癡呆加蘭他敏Galantamine(2000)石杉堿甲HuperzineA(1996)石蒜千層塔非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥治療小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力，易透過血雙作用中心的膽堿酯酶抑制劑雙配體多奈哌齊Donepezil(1997)

他克林Tacrine(1993)多結(jié)合部位藥物Trp84,H2OPhe330,H2OTrp279雙作用中心的膽堿酯酶抑制劑雙配體多奈哌齊Donepezi乙酰膽堿酯酶晶體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶晶體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)

乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)最顯著的特點是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。催化部位的構(gòu)成為Ser-His-Glu三聯(lián)體。

AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷乙酰膽堿結(jié)合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖ACh-AChE可逆復合物乙酰化酶廣義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖ACh-AChE可逆復合物乙酰化酶廣膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過程其它取代基取代膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的過程其它取代基取代不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷?；傅乃馑俾史浅Ｂ喈旈L時間內(nèi)AChE全部抑制，導致AChE在體內(nèi)濃度高，有機磷中毒?！袄匣边^程：難以水解 應用于臨床的磷酸酯類乙酰膽堿酯酶抑制劑（降低眼內(nèi)壓，治療青光眼）：異氟磷依可碘酯不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑磷?；傅乃馑俾史浅Ｂ?，相有機磷農(nóng)藥：化學戰(zhàn)劑：不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑有機磷農(nóng)藥：化學戰(zhàn)劑：不可(難)逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶復活劑原理：比水更強的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想解毒劑：對AChE有高的選擇性和結(jié)合能力，并在結(jié)構(gòu)中帶有與羥胺類似的親核基團—吡啶甲醛肟季銨鹽。碘解磷定氯解磷定作用機理：活性乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶復活劑原理：比水更強的親核試劑水解磷酰酯鍵，重新第二節(jié)抗膽堿藥

M膽堿受體拮抗劑 選擇性阻斷乙酰膽堿與M膽堿受體的相互作用效應：抑制腺體分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等。臨床用途：治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。分類：M膽堿受體拮抗劑 N1膽堿受體拮抗劑N2膽堿受體拮抗劑第二節(jié)抗膽堿藥M膽堿受體拮抗劑分類：M膽堿受體拮抗一、顛茄生物堿類抗膽堿藥阿托品(atropine)和東莨菪堿(scopolamine)：從顛茄（AtropabelladonnaL.）、曼陀羅及莨菪等植物提取。阿托品Atropine顛茄東莨菪堿Scopolamine曼陀羅“Atropos”-希臘女神美麗的眼睛一、顛茄生物堿類抗膽堿藥阿托品(atropine)和東莨菪堿茄科生物堿類山莨菪堿(anisodamine)和樟柳堿(anisodine)：我國學者從唐古特山莨菪分離。山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine唐古特山莨菪茄科生物堿類山莨菪堿(anisodamine)和樟柳堿(an結(jié)構(gòu)特點酯類化合物：—莨菪烷(tropane)基本骨架—托品(莨菪醇、tropine)—托品酸(tropicacid)莨菪堿莨菪烷托品酸托品(S)結(jié)構(gòu)特點酯類化合物：莨菪堿莨菪烷托品酸托品(S)結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：—氧橋親脂性中樞作用

—羥基極性中樞作用阿托品東莨菪堿

樟柳堿山莨菪堿結(jié)構(gòu)與中樞作用的關(guān)系極性與血腦屏障：阿托品東莨菪堿樟柳堿硫酸阿托品(atropinesulphate)化學名：-(羥甲基)苯乙酸(3-內(nèi)型)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物結(jié)構(gòu)：硫酸阿托品(atropinesulphate)化學名：-Vitali反應

托品酸的專屬反應：初顯紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失。Vitali反應托品酸的專屬反應：初顯紫堇色，繼變作用臨床應用：—各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克—睫狀肌炎癥及散瞳—有機磷酸酯類中毒的解救由于藥理作用廣泛，常引起多種不良反應

作用臨床應用：Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物溴甲阿托品胃腸道異丙托溴銨支氣管后馬托品眼科散瞳Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物溴甲阿托品胃腸道后馬托二、合成抗膽堿藥Atropine的缺點：藥理作用廣泛，臨床中常引起多種不良反應。對atropine的結(jié)構(gòu)改造目標：尋找選擇性高，作用強，毒性低及具有新適應癥的合成抗膽堿藥。二、合成抗膽堿藥Atropine的缺點：合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結(jié)構(gòu)剖析：氨基醇酯部分與乙酰膽堿相似，為“藥效基本結(jié)構(gòu)”托品環(huán)的雙環(huán)對活性意義重大?；系拇蠡鶊F對阻斷M受體功能重要合成的M膽堿受體拮抗劑Atropine的結(jié)構(gòu)剖析：M膽堿受體拮抗劑的分類按結(jié)構(gòu)分為：叔胺類： 二環(huán)丙醇胺類 取代苯乙酸酯類季銨類M膽堿受體拮抗劑的分類按結(jié)構(gòu)分為：1.叔胺類 二環(huán)丙醇胺類：疏水性大，易進入中樞，屬于中樞性抗膽堿藥，用作抗震顫麻痹藥，治療帕金森病鹽酸苯海索丙環(huán)定比哌立登1.叔胺類 二環(huán)丙醇胺類：疏水性大，易進入中樞，屬于中樞性1.叔胺類取代苯乙酸酯類鹽酸貝那替秦甲溴貝那替秦具阿托品樣解痙作用，用于胃酸過多癥、胃和十二指腸潰瘍病，有擬精神副作用1.叔胺類取代苯乙酸酯類鹽酸貝那替秦甲溴貝那替秦具阿托品樣M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎M受體亞型選擇性拮抗劑哌侖西平Pirenzepine替M受體亞型選擇性拮抗劑

奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導阻滯M受體亞型選擇性拮抗劑奧騰折帕Otenzepad喜巴辛M受體亞型選擇性拮抗劑

索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁M受體亞型選擇性拮抗劑索非那新Solifenacin2、季胺類：溴丙胺太林(propanthelinebromide)化學名：N-甲基-N-異丙基-N-[2-[(9H-呫噸-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物結(jié)構(gòu)：作用：外周抗膽堿作用，不易通過血腦屏障，弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用，對胃腸道平滑肌有選擇性。用于治療胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍。2、季胺類：溴丙胺太林(propanthelinebrom合成合成三、M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系大基團取代羥基利于與受體結(jié)合較小的烷基2～4個碳左旋活性優(yōu)于右旋正離子基團酯、醚三、M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系大基團取代羥基利于與受體結(jié)合較小的M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨丙環(huán)定M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團，通過疏水2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系異丙碘銨格隆溴銨2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為O3、X是酯鍵-COO-氨基醇酯類

X是-O-氨基醚類將X去掉且R3為OH氨基醇類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺氨基酰胺類M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系格隆溴銨奧芬那君丙環(huán)定異丙碘銨3、X是酯鍵-COO-4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消