臨床藥理學(xué)之神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥理

神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的臨床用藥李先生，55歲，因右手幾個月來逐漸發(fā)展成震顫而就醫(yī)。他發(fā)現(xiàn)如果關(guān)注手的動作，能讓它保持平靜，但如果分散注意力，震顫迅速重新出現(xiàn)。書寫的筆跡變小并且很難閱讀，使用計算機鼠標(biāo)有困難。他的妻子抱怨他不再笑，變得面無表情，還說他走到慢，很難跟上她。醫(yī)生注意到李先生走路的時候向前駝背，步態(tài)短，拖曳步伐。內(nèi)科檢查發(fā)現(xiàn)上肢更加結(jié)實，并出現(xiàn)齒輪樣強直，尤其是右邊，做快速交替動作比正常人慢病例一

震顫：往往是發(fā)病最早期的表現(xiàn)，通常從某一側(cè)上肢遠端開始，以拇指、食指及中指為主，表現(xiàn)為手指像在搓丸子或數(shù)鈔票一樣的運動。然后逐漸擴展到同側(cè)下肢和對側(cè)肢體，晚期可波及下頜、唇、舌和頭部小寫癥：由于上臂肌肉和手指肌的強直，病人的上肢往往不能做精細的動作，如解系鞋帶、扣紐扣等動作變得比以前緩慢許多，或者根本不能順利完成。寫字也逐漸變得困難，筆跡彎曲，越寫越小，這在醫(yī)學(xué)上稱為“小寫癥”。面具臉：面部肌肉運動減少，病人很少眨眼睛，雙眼轉(zhuǎn)動也減少，表情呆板，好像戴了一副面具似的慌張步態(tài)：行走時起步困難，一旦開步，身體前傾，重心前移，步伐小而越走越快，不能及時停步震顫，小寫癥，面具臉，慌張步態(tài)帕金森病的發(fā)病原因

多巴胺（DA）學(xué)說（公認）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說氧化應(yīng)激和自由基學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說支持此學(xué)說大體三方面①死亡的帕金森病人黒質(zhì)紋狀體中多巴胺含量僅是正常人的5-10%。②給PD補充DA或采用DA受體激動劑使病人癥狀緩解和減輕，從治療學(xué)得到肯定。③采用神經(jīng)毒性物質(zhì)，如甲苯四氫吡啶或兒茶酚胺包括多巴胺在內(nèi)的這些藥物可以復(fù)制出帕金森病的動物模型。因此，DA學(xué)說是一個比較公認的學(xué)說。DAAch經(jīng)典治療思路

增強中樞DA神經(jīng)功能

補充DA遞質(zhì)（L-dopa）激動多巴胺受體（溴隱葶）促進多巴胺釋放（金剛烷胺）

阻斷中樞膽堿受體（本海索）

總體目標(biāo)：恢復(fù)DA能和膽堿能神經(jīng)功能的平衡DAAch李先生，55歲，因右手幾個月來逐漸發(fā)展成震顫而就醫(yī)。他發(fā)現(xiàn)如果關(guān)注手的動作，能讓它保持平靜，但如果分散注意力，震顫迅速重新出現(xiàn)。書寫的筆跡變小并且很難閱讀，使用計算機鼠標(biāo)有困難。他的妻子抱怨他不再笑，變得面無表情，還說他走到慢，很難跟上她。醫(yī)生注意到李先生走路的時候向前駝背，步態(tài)短，拖曳步伐。內(nèi)科檢查發(fā)現(xiàn)上肢更加結(jié)實，并出現(xiàn)齒輪樣強直，尤其是右邊，做快速交替動作比正常人慢醫(yī)生判斷可能是帕金森的早期階段，并開出了左旋多巴在李先生的病程中左旋多巴的作用是什么李先生對左旋多巴的反應(yīng)隨時間如何變化在疾病的這個階段，左旋多巴是最好的選擇嗎病例一

多巴胺的代謝前體吸收后用藥劑量的1-3%可以通過血腦屏障經(jīng)多巴胺脫羧氨酸酶轉(zhuǎn)化為多巴胺其余大部分在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺，是不良反應(yīng)產(chǎn)生的主要原因左旋多巴胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕心血管反應(yīng)：部分病人可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）不自主異常運動：如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作精神障礙：失眠、焦慮、惡夢、狂躁，與DA過度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)，精神病患者慎用左旋多巴不良反應(yīng)臨床上多為左旋多巴和外周多巴脫羧氨酸酶抑制劑（如卡比多巴）合用，后者不能通過血腦屏障，不會干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)左旋多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化，聯(lián)合用藥后，進入中樞的藥量可增加到10%外周脫羧氨酸酶(AADC)抑制藥：卡比多巴、單胺氧化酶MAO-B抑制藥：司來吉蘭兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶COMT抑制藥:恩他卡朋，托卡朋，安托卡朋，硝替卡朋左旋多巴的增效藥MAO-A:存在于腸道，代謝去甲腎上腺素和5-羥色胺MAO-B：存在于中樞，代謝多巴胺司來吉蘭能迅速進入腦內(nèi)，選擇性地抑制中樞MAO-B，減少多巴胺的代謝，提高腦內(nèi)多巴胺水平合用可增加左旋多巴療效，減少其用量對腸道MAO-A無作用，不易引起高血壓危象抗氧化功能，有保護黑質(zhì)DA能神經(jīng)元作用司來吉蘭L-DOPA代謝有兩條途徑：①由ADCC脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺②由COMT代謝轉(zhuǎn)化成3-O-甲基多巴（3-OMD），后者又可與L-DOPA競爭轉(zhuǎn)運載體而影響L-DOPA的吸收和進入腦組織。抑制COMT，既可降低L-DOPA的降解，又可減少3-OMD對其轉(zhuǎn)運入腦的競爭性抑制作用，使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量恩他卡朋一般使用后2-3周開始見效，1-6個月后療效最強治療只能改善癥狀，不能糾正或阻止病變神經(jīng)組織攝取左旋多巴并使之轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力隨病變加重而日益降低2-3年后療效逐漸降低，最終喪失療效至少一半患者服藥5年內(nèi)出現(xiàn)不自主異常動作咬牙、吐舌、點頭、怪相及舞蹈樣動作等用藥2年以上患者約40%出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象突然由多動不安（開）轉(zhuǎn)為全身強直不動（關(guān)），交替出現(xiàn)左旋多巴療效變化一般使用后2-3周開始見效長期應(yīng)用可預(yù)見的效能降低和不良反應(yīng)探討左旋多巴治療帕金森的時間以及在疾病早期延時使用該藥物的優(yōu)劣性最近的一些研究表明最初使用左旋多巴以外的療法可能有益，如多巴胺受體激動劑可能導(dǎo)致比左旋多巴更嚴(yán)重的不良反應(yīng)一旦其他治療不能有效控制癥狀，應(yīng)開始使用左旋多巴左旋多巴的應(yīng)用張?zhí)?6歲，患帕金森病4年，且不斷惡化。在拜訪她的醫(yī)生時，張?zhí)枋隽艘粋€奇怪的現(xiàn)象：“我吃飯時服用信尼麥，它似乎不起作用了！”由于高碳水化合物食物價格昂貴，張?zhí)挠谩暗吞肌憋嬍?，這種飲食使她攝取的蛋白質(zhì)增加蛋白質(zhì)攝入量與左旋多巴的治療效果有什么關(guān)系病例二

油水分配系數(shù)是評價小分子物質(zhì)能否進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個良好指標(biāo)多數(shù)重要的親水性物質(zhì)通過特定的載體轉(zhuǎn)運入腦氨基酸的三種載體轉(zhuǎn)運大分子中性氨基酸，如頡氨酸和苯丙氨酸轉(zhuǎn)運小分子中性氨基酸和極性氨基酸，如甘氨酸和谷氨酸轉(zhuǎn)運丙氨酸、絲氨酸和半胱氨酸左旋多巴由大分子中性氨基酸載體轉(zhuǎn)運高蛋白飲食后，載體轉(zhuǎn)運左旋多巴的能力降低，藥效下降血腦屏障禁用維生素B6，是多巴脫羧酶的一種輔基，外周DA生成增多，不良作用增強不宜與利血平合用，耗竭中樞多巴胺，使左旋多巴減效禁止與抗精神病藥合用，（吩噻嗪類和丁酰苯類）能引起藥源性PD，又能阻斷中樞多巴胺受體，能降低左旋多巴的療效，并引起錐體外系綜合征不宜與非選擇性單胺氧化酶抑制劑合用，使兒茶酚胺驟增出現(xiàn)高血壓危象久用可致蛋氨酸缺乏注意事項趙小姐，27歲，機關(guān)工作人員，過去兩個月體重降低了18斤，她被幾乎不斷的悲傷情感和工作中的無助、不能勝任的感覺折騰，覺得很可怕，以致一個多月來沒有一個晚上睡好覺，甚至產(chǎn)生自殺的想法。趙小姐告訴醫(yī)生曾經(jīng)也有一次像這樣的感覺，但已經(jīng)過去了醫(yī)生認為趙小姐患有嚴(yán)重的抑郁癥，給她開了氟西汀抑郁癥與偶然性“感覺憂郁”有什么不同氟西汀是如何發(fā)揮作用的病例三

有無原因（癥狀）持續(xù)時間（病程）嚴(yán)重程度生物癥狀（癥狀）變化規(guī)律（病程、癥狀）發(fā)作傾向（病程、嚴(yán)重程度）家族病史（病程）抑郁癥與“偶感憂郁”的鑒別氟西汀的治療機理抑郁癥單胺假說中樞神經(jīng)遞質(zhì)中5-羥色胺和兒茶酚胺不足是抑郁癥的病因

選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）抑制神經(jīng)元從突觸間隙中攝取5-羥色胺，增加間隙中可供實際利用的5-羥色胺，從而改善情感狀態(tài)，治療抑郁性精神障礙對腎上腺素受體、組胺受體、乙酰膽堿受體、GABA受體幾乎無影響兩個星期后，趙小姐打電話說藥物不起作用醫(yī)生鼓勵她繼續(xù)用藥。再過兩個星期后，趙小姐開始感覺良好，不再覺得悲傷和消沉，以前折磨她的無助和不能勝任感已經(jīng)減少為什么氟西汀開始治療時作用有延遲突觸前單胺神經(jīng)元的自身調(diào)節(jié)機制氟西汀的時滯6周后趙小姐告訴醫(yī)生，她感覺好多了，不再需要很多睡眠，總是充滿活力，自信是公司里最聰明的人，她驕傲的說最近買了一輛新汽車，進行了一次瘋狂的購物醫(yī)生診斷趙小姐可能正經(jīng)歷一次躁狂性發(fā)作，為她開了鋰，并逐漸減少氟西汀用量。趙小姐對新藥猶豫不決，認為自己感覺很好，也擔(dān)心鋰的不良反應(yīng)什么引起趙小姐的輕度躁狂鋰有什么不良反應(yīng)，為什么趙小姐特別擔(dān)心躁狂性發(fā)作是抑郁發(fā)作的反面通常有一種歡欣的心境和自我價值的膨脹感躁狂癥狀持續(xù)4天以上沒有有害的結(jié)果，可以定義為輕躁狂發(fā)作趙小姐的病情如果不干預(yù)，可能發(fā)展成為躁狂癥雙相型躁狂抑郁癥氟西汀可引起雙相型患者向躁狂癥轉(zhuǎn)變躁狂性發(fā)作一價陽離子自然界中無游離鋰，實際指鋰離子或鋰鹽治療躁狂癥的首選藥物主要通過阻斷PIP2的再生，抑制中樞腎上腺能、毒蕈堿和5-羥色胺的神經(jīng)傳遞治療量對正常人精神活動幾乎無影響鋰治療濃度與中毒濃度相似，安全范圍小治療濃度0.75-1.25mmol/L，超出2mmol/L即可出現(xiàn)中毒中毒表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹瀉、腎衰、神經(jīng)肌肉障礙、共濟失調(diào)、震顫、意識錯亂、譫妄、癲癇嚴(yán)重心動過速，低血壓，高鉀血癥，腎性尿崩癥，腦假瘤，竇房結(jié)功能障礙，甲狀腺腫無解毒藥解救：促使鋰排除，必要時血液透析注意檢測血藥濃度鋰朱女士受抑郁癥困擾多年，近來，醫(yī)生給她開了異丙煙肼。幾周后，朱女士感覺自己充滿干勁且精力充沛。于是，她重拾舊日社交名媛生活，舉行宴會，以酒和奶酪待人。席間，朱女士吃了一些奶酪，喝了滿滿一口最喜愛的紅酒。當(dāng)宴會結(jié)束時，朱女士感到劇烈頭痛、惡心在醫(yī)院，醫(yī)生測其血壓為230/160mmHg醫(yī)生診斷這是高血壓危象，給她開了酚妥拉明病例四

如何解釋單胺氧化酶抑制劑與紅酒、奶酪之間的相互作用酚妥拉明如何發(fā)揮作用？在這種情況下它為何有用為什么不用β-腎上腺素受體拮抗劑治療朱女士的低血壓病例四

20世紀(jì)50年代最先被發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥抑制單胺氧化酶的活性，減少單胺遞質(zhì)的降解，從而提高突觸間隙有效遞質(zhì)的水平，發(fā)揮其抗抑郁作用不可逆性單胺氧化酶抑制劑一經(jīng)被抑制后即不可逆地失去活性可逆性單胺氧化酶