藥物類結(jié)晶技術(shù)

前言

藥物結(jié)晶技術(shù)5000多家，生產(chǎn)近2000多種化學(xué)原料藥，總產(chǎn)量約為50萬(wàn)噸；但是就總體來(lái)說(shuō)我國(guó)制藥工業(yè)存在著生產(chǎn)技術(shù)水平比較落后，產(chǎn)品質(zhì)量較差等問(wèn)題。如何利用高技術(shù)、高科技來(lái)改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，如何提高醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)水平，如何提高藥品質(zhì)量是我國(guó)制藥行業(yè)企及解決的問(wèn)題［1］。在制藥工業(yè)中,超過(guò)的≥90%藥物以晶體形式存在［2］。大局部藥物不僅需要藥物活性組分以特定晶型存在,而且晶體尺寸一般把握在0.1～10μm之間,把握顆粒外形、尺寸、外表性質(zhì)和熱力學(xué)性質(zhì)是格外重要的［3］，因此結(jié)晶過(guò)程在醫(yī)藥生產(chǎn)中是一道很重要的工序。結(jié)晶是指固體從溶液、熔融液或氣體狀態(tài)中析出的過(guò)程，是一種化工單元操作過(guò)程。工業(yè)結(jié)晶技術(shù)作為高效節(jié)能的分別、提純、精制與把握固體物理形態(tài)的手段,近幾十年來(lái)在國(guó)際上得到了快速的進(jìn)展,特別是在醫(yī)藥工業(yè)應(yīng)用方面尤為突出［4］。在醫(yī)藥生產(chǎn)中,按藥理分析,構(gòu)效關(guān)系的要求是格外嚴(yán)格的。所以,對(duì)于工業(yè)的固體產(chǎn)品質(zhì)量要求,不同于對(duì)液體與氣體產(chǎn)品的要求,要求的指標(biāo)日益增多,而且,對(duì)于絕大局部固體產(chǎn)品都提出而是要求有特定超分子構(gòu)造指標(biāo)的固體產(chǎn)品。結(jié)晶是制造固體產(chǎn)品工業(yè)結(jié)晶科學(xué)界與技術(shù)界提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)［5］。結(jié)晶是指溶質(zhì)自動(dòng)從過(guò)飽和溶液中析出形成相的過(guò)程。這一過(guò)程不僅包括溶質(zhì)分子分散成固體,并包括這些分子有規(guī)律地排列在此結(jié)晶過(guò)程也是一個(gè)外表化學(xué)反響的過(guò)程［6］。作為一種典型的化工單元操作過(guò)程,結(jié)晶具有以下的優(yōu)點(diǎn)：①能耗少。絕大多數(shù)化合物的相轉(zhuǎn)變潛能僅為精餾的1/3～1/7,分別能耗僅為精餾的10～30%［7］。且大局部結(jié)晶過(guò)程溫度較低，對(duì)熱敏性原料藥能夠起到肯定保護(hù)作用。②選擇性高，晶體的純度和性質(zhì)藥物的生物利用度、穩(wěn)定性、釋放性能、壓縮性能等都親熱相關(guān)，因此結(jié)晶分別技術(shù)對(duì)于分別原料藥有著重要的作用。③純度高，結(jié)晶過(guò)程可以極大地提高藥品的純度，過(guò)程中沒(méi)有其它物質(zhì)的引入,結(jié)晶操作的選擇性高,可制取高純或超純產(chǎn)品(≥99.9%色譜純產(chǎn)品)，有利于藥物的包裝、運(yùn)輸及貯藏［8］。④通過(guò)結(jié)晶分別過(guò)程可以把握晶體的粒度分(PSD)和晶形等，從而提高藥效及生物活性。結(jié)晶技術(shù)在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用結(jié)晶是制藥工業(yè)中的粒子形成的主要工藝過(guò)程，此外，在確定穩(wěn)定性和最終劑型的藥物釋放性能上起著重要的作用。結(jié)晶工業(yè)和監(jiān)管等方面進(jìn)展簡(jiǎn)要回憶與爭(zhēng)辯藥物固態(tài)性質(zhì)，把結(jié)晶更廣泛的定義為包括晶體化和固態(tài)轉(zhuǎn)變，是從直接壓縮材料制備方面考慮，形成無(wú)定形的、溶劑化物和多晶型的藥物，能夠進(jìn)展手性分別，吸入給藥和注射材料的生產(chǎn)。結(jié)晶作為一種傳統(tǒng)的分別方法，相對(duì)于其他分別方法具有諸多優(yōu)勢(shì)，而且目前一些型結(jié)晶方法在此根底上得到了進(jìn)展。結(jié)晶技術(shù)必將成為將來(lái)的進(jìn)展重要技術(shù)。結(jié)晶是物質(zhì)以晶體狀態(tài)從蒸汽、溶液或熔融物中析出的過(guò)程，目前化學(xué)工業(yè)中最常承受的結(jié)晶技術(shù)為溶液結(jié)晶和熔融結(jié)晶。溶液結(jié)晶過(guò)程通過(guò)轉(zhuǎn)變操作條件或添加晶種物質(zhì)使體系中關(guān)鍵組分的溶解度(或過(guò)飽和度)發(fā)生變化,體系由平衡穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉欠€(wěn)定狀態(tài),促使相產(chǎn)生,從而到達(dá)結(jié)晶物質(zhì)與體系中其它混合物分別的目的［7］。假設(shè)溶解度隨溫度變化敏感，則選擇變溫結(jié)晶法分別；假設(shè)溶解度隨溫度變化緩慢，則選擇蒸發(fā)結(jié)晶工藝［9］。結(jié)晶是從均一的溶液中析出固相晶體的過(guò)程,結(jié)晶過(guò)程包含晶核形成和晶體生長(zhǎng)兩階段。依據(jù)經(jīng)典成核理論,晶核可分為初級(jí)核和二次核。初級(jí)核指的是澄清的晶漿中生成的晶核,如高過(guò)飽和度下自發(fā)形成的晶核:二次核為因聚并、破損等緣由導(dǎo)致初級(jí)核的合并與裂分。初級(jí)成核過(guò)程一般難以把握,形成晶核的數(shù)目眾多而晶體粒度較小;相對(duì)而言,二次成核可以通過(guò)轉(zhuǎn)變操作條件(如添加晶種以抑制初級(jí)成核)進(jìn)展把握,從而可獲得粒度較大的晶體。依據(jù)到達(dá)過(guò)飽和的技術(shù)不同，將溶液結(jié)晶主要分為蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶、鹽析結(jié)晶、冷凍結(jié)晶和化學(xué)反響結(jié)晶。熔融結(jié)晶是利用固-液相平衡(SLE)來(lái)實(shí)現(xiàn)物質(zhì)的分別與純化的過(guò)程［10］。其方法就是先將固相混合物加熱熔解，然后對(duì)液相混合物進(jìn)展降溫冷卻至目標(biāo)產(chǎn)品的凝固點(diǎn)時(shí)，進(jìn)一步移去熱量，使目標(biāo)物質(zhì)由液相轉(zhuǎn)變?yōu)楣滔?，過(guò)濾之后，就實(shí)現(xiàn)了兩種物質(zhì)的分別提純。制藥工業(yè)中承受熔融結(jié)晶技術(shù)主要是用于分別提純藥物同分異構(gòu)體、中間體和精細(xì)化工藥品，例如各種異構(gòu)體及特別藥物。通過(guò)一次簡(jiǎn)單的熔融結(jié)晶過(guò)程所得產(chǎn)品的純度往往達(dá)不到要求，工業(yè)中可以采用洗滌和發(fā)汗兩種方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)展二次精制，藥品純度得到明顯的提高。熔融結(jié)晶的工業(yè)化流程一般有動(dòng)態(tài)熔融結(jié)晶和靜態(tài)熔融結(jié)晶工藝２類［11］。賈春燕等［12］通過(guò)熔融結(jié)晶技術(shù)對(duì)芴進(jìn)展提純精制，降溫速率為0.067℃/min，結(jié)晶終溫為108℃，此條件下最終芴的純度可到達(dá)97.5%。葉青等［13］用熔融結(jié)晶技術(shù)從DDHI提純?nèi)嗽祺晗鉊DHI,在結(jié)晶時(shí)間2h,降溫速率4℃/h,發(fā)汗時(shí)升溫速率為6℃/h,發(fā)汗時(shí)間為30min條件下經(jīng)過(guò)二級(jí)結(jié)晶,DDHI濃度為99.2%,63.2%。熔融結(jié)晶的優(yōu)點(diǎn)是相比于精餾過(guò)程能耗少，操作條件溫存，數(shù)據(jù)說(shuō)明熔解熱只是蒸發(fā)熱的1/2～1/4度＞99.99%)［12］。對(duì)于懸浮結(jié)晶和逐步冷分散晶兩種熔融結(jié)晶設(shè)備的爭(zhēng)辯目前是較為成熟的，在國(guó)際上已經(jīng)普遍用于工業(yè)化生產(chǎn)中，但是它的缺點(diǎn)是晶體生長(zhǎng)的緩慢，所以工業(yè)中需要大量的設(shè)備運(yùn)行。熔融結(jié)晶過(guò)程中要保持溶液中溫度均勻分布，所以生產(chǎn)中對(duì)熔融結(jié)晶裝備有特別的要求。多晶型現(xiàn)象藥物在結(jié)晶時(shí)，假設(shè)承受不同的溶劑和工藝，則藥物分子在各晶型晶胞的排列數(shù)目和位置及點(diǎn)陣形式不一樣，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，這種同一藥物的晶體具有兩種或兩種以上的空間構(gòu)造和晶胞常數(shù)的現(xiàn)象，即藥物的多晶型現(xiàn)象［14］。藥物多晶型的穩(wěn)定性是其質(zhì)量和藥效凹凸的一項(xiàng)重要指標(biāo)。藥物多晶型的變化會(huì)轉(zhuǎn)變藥物的性質(zhì)、質(zhì)量和藥效。據(jù)統(tǒng)計(jì)近70%的藥物都具有同質(zhì)多晶行為，即存在多晶型和假多晶型，且各種晶型間簡(jiǎn)潔發(fā)生相互轉(zhuǎn)變，穩(wěn)定性不夠高于處方開發(fā)、藥劑型確定前設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量把握以及臨床藥效的提高都有著極為重要的作用。龐怡諾等[15]的報(bào)道中提到利福平存在的多晶型問(wèn)題，影響了其穩(wěn)定性，從而影響了療效。1976年以前的國(guó)產(chǎn)利福平都是無(wú)定形的，穩(wěn)定性差，分子內(nèi)部簡(jiǎn)潔發(fā)生氧化、水解及轉(zhuǎn)化，故無(wú)法保證有效期。1977年轉(zhuǎn)變工藝條件后，得到亞穩(wěn)定型晶型產(chǎn)品，質(zhì)量顯著提高。在藥物結(jié)晶中,雜質(zhì)的存在會(huì)對(duì)藥品的藥效產(chǎn)生影響,而這種影響往往是不利的。因此,醫(yī)藥產(chǎn)品晶體的除雜是一個(gè)格外重要的問(wèn)題。然而,當(dāng)混合液中所含雜質(zhì)與目的產(chǎn)物的分子空間構(gòu)造相像時(shí),兩者之間簡(jiǎn)潔產(chǎn)生鍵合作用,在結(jié)晶析出過(guò)程中雜質(zhì)簡(jiǎn)潔與產(chǎn)物分子形成共軛作用或者與晶體產(chǎn)生氫鍵連接而嵌入晶體內(nèi)部,形成了固溶體,此時(shí)僅僅通過(guò)傳統(tǒng)的重結(jié)晶方法并不能得到較好的提純效果。在這種狀況下,轉(zhuǎn)變結(jié)晶和洗滌過(guò)程也無(wú)法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)展有效提純,而唯一的方法就是通過(guò)轉(zhuǎn)變晶體內(nèi)局部子空間構(gòu)造,減弱雜質(zhì)分子與產(chǎn)物之間的相互作用,從而提高提純效果。多晶型藥物的各種品型的晶格能不同導(dǎo)致了它們?cè)谌芙舛?、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性等物理化學(xué)性質(zhì)上的表現(xiàn)都有所不同。由于多晶型藥物的這些特點(diǎn),針對(duì)雜質(zhì)難以除盡的狀況,可以通過(guò)把握條件實(shí)現(xiàn)藥物不同晶型之間的轉(zhuǎn)變,轉(zhuǎn)變分子空間構(gòu)造從而到達(dá)除去雜質(zhì)的效果。SimonBlack等［16］爭(zhēng)辯說(shuō)明,對(duì)于六氫毗陡結(jié)晶過(guò)程,溶劑不同會(huì)影響結(jié)晶產(chǎn)品中結(jié)晶水的含量,從而得到不同晶型的晶體,并且其雜質(zhì)含量不同。爭(zhēng)辯覺(jué)察具有一樣分子式的化合物并不肯定具有一樣的藥效。有的時(shí)候不同構(gòu)造的一樣物質(zhì)可能在藥理學(xué)上也屬于雜質(zhì)，有些異構(gòu)體不但沒(méi)有藥效,甚至反而有害或有毒副作用,有負(fù)面作用,應(yīng)將它去除［4］。九十年月全球廣泛使用的農(nóng)藥“六六六”一共有8種立體異構(gòu)物,其中只有一種異構(gòu)體是有藥效的。而這種異構(gòu)體的含量?jī)H為12-14%。這就需要結(jié)晶技術(shù)(分級(jí)結(jié)晶或甲醇萃取結(jié)晶)將有效體分別出來(lái)。結(jié)晶單元操作是一個(gè)分別與提純的單元操作,將具有藥效的特定構(gòu)造的化合物分別出來(lái)并純化。爭(zhēng)辯藥物多晶型的穩(wěn)定性，將有助于提高生物利用度，降低不良反響，增加臨床療效；有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)；有助于藥物制劑工藝參數(shù)確實(shí)定，特別是在制劑過(guò)程中簡(jiǎn)潔產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)換的藥物的制劑工藝參數(shù)把握，從而有助于把握藥品生產(chǎn)質(zhì)量[17]。另外，可以通過(guò)肯定的轉(zhuǎn)晶手段，獲得藥物的晶型，以到達(dá)預(yù)期療效，同時(shí)降低毒副作用。同時(shí)利用多晶型藥物所具有的特點(diǎn)，通過(guò)把握條件實(shí)現(xiàn)藥物不同晶型之間的轉(zhuǎn)變而到達(dá)除去雜質(zhì)的效果，得到更加純潔有效的原料藥。重結(jié)晶重結(jié)晶過(guò)程是利用溶質(zhì)在溶劑中溶解度的不同，溶質(zhì)變成溶液，溶液冷卻后，溶質(zhì)再次從溶液中析出的過(guò)程。每一種純的固體有機(jī)化合物都有其獨(dú)特的晶格構(gòu)造，溶質(zhì)析出的過(guò)程是該物質(zhì)沿著自己固有的晶體構(gòu)造漸漸生長(zhǎng)的過(guò)程，而不會(huì)長(zhǎng)成別的構(gòu)造。因此，隨著溶液溫度的降低，溶質(zhì)的溶解度降低，溶質(zhì)重沿著自己的晶格構(gòu)造生長(zhǎng)而得到純化。重結(jié)晶是一項(xiàng)格外根本，但是又格外重要的技術(shù)，它原理簡(jiǎn)潔、使用便利，但是溶劑的選擇，以及在消滅乳化現(xiàn)象時(shí)的處理等都會(huì)對(duì)重結(jié)晶有很大影響。重結(jié)晶技術(shù)在藥物工業(yè)生產(chǎn)中用于對(duì)藥物的提純?nèi)ルs方面。修志明等[18]在制備次氯血紅素的爭(zhēng)辯中使用重結(jié)晶的方法，選用N-二甲基甲酰胺做溶劑、重結(jié)晶粗產(chǎn)品所得次氯血紅素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于95％、產(chǎn)率大于85％。且使用重結(jié)晶的方法操作簡(jiǎn)潔、安全可控、純化效果好、適合大規(guī)模生產(chǎn)。頭孢西丁酸是合成頭孢西丁鈉的關(guān)鍵原材料，質(zhì)量的好壞直接打算頭孢西丁鈉原料藥物的質(zhì)量。文武等[19]承受甲醇作為重結(jié)晶溶劑所得頭孢西丁酸產(chǎn)品水分含量低，含量高，比旋度高：經(jīng)過(guò)放置3個(gè)月后，產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。確定了其重結(jié)晶的最正確條件為：甲醇與頭孢西丁酸質(zhì)量比為3：1，溶解溫度為40℃，冷卻溫度為室溫。5.藥物共晶在科學(xué)爭(zhēng)辯和臨床醫(yī)學(xué)中，確定候選藥物的最正確固體形態(tài)具有舉足輕重的作用[20]。在當(dāng)前狀況下，人們普遍認(rèn)為藥物的固體形態(tài)包含水合物、溶劑化物、鹽以及由此產(chǎn)生的多晶型和無(wú)定型，然而共晶作為一種的藥物固體形態(tài)，已經(jīng)成為藥開發(fā)的一個(gè)重要方面。藥物共晶是原料藥分子與其他生理上可承受的酸、堿、鹽、非離子化合物分子以氫鍵等非共價(jià)鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。藥物共晶組分中至少有一個(gè)是分子或離子型的原料藥，同時(shí)任意組分在室溫下均為固體。藥物共晶不僅可以轉(zhuǎn)變藥物的熔點(diǎn)和原料藥的溶解速率，還可以提高藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、可壓縮性以及流淌性等很多重要參數(shù)，同時(shí)藥物共晶還可以起到分別和純化活性藥物組分的作用。Childs等[21]通過(guò)合理的設(shè)計(jì)，制備了鹽酸氟西汀與苯甲酸、琥珀酸、富馬酸的共晶，其爭(zhēng)辯結(jié)果說(shuō)明，選擇適宜的共晶配體分子，同樣可以有效改善藥物的溶解度。爭(zhēng)辯人員將卡馬西平與糖精制備成藥物共晶，并對(duì)其進(jìn)展了試驗(yàn)。結(jié)果說(shuō)明共晶的化學(xué)穩(wěn)定性良好；物理穩(wěn)定性優(yōu)于溶劑化物和市售的無(wú)水物，并且無(wú)多晶型現(xiàn)象。動(dòng)物口服的生物利用度試驗(yàn)說(shuō)明，卡馬西平-糖精共晶可以成為市售卡馬西平片的有效替代物[22]。Trask等23]以草酸為客體分子,選用適當(dāng)?shù)墓簿е苽浞椒?制備了咖啡因的共晶。結(jié)果說(shuō)明與咖啡因相比,由草酸制備的咖啡因共晶最穩(wěn)定,在各濕度條件下都不會(huì)形成共晶水合物或者分解出咖啡因水合物。轉(zhuǎn)變藥物性能的結(jié)晶技術(shù)傳統(tǒng)藥物和制劑在臨床應(yīng)用中多存在體內(nèi)去除率高(藥物有效性低)、毒副作用(藥物安全性低)和需頻繁用藥以維持藥效(患者服從性低)等問(wèn)題。且不同的病癥,用藥緩急不同,因此藥物的釋放性能亦有所不用。把握藥物的釋放性能可以削減用于維持體內(nèi)藥物濃度的生物活性劑的用量,提高藥效。Mallapragada[24]承受一種型相蝕體系改進(jìn)藥物的釋放性能,在該體系中晶相轉(zhuǎn)變成不定型相的轉(zhuǎn)變速率打算了藥物的釋放性能。Desnoyer[25]考察了結(jié)晶度對(duì)相轉(zhuǎn)移即釋放性能的影響,結(jié)果說(shuō)明:結(jié)晶聚合物的微球外表粗糙,外表積大,釋放快速;不定型的聚合物微球外表平滑,外表積小,釋放緩慢,這種通過(guò)轉(zhuǎn)變結(jié)晶度實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放性能的把握與參加添加劑轉(zhuǎn)變?nèi)軇┵|(zhì)量的方法相比機(jī)敏性大,適用范圍廣。Samy[26]考察了不同結(jié)性能明顯增加,在1h內(nèi)到達(dá)近100%釋放。片劑是目前應(yīng)用最廣泛、最簡(jiǎn)潔便利的劑型,一般由藥物活性組分和賦形劑構(gòu)成。直接壓片法比常規(guī)的濕法制粒生產(chǎn)步驟少,削減了與水或溶劑的不必要接觸及高溫處理。這同時(shí)也對(duì)藥物顆粒提出了更高要求:流淌性和機(jī)械性能要好。這些都與藥物晶體的性質(zhì)有關(guān)。任何直接壓片過(guò)程的成功是由在這個(gè)過(guò)程中使用的晶體的質(zhì)量直接影響。Tomonaga等[27]爭(zhēng)辯了在傳統(tǒng)結(jié)晶方法上轉(zhuǎn)變條件下的結(jié)晶過(guò)程和辛硫胺結(jié)晶的分別純化。爭(zhēng)辯結(jié)果說(shuō)明，在轉(zhuǎn)變飽和液pH值與降低飽和液過(guò)飽和比時(shí)獲得的辛硫胺晶體相比于傳統(tǒng)的結(jié)晶方法得到的晶體，具有更好的流淌性和可壓縮性?？偨Y(jié)結(jié)晶分別技術(shù)耗能低，過(guò)程可在低溫下進(jìn)展，且少有廢物排放，是一種符合可持續(xù)進(jìn)展思想的分別方法。結(jié)晶技術(shù)作為醫(yī)藥公司生存和進(jìn)展的動(dòng)力，作為藥品質(zhì)量保證的核心技術(shù)，在醫(yī)藥工業(yè)中得到廣泛的應(yīng)用現(xiàn)代結(jié)晶技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)脫離了傳統(tǒng)工業(yè)中單純地提純和精制藥品，更多地是通過(guò)結(jié)晶技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物晶體形態(tài)的控制，以到達(dá)提高藥效和生物活性的目的。醫(yī)藥工業(yè)中主要使用的溶劑是甲醇、乙醇和丙酮等有機(jī)溶劑，它們?nèi)秉c(diǎn)是易燃、易爆，且有毒等。將來(lái)的醫(yī)藥結(jié)晶將會(huì)更多地遵循安全、環(huán)保原則，朝著綠色、[1。因此選擇型結(jié)晶方法和結(jié)晶技術(shù)的改進(jìn)必將對(duì)制藥業(yè)的進(jìn)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。［1］張國(guó)榮，陳慧萍，王國(guó)安．結(jié)晶技術(shù)在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用［J］2023．44〔1〕：154-158［2］AlarezAJ,MyersonAS．ContinuousPlugFlowCrystalli-zationofPharmaceuticalCompounds［J］.JournalofCrystalGrowth,2023,10(5):2219-2228．［3］韓金玉，顏迎春，常賀英等．型藥物結(jié)晶技術(shù)［J］.化工進(jìn)展,2023,21(12):945-948．［4］童衍傳．醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)進(jìn)展［C］//2023工作年會(huì)專題報(bào)告選編．北京:中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)，2023．［5］王靜康.工業(yè)結(jié)晶技術(shù)［J］．國(guó)際學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài).天津：天津大學(xué)，2023［6］竇智等．結(jié)晶及其在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應(yīng)用［J］．山東化工2023.36(8):25-28［7］伍川，岳云平，楊紅群等．溶液結(jié)晶爭(zhēng)辯進(jìn)展［J］．江西化工，2023.(4):7-12［8］VariankavalN,CoteAS，DohertyMF.FromformtoFunc-tions:Crystallizationofactivepharmaceuticalingredients［J］.AIChEJournal,2023,54(7):1682-1688．［9］劉文婷，顧麗莉等．結(jié)晶技術(shù)的進(jìn)展及應(yīng)用現(xiàn)狀［J］．化工科技，2023.21(5):53-58［10］NicholasWynn,陸再林.熔化結(jié)晶法在分別提純中的應(yīng)用［J］醫(yī)藥工程設(shè)計(jì),1988(6):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