膿毒癥器官功能障礙與抗生素選擇

膿毒癥-器官功能障礙-抗生素選擇武漢大學中南醫(yī)院程真順2016年9月14日第一頁，共四十八頁。內容膿毒癥患者死亡的重要危險因素膿毒癥與多器官功能障礙膿毒癥臨床抗菌治療策略第二頁，共四十八頁。內容膿毒癥患者死亡的重要危險因素膿毒癥與多器官功能障礙膿毒癥臨床抗菌治療策略第三頁，共四十八頁。膿毒癥發(fā)病率及死亡率高每年全球有2000~3000萬人患上膿毒癥每年全球有超過800萬人死于膿毒癥，相當于每一個小時死亡1,000人在發(fā)展中國家，膿毒癥占兒童死亡的60~80%在高收入國家，膿毒癥發(fā)病率每年增加8~13%KonradReinhart,etal.RevBrasTerIntensiva.2013;25(1):3-5第四頁，共四十八頁。Sepsis3.0Sepsis新定義：針對感染的失控宿主反應所致危及生命的器官功能障礙器官功能障礙識別：因感染而SOFA評分變化≥2Sepsis是一種綜合征、個體因素Sepsis誘導的器官功能障礙可能是隱匿的，故對任何有感染表現的患者均應考慮是否存在器官功能障礙反之，新發(fā)生的器官功能障礙可能是未被識別的感染所致，故對任何無法解釋的器官功能障礙均應考慮有無潛在感染的可能第五頁，共四十八頁。新定義與傳統(tǒng)定義有何區(qū)別？新定義vs.傳統(tǒng)定義膿毒癥膿毒性休克傳統(tǒng)定義（2012年）1膿毒癥是宿主對感染的全身炎癥反應綜合征。為與感染相關或非感染因素不能解釋的急性循環(huán)衰竭狀態(tài)。新定義（2016年）2針對感染的宿主反應失調導致危及生命的器官功能障礙。為具有循環(huán)、細胞及代謝紊亂的膿毒癥的一個亞類（subset），同單獨的膿毒癥相比膿毒癥休克患者的死亡率明顯更高。兩者區(qū)別新的膿毒癥定義3：強調了感染引起的失調的宿主反應及導致的致命性器官功能障礙。過去的定義僅強調了感染引起的炎癥反應，這種反應可能是適應性的反應，不一定引起器官功能障礙，不能從普通感染患者中將這些危及生命的感染患者篩選出來。新的膿毒癥休克定義3：強調膿毒性休克不僅僅是循環(huán)功能衰竭，還包括了細胞、代謝異常；并強調其帶來更高死亡率DellingerRP,LevyMM,RhodesA,etal.IntensiveCareMed2013;39:165–228;SingerM,etal.JAMA.2016,315(8):801-810.劉春峰.中國小兒急救醫(yī)學.2016(3),168-171.第六頁，共四十八頁。新診斷標準vs.傳統(tǒng)診斷標準膿毒癥嚴重膿毒癥膿毒性休克傳統(tǒng)診斷標準（2012年）1符合SIRS*并有疑似或確診的感染。伴有器官障礙組織灌注不良或低血壓的膿毒血癥。嚴重膿毒血癥患者在給予足量液體復蘇后仍無法糾正的持續(xù)性低血壓,常伴有低灌流狀態(tài)(包括乳酸酸中毒、少尿或急性意識狀態(tài)改變等)或器官功能障礙。新診斷標準（2016年）2膿毒癥的診斷標準為可疑感染+SOFA*總評分快速變化≥2分（感染診斷前48小時內-感染診斷后24小時內）。新定義中，將“嚴重膿毒癥”概念納入了“膿毒癥”中充分液體復蘇后，仍然需要血管活性藥物維持平均動脈壓≥65mmHg+血清乳酸脫氫酶＞2mmol/l，這類患者的死亡率高達40%。DellingerRP,LevyMM,RhodesA,etal.IntensiveCareMed2013;39:165–228;SingerM,etal.JAMA.2016,315(8):801-810.工作小組在此次更新中刪除了“嚴重膿毒癥”的概念，主要是由于：綜合證據發(fā)現，先前定義的局限性包括：過度關注炎癥，對膿毒癥后持續(xù)的嚴重膿毒癥導致休克的誤解，全身炎癥反應綜合征（SIRS）診斷標準的特異性和靈敏性不足。目前有多個名詞用于描述膿毒癥，膿毒性休克，器官衰竭，導致發(fā)病率和死亡率的報道有誤差。研究小組認為“嚴重膿毒癥”這個詞是多余的。*SIRS：全身炎癥反應綜合征SOFA評分：序貫器官衰竭評分膿毒癥定義中的灰色地帶：對于原有器官功能障礙的患者而言是否屬于重癥感染或者是重癥患者，膿毒癥定義并沒有給出答案。第七頁，共四十八頁。器官功能障礙是膿毒癥患者死亡的

重要危險因素BertrandGuidet,etal.CHEST2005;127:942–951ManuShankar-Hari,MD,MSc,etal.JAMA.2016;315(8):801-810方法：在35家ICU開展的前瞻性研究，納入進入ICU>24h的被診斷為重度膿毒癥的患者（n=18,273），對照ICU患者47,637例器官功能障礙是重度膿毒癥患者ICU死亡的獨立危險因素1SOFA評分SOFA評分非ICU患者院內死亡率（%）ICU患者院內死亡率（%）隨著SOFA評分增加，院內死亡率升高2＊SOFA評分：序貫性器官功能衰竭評分第八頁，共四十八頁。內容膿毒癥患者死亡的重要危險因素膿毒癥與多器官功能障礙膿毒癥臨床抗菌治療策略第九頁，共四十八頁。絕大多數重度膿毒癥患者有≥2個器官功能障礙BertrandGuidet,etal.CHEST2005;127:942–951方法：在35家ICU開展的前瞻性研究，納入進入ICU>24h的被診斷為重度膿毒癥的患者（n=18,273），對照ICU患者47,637例69%患者比例（%）功能障礙的器官個數第十頁，共四十八頁。Sepsis患者存在多個器官功能障礙2002年在西班牙進行的一項前瞻性、多中心、觀察隊列研究，共計納入2619例患者，其中324例為嚴重膿毒癥患者；研究旨在收集ICU膿毒癥患者的流行病學數據結果顯示：Sepsis患者存在器官功能障礙，其中78.1%的患者存在2處及2處以上的器官功能障礙BlancoJetal.CriticalCare2008,12:R158.器官功能障礙例數百分比95%CI呼吸系統(tǒng)23374.969.7-79.6休克18057.952.1-63.4心血管系統(tǒng)15850.845.1-56.5腎臟12439.934.4-45.6血液系統(tǒng)6922.217.7-27.2肝臟4012.99.3-17.1神經系統(tǒng)3711.98.5-16.0功能障礙的器官數量例數百分比95%CI1個6821.917.4-26.92個8627.722.8-32.03個812621.3-31.34個3912.59.1-16.75個及以上3711.96.6-16.0第十一頁，共四十八頁。膿毒癥患者器官功能障礙可發(fā)生于各系統(tǒng)IskanderKNetal.PhysiolRev.2013;93:1247–1288.第十二頁，共四十八頁。4項研究匯總：

重度膿毒癥多個器官均可發(fā)生功能障礙FaheemW.Guirgis,etal.JournalofCriticalCare29(2014)320–326方法：重度膿毒癥患者起病≥28天時的器官特定轉歸文獻的系統(tǒng)評價，共納入4項研究。第十三頁，共四十八頁。膿毒癥造成多項心肌損傷M.W.Merx,etal.Circulation.2007;116:793-802.MDS=myocardialdepressantsubstance第十四頁，共四十八頁。膿毒癥造成缺氧性肝臟損傷膿毒癥患者的肝臟氧化和合成代謝功能均有一定程度的下降炎性因子的過度釋放可導致肝細胞功能損傷，膽汁排出不通暢、膽汁淤積缺氧，低血壓、休克等因素可以造成肝臟缺氧心力衰竭以及呼吸衰竭等所致的低氧血癥可以引起缺氧性肝損傷巴特.中華損傷與修復雜志.2014；9（6）：598-601第十五頁，共四十八頁。膿毒癥直接或間接地損害腎組織細胞急性腎損傷(AKI)是膿毒癥的常見并發(fā)癥，發(fā)生率20%，死亡率高達35%膿毒癥發(fā)生時產生大量的內毒素，作用于腎小管上皮細胞，對腎小管有一定的損害炎性介質作用于腎臟微小血管，可以引起收縮功能紊亂、腎灌注功能差、腎臟血液動力學不穩(wěn)定長期的血液瘀滯可能導致腎小球毛細血管微血栓的廣泛形成和炎性細胞對腎臟組織的長期浸潤，從而直接或間接地損害腎組織細胞1.deMontmollinandAnnaneCriticalCare2011,15:2362.巴特.中華損傷與修復雜志.2014；9（6）：598-601第十六頁，共四十八頁。膿毒癥與器官衰竭顯著相關膿毒癥患者線粒體ROS增加，且過氧化氫酶和超氧化物歧化酶失衡；ROS修改蛋白質和脂質膜功能，破壞DNA，導致線粒體功能受損，最終導致患者器官功能受損ExlineMCandCrouserED.FrontBiosci.2008;13:5030–5041.第十七頁，共四十八頁。膿毒癥致多器官功能障礙的危險因素回顧性分析2006.07～2007.06期間入住本院的208例膿毒癥病例,根據是否發(fā)生多器官功能障礙分為兩組,Logistic逐步回歸模型分析既往慢性病史、血肌酐、血糖、住院天數、GCS評分對發(fā)生MODS有顯著影響結果顯示：血肌酐、血糖及GCS評分可作為膿毒癥患者可能發(fā)生MODS的參考指標,既往慢性病史也是危險因素劉保池,中國急救醫(yī)學.2008;28(6):499-501第十八頁，共四十八頁。宿主反應是膿毒癥發(fā)生器官功能障礙基礎作用Shankar-HariM,etal.IntensiveCareMed.2015May;41(5):909-11宿主反應導致的自我傷害是已經確認的膿毒癥發(fā)生器官功能障礙的基本因素發(fā)生感染或阻止損傷是機體對疾病作出清除危險的反應宿主反應會造成細胞和器官的損傷第十九頁，共四十八頁。血管生成素-2可能導致膿毒癥患者

多器官功能障礙血管生成素-2能夠部分拮抗穩(wěn)定內皮細胞的受體Tie-2研究結果顯示：只含一個功能性血管生成素-2基因的膿毒癥小鼠腎臟和肺損傷較輕,組織的炎癥反應和血管通透性也明顯降低SaschaDavid,et

al.

CritCareMed.2012November;40(11):3034–3041.第二十頁，共四十八頁。內毒素在膿毒癥器官功能障礙中起關鍵作用細菌是膿毒癥最常見的致病因素內毒素是引起膿毒癥的主要病理生理學因素內毒素使單核細胞和NF-κB激活，產生促炎細胞因子、TNF-α和IL-1，導致前列腺素、白細胞三烯、血小板激活因子等有毒物質直接造成組織器官損傷TNF-α和IL-1直接影響表層內皮細胞，在組織因子作用下產生凝血酶，導致微血管凝血障礙，從而引起器官功能障礙第二十一頁，共四十八頁。內毒素內皮細胞中性白細胞單核細胞細胞因子氧自由基脂質介質生物喋呤補體組織因子PAI-1↑促凝血效應膿毒癥與多器官功能障礙凝血紊亂體溫升高血管擴張毛細血管滲透微循環(huán)梗阻循環(huán)不穩(wěn)定趨化溶酶體酶iNOS↑內毒素是膿毒癥器官障礙發(fā)生的重要因素LPS激活單核/巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞、補體系統(tǒng)誘導大量腫瘤壞死因子、白介素等細胞因子和黏附分子及NO等炎性介質產生和釋放引起內皮細胞的損傷和屏障功能，即通透性的改變,導致全身性炎癥反應綜合征和膿毒癥發(fā)生嚴重者可導致多器官功能障礙陳軍,國外醫(yī)藥抗生素分冊.

2005;26(1):44-47第二十二頁，共四十八頁。高血清內毒素水平顯著增加

多器官功能障礙的發(fā)病率當血清內毒素水平（LPS）>1.30EU/ml患者多器官功能障礙的發(fā)病率顯著高于血清LPS≤1.30EU/ml

患者MichelenaJ,et

al.

Hepatology.2015September;62(3):762–772.MOF發(fā)病率(％)0204060LPS≤1.30EU/mlLPS>1.30EU/mlP=0.001第二十三頁，共四十八頁。內毒素導致多器官功能衰竭SabarirajanJetal.IndianJournalofBiochemistry&Biophysics.2010;47:278-284實驗室研究顯示，內毒素明顯增加多器官功能衰竭標志物的濃度組1組2組3組4活性(U/L)濃度(mg/dl)乳酸脫氫酶肺炎癥反應標記物天門冬氨酸氨基轉移酶肝損傷標記物肌酸磷酸激酶心臟損傷標記物淀粉酶胰損傷標記物尿素氮腎功能衰竭標記物血肌酐腎功能衰竭標記物*P<0.001vs組1組1為對照組，組2-組4實驗大鼠以10mg/kg給藥劑量腹腔注射LPS，并分別于于給藥后6h,12h,24h取標本進行檢測第二十四頁，共四十八頁。內容膿毒癥患者死亡的重要危險因素膿毒癥造與器官功能障礙膿毒癥臨床抗菌治療策略患者抗生素病原菌第二十五頁，共四十八頁。膿毒癥患者的抗生素選擇原則1.高戈等.中華危重病急救醫(yī)學.2013;25(8):501-72.中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會.中華內科雜志,2015,54(06):557-581.3.張瑩,中華危重病急救醫(yī)學.2015;27(9):

773-7764.MollyE,et

al.

CriticalCareNurse.2016;36(2):22-32廣譜初始經驗性抗感染治療應覆蓋所有可能的致病微生物強效保證充分的組織滲透濃度能進入疑似感染源組織內并達到有效濃度精準病人生理改變降低血和組織中的抗菌藥物濃度抗菌藥物的藥動學和藥效學確保最佳的殺菌效果考慮器官功能障礙的影響減少藥物毒性膿毒癥患者常常伴有器官功能紊亂,膿毒癥患者的抗菌藥物治療應更加慎重,以免加重患者本身的器官功能紊亂第二十六頁，共四十八頁。不同類別抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性臨床常用的各類抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性類別革蘭陽性菌革蘭陰性菌厭氧菌

青霉素類++-

頭孢菌素類++O

碳青酶烯類+++

大環(huán)內酯類+OO

喹喏酮類++O

第二代O+-

第三代+O+

第四代+++桑福德。熱病。第37版+:具有良好的抗菌活性；O：對大部分菌株抗菌活性良好，部分較差；－：無抗菌活性廣譜第二十七頁，共四十八頁。亞胺培南/西司他丁治療嚴重感染的殺菌速率高，退熱快D.S.Burgess,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease49(2004)41–46亞胺培南治療嚴重感染的療效強一項體外研究表明：對于產ESBL菌及高接種量的非產ESBL菌，亞胺培南殺菌速率高于加酶抑制劑。亞胺培南亞胺培南強效第二十八頁，共四十八頁。以PK/PD為基準進行精準的抗菌藥物選擇時間依賴性抗：延長或持續(xù)輸注，如β-內酰胺類抗生素濃度依賴性：高劑量、一日一次給藥并檢測血漿藥物濃度，如氨基糖甙類抗菌藥可通過萬古霉素和奎諾酮類藥物：時間和最小抑菌濃度均依賴PK/PD達到抗菌藥足夠劑量維持最佳濃度與最小抑菌濃度的比例生理變化藥物濃度組織濃度降低血藥濃度降低臨床結局死亡率MollyE,et

al.

CriticalCareNurse.2016;36(2):22-32膿毒癥起始準確充分應用適當的抗菌藥劑量治療可降低其死亡率精準第二十九頁，共四十八頁。膿毒癥引起抗菌藥效果減弱的PK/PD改變MollyE,et

al.

CriticalCareNurse.2016;36(2):22-32重癥患者的生理改變導致PK/PD參數發(fā)生改變，并影響患者治療效果及臨床結局精準第三十頁，共四十八頁。根據抗菌藥PK/PD特點確定給藥方式以達到最佳治療效果MollyE,et

al.

CriticalCareNurse.2016;36(2):22-32β-內酰胺類抗菌藥：T>MIC至少達到60%－70%，給藥間隔縮短為40%，更有推薦需要延長給藥周期使血藥濃度達到MIC的4-5倍奎諾酮類抗菌藥：最大劑量應用氨基糖甙類看菌藥：30分鐘內快速輸注精準第三十一頁，共四十八頁。時間依賴性抗菌藥特點抑菌效應殺菌效應頭孢菌素35－40%60－70%青霉素類30%50%碳青霉烯20-30%40-50%

T>MIC%對于β-內酰胺類藥物，T>MIC%達40-50%，細菌的清除率可達85%以上應盡可能提高T>MIC%，增加臨床療效！不同抗菌藥物

不同T>MIC%

不同抗菌效應第三十二頁，共四十八頁。常用抗生素的器官不良反應藥

物肝損害腎損害CNS血液系統(tǒng)心

臟肺美羅培南偶見偶見偶見－－－亞胺培南罕見罕見偶見－－－頭孢哌酮低低－偶有出血－－莫西沙星轉氨酶升高低少見－少見－藥品說明書器官保護第三十三頁，共四十八頁。亞胺培南藥物不影響腎功能發(fā)生率(%)一項臨床薈萃分析，包括1037例應用亞胺培南和1059里應用美羅培南的患者，觀察其安全性NorrbySRSR，etal.

J

Antimicrob

Chemother.1995;36:207-223亞胺培南藥物相關血肌酐升高比例為0.4%，血尿素升高為0器官保護第三十四頁，共四十八頁。亞胺培南相比哌拉西林/他唑巴坦顯著降低多臟器功能障礙膿毒癥患者的死亡率陳懷生等.臨床合理用藥.2011;4(12C):17-20方法：納入需要呼吸機輔助通氣的膿毒癥及多臟器功能障礙患者30例，分別首選亞胺培南/西司他?。?:1)和哌拉西林/他唑巴坦靜脈注射(8:1)（各15例），總療程7d結果：亞胺培南/西司他丁組死亡3例，哌拉西林/他唑巴坦組死亡6例n=15n=15死亡率（%）器官保護P＝0.028第三十五頁，共四十八頁。亞胺培南在快速殺菌的同時減少內毒素的釋放抗菌藥物藥物殺菌活性及其對G-菌內毒素釋放的影響慶大霉素對4種G-菌能快速殺菌，但僅能減少大腸埃希菌內毒素的釋放氨曲南殺菌速度慢，且內毒素的釋放量較高頭孢他啶殺菌速度快，但不能減少內毒素的釋放喹諾酮類殺菌速度快，且能顯著減少大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌內毒素的釋放，但不能減少銅綠假單胞菌內毒素的釋放亞胺培南殺菌速度快，且能顯著減少4種常見G-菌（大腸、肺克、銅綠和陰溝）內毒素的釋放RobertH.K.Engetal.DIAGNMICROBIOLINFECTDIS.1993;16:185-189器官保護第三十六頁，共四十八頁。暴露于亞胺培南的銅綠假單胞菌

其內毒素的釋放量低內毒素釋放量(μg/2ml)對照組未采用任何抗菌藥物處理受試藥物對銅綠假單胞菌的MIC值：亞胺培南1.25μg/ml;美羅培南2.0μg/ml;頭孢他啶0.63μg/ml;頭孢唑蘭1.25μg/ml無論暴露于低濃度(0.5*MIC)還是高濃度(2*MIC)亞胺培南的銅綠假單胞菌，其內毒素釋放量最低NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239器官保護內毒素釋放量(μg/2ml)暴露于高濃度(2*MIC)暴露于低濃度(0.5*MIC)第三十七頁，共四十八頁。暴露于亞胺培南的銅綠假單胞菌，其釋放的內毒素對實驗動物的致死率低無論暴露于低濃度(0.5*MIC)還是高濃度(2*MIC)亞胺培南的銅綠假單胞菌，其釋放的內毒素對小鼠的誘導死亡率最低死亡率對照組未采用任何抗菌藥物處理受試藥物對銅綠假單胞菌的MIC值：亞胺培南1.25μg/ml;美羅培南2.0μg/ml;頭孢他啶0.63μg/ml;頭孢唑蘭1.25μg/mlNaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239器官保護死亡率暴露于高濃度(2*MIC)暴露于低濃度(0.5*MIC)第三十八頁，共四十八頁。亞胺培南有效阻止內毒素釋放研究者對亞胺培南，頭孢他啶，環(huán)丙沙星治療組和不治療對照組小鼠的內毒素和部分炎癥因子的血清濃度進行檢測研究結果發(fā)現亞胺培南組內毒素較低研究發(fā)現鼠疫耶爾森氏菌感染小鼠延遲抗生素治療比不治療組更加速了死亡，推測為抗生素治療導致大量內毒素釋放導致小鼠死亡亞胺培南治療時獲得了40%-90%的存活率亞胺培南頭孢他啶環(huán)丙沙星HenryS.et

al.

AntimicrobAgentsChemother.2014Jun;58(6):3276-84.器官保護第三十九頁，共四十八頁。亞胺培南/西司他丁相比哌拉西林/他唑巴坦

顯著降低膿毒癥患者的內毒素水平陳懷生等.臨床合理用藥.2011;4(12C):17-20方法：納入需要呼吸機輔助通氣的膿毒癥及多臟器功能障礙患者30例，分別首選亞胺培南/西司他?。?:1)和哌拉西林/他唑巴坦靜脈注射(8:1)（各15例），總療程7d脂多糖水平（pg/mL）亞胺培南/西司他丁組（n=15）哌拉西林/他唑巴坦組（n=15）***治療后兩組比較，P=0.001器官保護第四十頁，共四十八頁。亞胺培南顯著降低膿毒癥肺損傷者肺濕干重比假手術組(n=6)肺損傷組(n=6)鹽水阿托伐他汀亞胺培南阿托伐他汀+亞胺培南方法：通過盲腸結扎和針刺制作小鼠膿毒癥肺損傷模型。觀察阿托伐他汀和亞胺培南對肺損傷的影響SoumenChoudhury,etal.EuropeanJPharmacology765(2015)447–456器官保護濕／干重比肺損傷的評價以存在肺水腫、血管通透性增加、炎癥細胞浸潤增加、支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞因子水平升高來評價，第四十一頁，共四十八頁。亞胺培南顯著降低膿毒癥肺損傷

炎癥細胞標志物水平SoumenChoudhury,etal.EuropeanJPharmacology765(2015)447–456方法：通過盲腸結扎和針刺制作小鼠膿毒癥肺損傷模型。觀察阿托伐他汀和亞胺培南對肺損傷的影響髓過氧化物酶活性（單位/mg組織）假手術組（n=6）肺損傷組（n=6）鹽水阿托伐他汀亞胺培南阿托伐他汀+亞胺培南髓過氧化物酶（MPO）活性是中性粒細胞浸潤的重要標志物*與假手術組相比，P<0.001#與鹽水組相比，P<0.01器官保護第四十二頁，共四十八頁。一項入選了7項臨床研究的薈萃分析，旨在評估西司他丁抵抗環(huán)孢菌素A誘發(fā)腎毒性的效果結果顯示：西司他丁可有效減少環(huán)孢菌素A的腎毒性TejedorA,etal.CurrMedResOpin.2007Mar;23(3):505-13.器官保護西司他丁可有效減少環(huán)孢菌素A的腎毒性西司他丁是一種特定的腎臟脫氫肽酶抑制劑抑制腎臟對亞胺培南的水解作用，防止亞胺培南在腎臟的吸收和細胞毒性能夠有效改善腎功能第四十三頁，共四十八頁。西司他丁顯著降低接受環(huán)孢菌素治療患者的血肌酐水