B受體阻滯劑用于高血壓中國(guó)專家共識(shí)課件

《β腎上腺素能受體阻滯劑用于高血壓治療的

中國(guó)專家共識(shí)》

修改和征求意見(jiàn)過(guò)程歷經(jīng)3個(gè)月，以各種形式（會(huì)議、書面、因特網(wǎng)）征求了全國(guó)200余名心血管專家的意見(jiàn)，經(jīng)過(guò)6輪修改，對(duì)全文共進(jìn)行了50余處調(diào)整。匯報(bào)內(nèi)容《共識(shí)產(chǎn)生背景》典型修改意見(jiàn)建議總結(jié)新增有關(guān)β阻滯劑糖脂代謝內(nèi)容β阻滯劑用于高血壓治療的中國(guó)專家共識(shí)(最終版)對(duì)β阻滯劑用于降壓治療的質(zhì)疑NationalInstituteforHealthandClinicalExcellenceDrugtreatmentKeyissuesinupdatingtherecommendationsBeta-blockers:Inhead-to-headtrials,beta-blockerswereusuallylesseffectivethanacomparatordrugatreducingmajorcardiovascularevents,particularlystroke.Beta-blockerswerealsolesseffectivethananACEinhibitororacalciumchannelblockeratreducingtheriskofdiabetes,particularlyinpatientstakingabeta-blockerandathiazide-typediuretic.英國(guó)高血壓指南循證依據(jù)的局限性Should?Blockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension?Ameta-analysis剔除MAPHY研究（美托洛爾vs噻嗪利尿劑）因?yàn)椤笆荋APPHY研究的組成部分”剔除退伍軍人協(xié)作研究（美托洛爾vs噻嗪利尿劑）因?yàn)椤霸O(shè)計(jì)不是最佳”剔除HAPPHY研究（美托、阿替洛爾vs噻嗪利尿劑）因?yàn)椤鞍霐?shù)患者使用阿替洛爾”選擇性匯總分析

結(jié)論12006年英國(guó)高血壓指南所依據(jù)的是一項(xiàng)簡(jiǎn)化的匯總分析！NilssonPM,etal.JHumHypertens2006,20:719-721ASCOT試驗(yàn)結(jié)果的可能解釋之一“Theresultsobservedarenotnecessarilyapplicabletoall?-blockers.Theycouldsimplyindicateparticulardisadvantagesofthespecificdrugused,eg.atenolol”.“ASCOT所觀察到的結(jié)果不一定適用于所有?受體阻滯劑，或許只是簡(jiǎn)單地顯示了某種特定藥物，即阿替洛爾的特殊性”。DahlofB,etal.Lancet2005,366:895-906英國(guó)高血壓指南2006：修改依據(jù)的試驗(yàn)臨床試驗(yàn)比較藥物1比較藥物2ASCOTJMIC－BPHYLLISVALUE阿替洛爾依那/米噠普利福辛普利氨氯地平氨氯地平硝苯地平緩釋片氨氯噻嗪纈沙坦作者Dahiof說(shuō)，研究結(jié)束時(shí)僅有14.3%的氨氯地平為基礎(chǔ)治療的患者及8.6%的阿替洛爾為基礎(chǔ)上治療的患者接受了單劑治療，因此實(shí)際是聯(lián)合治療間的比較。Devereux說(shuō)，“我認(rèn)為這種差異應(yīng)考慮為不同治療方法間的比較，而不是藥物種類間的比較?！盇SCOT試驗(yàn)結(jié)果的可能解釋之一結(jié)論2ASCOT研究并不能說(shuō)明在高血壓的治療中受體阻滯劑不如CCBAreBeta-BlockersAsGoodAs

OtherTherapies?－AtenololLindholm,Lancet2005Stroke?-blockern/NOtherdrugn/NRR95%CIMyocardialinfarction?-blockern/NOtherdrugn/NAllCauseMortality?-blockern/NOtherdrugn/NASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=11.58(p=0.04)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=5.80(p=0.33)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=3.01(p=0.70)422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169444/961817/1157441/11309188/458880/110246/3581216/28132390/963918/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/281690.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrugRR95%CI0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38)RR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CI1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05(0.91-1.21)1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.93-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14)AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?－non-atenololLindholm,Lancet2005Stroke?-blockern/NOtherdrugn/NYurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=6.09(p=0.01)YurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=0.39(p=0.53)BerglundYurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=3.32(p=0.20)?-blockern/NOtherdrugn/N?-blockern/NOtherdrugn/NMortalityofallcausesMortalityinfarction5/531/150120/4403126/46064/537/154128/4297139/45047/150103/4403110/45536/154119/4297125/44516/15042/440348/455311/15418/429729/4451RR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CI0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71)1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11)1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12)0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favours?-blockerFavoursOtherdrug藥物“類別效應(yīng)”之兩種觀點(diǎn)疑罪從無(wú)Innocentuntilprovenguilty有罪推定Guiltyuntilproveninnocentvs“在沒(méi)有相反證據(jù)的前提下，就認(rèn)為同類藥物差不多”“在沒(méi)有獲得確切的等效證據(jù)前，只使用經(jīng)過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床驗(yàn)證明確有效的藥物”AntmanEM,etal.Circulation2003;108:2604-2607清晰定義的生物學(xué)目標(biāo)或通道藥物內(nèi)多數(shù)藥物顯示出可比的療效（每個(gè)藥物有多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)）沒(méi)有明確的證據(jù)表明其中一員不具有與同類藥物中其他藥物可比的臨床優(yōu)勢(shì)定義一種藥物的“類別效應(yīng)”的最少必要標(biāo)準(zhǔn)AntmanEM,etal.Circulation2003;108:2604-2607β阻滯劑仍然能作為

降壓治療的用藥嗎？從高血壓的發(fā)病機(jī)制分析血壓=心排血量x周圍血管阻力高血壓=心排血量增加和/或周圍血管阻力增加前負(fù)荷體液容量腎：鈉潴留外源性鈉攝入遺傳因素心肌收縮力心率血管收縮交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens1994高血壓的形成機(jī)制交感神經(jīng)活化的不利影響心肌細(xì)胞功能障礙和死亡

引發(fā)心肌缺血引發(fā)心律失常加快心率Framingham：心率與死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154

-受體阻滯劑治療高血壓的合理性安全、有效、經(jīng)濟(jì)符合血壓升高的機(jī)制單用或與其他作用機(jī)制的抗高血壓藥物合用尤其適用于伴勞力性心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者臨床試驗(yàn)和臨床使用證實(shí)其有效性和安全性1997年美國(guó)JNC-VI(ArchInternMed1997,157:2413-2446)1999年WHO/ISH(JHypertens1999,17:151-183)1999年中國(guó)高血壓防治指南（中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊2000，2：3-25）從循證醫(yī)學(xué)角度分析STOP-2:ResultsPatientsatrisk:CaAACEibb/d1510500123456Timesincerandomisation(years)Patientswith

primaryendpoint(%)bb/dACEiCaA219622052213215621592163209421042118202920422057195019581979142214051426137613521368HanssonLetal,Lancet1999一級(jí)預(yù)防-

MAPHY利尿劑美托洛爾p=0.028隨訪時(shí)間，年5100累計(jì)死亡數(shù)90500累計(jì)死亡數(shù)504002070302010總死亡率心血管猝死利尿劑美托洛爾p=0.017隨訪時(shí)間，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危險(xiǎn)性降低22%危險(xiǎn)性降低30%一級(jí)預(yù)防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件發(fā)生時(shí)間)冠脈事件累計(jì)事件數(shù)1604002060100801201405100卒中事件危險(xiǎn)性降低24%利尿劑美托洛爾p=0.0010利尿劑美托洛爾隨訪時(shí)間，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

BPLTTC第二輪分析發(fā)表于Lancet2003;362:1527-3529項(xiàng)試驗(yàn)，162,341例受試者17,000起主要心血管事件

0.51.02.00.97(0.92,1.03)1.04(1.00,1.09)1.02(0.98,1.07)2/01/01/1主要心血管事件

比較不同的積極和對(duì)照治療危險(xiǎn)比(95%CI)有利于前者有利于后者相對(duì)危險(xiǎn)血壓差異(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CA心血管死亡

比較不同的積極治療

0.51.02.01.03(0.94,1.13)1.05(0.97,1.13)1.03(0.95,1.11)2/01/01/1危險(xiǎn)比(95%CI)有利于前者有利于后者相對(duì)危險(xiǎn)血壓差異(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CA總死亡率

比較不同的積極治療

0.51.02.01.04(0.98,1.10)0.99(0.95,1.04)1.00(0.95,1.05)2/01/01/1危險(xiǎn)比(95%CI)有利于前者有利于后者相對(duì)危險(xiǎn)血壓差異(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CAβ阻滯劑的受益人群

?

冠心病

?心絞痛?ACS?心肌梗死

?CAD二級(jí)預(yù)防?糖尿病

?慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭

?室上性和室性心律失常（快速性）-阻滯劑降壓的最佳人群（1）

強(qiáng)適應(yīng)癥（ClassI）?高血壓伴心率增快者?社會(huì)心理應(yīng)激者?焦慮等精神壓力增加者?圍術(shù)期高血壓?青少年和妊娠婦女（BP170/110mmHg）?主動(dòng)脈夾層?肥厚性心肌病?二尖瓣脫垂?

高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（甲亢、高原）?

原發(fā)性震顫?

偏頭痛：緩解率高達(dá)60-80%

-阻滯劑降壓的最佳人群（2）60歲以下的高血壓患者NadiaKhan,etal.CMAJ2006;174(12):1737-42β阻滯劑用于60歲以下高血壓患者與安慰劑比較NadiaKhan,etal.CMAJ2006;174(12):1737-42β阻滯劑用于60歲以下高血壓患者與其它降壓藥比較心肌梗死b-阻滯劑降低MI后的危險(xiǎn)性24個(gè)RCT’s的薈萃分析

(n=23,000)

安慰劑

b阻滯劑

RR死亡

10.0% 7.9% 0.77

(0.10-0.85)猝死

5.2% 3.6% 0.70

(0.60-0.80)再次MI 7.5% 5.7% 0.74

(0.68-0.83)Yusuf1995心力衰竭β受體阻滯劑治療心衰的研究Packeretal.NEJM1996;CIBISIIInvest.Lancet1999;MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999BESTInvestigators.Lancet1999;Packeretal.NEJM2001CIBISIIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazardRatio(95%Cl)2.6473.9912.2892.7081.2590.66(0.54-0.81)0.66(0.53-0.81)0.65(0.52-0.81)0.90(0.78-1.02)0.77(0.60-0.98)Mild-moderate-SevereCHFSevereCHFPost-MlCHF00.20.40.60.81

糖尿病-阻滯劑長(zhǎng)期治療對(duì)死亡率的影響

糖尿病患者vs非糖尿病患者研究例數(shù)藥物非糖尿病患者糖尿病患者安慰劑-阻滯劑安慰劑-阻滯劑Gunderson1884噻嗎洛爾138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛爾155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛爾103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合計(jì)7391*396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滯劑降低死亡率33%48%*非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例β受體阻滯劑保護(hù)伴高血壓的2型糖尿病患者β受體阻滯劑/非糖尿病β受體阻滯劑/糖尿病無(wú)β受體阻滯劑/非糖尿病無(wú)β受體阻滯劑/糖尿病生存率%時(shí)間（天數(shù)）10090800060120180240300360KjekshusJEurHeartJ1990;11:43SawickiPTJIntMed2001;250:11β受體阻滯劑治療缺血性心臟病合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低早期死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)性降低，%）哥德堡美托洛爾試驗(yàn) 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受體阻滯劑降低長(zhǎng)期死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35猝死SCD-HeFT:MortalitybyITTAmiodaroneICDTherapyPlacebo0.0070.62,0.960.77ICDTherapyvs.Placebo0.5290.86,1.301.06Amiodaronevs.PlaceboP-Value97.5%CIHRBardyetal.NEJM352(2005):225CAST研究：Beta阻滯劑顯著降低病死率CAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial.Beta受體阻滯劑莫雷西嗪鈣拮抗劑英卡胺/氟卡胺所有原因死亡心律失常死亡或心臟驟停相對(duì)危險(xiǎn)性相對(duì)危險(xiǎn)性MortalityMortalityMortalityMortality0.25 0.5 1 2 40.25 0.5 1 2 4KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680猝死ESC2004-阻滯劑專家共識(shí)疾病指征類別證據(jù)水平AMI一級(jí)預(yù)防 I AAMI后 一級(jí)預(yù)防 IA心衰一級(jí)、二級(jí)預(yù)防IA擴(kuò)張性心肌病一級(jí)、二級(jí)預(yù)防

IA長(zhǎng)QT綜合征一級(jí)預(yù)防IB權(quán)威對(duì)β阻滯劑的態(tài)度2003ESH/ESC高血壓治療指南抗高血壓治療的效益主要來(lái)自血壓降低本身特定藥物類別的某些作用或在某些患者人群中的效益可能會(huì)有所不同主要降壓藥物類別，即利尿劑、?－阻滯劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑和ARB，都適用于抗高血壓治療的開(kāi)始和維持GuldelinesCommlttee,JHypertens2003,21(6):1011-10532006:?-阻滯劑用于高血壓治療新動(dòng)向五類主要降壓藥，即利尿劑、?－阻滯劑、ACEI、ARB、鈣拮抗劑，都可以作用降壓治療的起始用藥物維持用藥。中國(guó)高血壓防治指南（2005年修訂版）AHA/ACCSecondPreventionguidelines2006冠心病或其他血管疾病患者，降壓藥物首選?-阻滯劑和/或ACE抑制劑；需要時(shí)加用其他藥物如利尿劑使降壓達(dá)標(biāo)。I(A)

2006英國(guó)高血壓指南阿替洛爾在高血壓治療中仍是一個(gè)明智的選擇嗎？BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholmLancet2004因此，基于薈萃分析的結(jié)果和阿替洛爾對(duì)其他心血管病癥的作用，我們認(rèn)為阿替洛爾不再合適作為抗高血壓一線藥物和高血壓終點(diǎn)試驗(yàn)的參照藥物。2006年3月國(guó)際高血壓防治討論會(huì)共識(shí)心肌梗死后、心絞痛及心力衰竭的高血壓患者必須使用β阻滯劑對(duì)新發(fā)高血壓患者，避免使用阿替洛爾，但可以改用卡維地洛、比索洛爾和美托洛爾無(wú)合并癥的高血壓患者，β阻滯劑可以不作為首選藥物ACC.07有關(guān)高血壓方面的爭(zhēng)議應(yīng)該依據(jù)動(dòng)脈僵硬度的測(cè)定結(jié)果來(lái)進(jìn)行抗高血壓治療：還沒(méi)有充分的證據(jù)作出這樣的斷言。然而，需要增加這方面的數(shù)據(jù)。β阻滯劑是否作為高血壓的一線治療：近期英國(guó)的指南采取積極的立場(chǎng)。總而言之，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界持有的觀點(diǎn)是，這一斷言過(guò)于草率高血壓前期的患者應(yīng)該采用藥物治療：醫(yī)學(xué)界的總體觀點(diǎn)是，應(yīng)該首先應(yīng)用非藥物療法。如果伴有其他的危險(xiǎn)因素，且血壓沒(méi)有降低至危險(xiǎn)水平以下，則應(yīng)該開(kāi)始治療。匯報(bào)內(nèi)容《共識(shí)產(chǎn)生背景》典型修改意見(jiàn)建議總結(jié)新增有關(guān)β阻滯劑糖脂代謝內(nèi)容β阻滯劑用于高血壓治療的中國(guó)專家共識(shí)(最終版)采納意見(jiàn)1原稿修改稿β受體阻滯劑β腎上腺素能受體阻滯劑(β阻滯劑)采納意見(jiàn)2原稿修改稿國(guó)內(nèi)、外的高血壓治療指南均將β受體阻滯劑作為治療高血壓的第一線降血壓藥物國(guó)內(nèi)、外的高血壓治療指南均將β阻滯劑推薦作為治療高血壓的有效藥物采納意見(jiàn)3原稿修改稿水溶性的阿替洛爾阿替洛爾采納意見(jiàn)4原稿修改稿除阿替洛爾以外的β阻滯劑仍可作為新發(fā)或年輕的高血壓患者藥物治療的選擇，尤其適用于合并心肌梗死后、心絞痛及心力衰竭的患者。除阿替洛爾以外的β阻滯劑仍可作為新發(fā)或年輕的高血壓患者藥物治療的選擇，尤其適用于合并心肌梗死后、心絞痛、快速心律失常（如心房顫動(dòng)）及心力衰竭的患者。匯報(bào)內(nèi)容《共識(shí)產(chǎn)生背景》典型修改意見(jiàn)建議總結(jié)新增有關(guān)β阻滯劑糖脂代謝內(nèi)容β阻滯劑用于高血壓治療的中國(guó)專家共識(shí)(最終版)β阻滯劑引起糖、脂代謝紊亂的機(jī)制β阻滯劑引起糖、脂代謝紊亂的確切機(jī)制并未被完全闡明[24]。既往研究顯示，α受體興奮抑制胰島素分泌，而β2受體興奮可以促進(jìn)胰島素的分泌；兒茶酚胺可以促進(jìn)糖原異生并抑制糖原分解；α受體阻斷和β2受體興奮均可以引起骨骼肌的血管擴(kuò)張，改善肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而提高組織對(duì)胰島素的敏感性。β阻滯劑引起糖、脂代謝紊亂的機(jī)制因此，β阻滯劑通過(guò)阻斷β2受體從而抑制胰島素分泌、促進(jìn)胰高血糖素的釋放、促進(jìn)糖原分解并減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而干擾糖、脂代謝的過(guò)程，升高血糖、膽固醇和甘油三酯；α阻滯劑通過(guò)增加胰島素的分泌、改善肌肉組織對(duì)葡萄糖的利用，對(duì)糖、脂代謝具有潛在的有利作用。從理論上講，β阻滯劑對(duì)β1受體的選擇性越高，其對(duì)糖、脂代謝的影響越小，但隨著用藥劑量的增大，選擇性β阻滯劑仍然存在劑量依賴性的β2受體阻斷作用。匯報(bào)內(nèi)容《共識(shí)產(chǎn)生背景》典型修改意見(jiàn)建議總結(jié)新增有關(guān)β阻滯劑糖脂代謝內(nèi)容β阻滯劑用于高血壓治療的中國(guó)專家共識(shí)(最終版)β阻滯劑用于高血壓治療的中國(guó)專家共識(shí)

（2007年版）阻滯劑仍然是臨床上治療高血壓的有效、安全的藥物，是臨床上常用的降血壓藥物之一。但鑒于阿替洛爾在臨床試驗(yàn)中所暴露的問(wèn)題，不推薦將其作為降血壓治療的首選用藥。目前正在使用β阻滯劑進(jìn)行治療的患者，如血壓穩(wěn)定控制，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用，不宜換藥。β阻滯劑對(duì)合并以下情況的患者具有不可替代的地位，應(yīng)當(dāng)首選：快速性的心律失常（如心房顫動(dòng)）、冠心?。ǚ€(wěn)定/不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血壓患者；交感神經(jīng)活性增高患者(高血壓發(fā)病早期伴心率增快者、社會(huì)心理應(yīng)激者、焦慮等精神壓力增加者、圍手術(shù)期高血壓、高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)如甲亢、高原生活者等)和妊娠高血壓；禁忌使用或不能耐受ACEI或ARB的年輕高血壓患者。6.2Pharmacologicaltherapy(Boxes10and11)

6.2.1ChoiceofantihypertensivedrugsFivemajorclassesofantihypertensiveagents–thiazidediuretics,calciumantagonists,ACEinhib