內(nèi)分泌與肝病課件

內(nèi)分泌與肝病內(nèi)分泌與肝病內(nèi)分泌與肝病脂肪性肝病的分類1.酒精性脂肪肝（AFL，統(tǒng)稱酒精性肝病（ALD））與酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化2.非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)肝硬化（隱源性）3.急性脂肪肝(肝細(xì)胞小囊泡性脂變）妊娠急性脂肪肝、四環(huán)素中毒、Reye綜合癥等2020/11/142內(nèi)分泌與肝病內(nèi)分泌與肝病內(nèi)分泌與肝病脂肪性肝病的分類脂肪性肝病的分類

1.酒精性脂肪肝（AFL，統(tǒng)稱酒精性肝?。ˋLD））與酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化

2.非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)

單純性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝炎（NASH)

肝硬化（隱源性）

3.急性脂肪肝(肝細(xì)胞小囊泡性脂變）妊娠急性脂肪肝、四環(huán)素中毒、Reye綜合癥等2020/11/142脂肪性肝病的分類2020/11/142

肥胖癥脂肪肝脂肪性肝炎

肝硬化

肝病殘疾和死亡<1%肝纖維化50%15%~30%30%~40%

PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG.JGH,2007.JDD,2008.50%10%-40%

NAFLD的自然史代謝綜合征

T2DM心腦血管疾病肝外惡性腫瘤

→←↗↙↓↓↓←2020/11/143肥胖癥脂肪肝脂肪性肝炎肝硬化非酒精性脂肪肝病情演變非酒精性脂肪肝的病情演變脂肪肝纖維化肝硬化脂肪堆積致肝腫大可逆轉(zhuǎn)疤痕組織形成疤痕組織無法逆轉(zhuǎn)結(jié)締組織生成破壞肝細(xì)胞病變不可逆轉(zhuǎn)2020/11/144非酒精性脂肪肝病情演變非酒精性脂肪肝的病情演變脂肪肝纖維化肝2013年脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家明確建議：

脂肪肝作為重要的慢性非傳染性疾病需多學(xué)科協(xié)作管理2020/11/1452013年脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家明確建議：

脂肪肝作為重12345腎上腺與肝臟疾病甲狀腺與肝臟疾病性腺與肝臟疾病糖尿病與肝臟疾病目錄

生長激素與肝臟疾病6

常用內(nèi)分泌治療藥物對肝臟的影響2020/11/14612345腎上腺與肝臟疾病甲狀腺與肝臟疾病性腺與肝臟疾病糖NAFLD密切關(guān)聯(lián)2型糖尿病、肥胖、高脂血癥、代謝綜合征。目前估算患病率近30%。NAFLD是一種代謝綜合征。因?yàn)榫哂幸淮卮x癥狀，如軀干性肥胖、葡糖糖耐受不良、高脂血癥（TG升高，HDL降低）高血壓等。胰島素抵抗是這些代謝紊亂綜合征中誘發(fā)NAFLD最重要的原因。既便缺乏肥胖和明顯的糖尿病，胰島素抵抗發(fā)揮危害.細(xì)胞因子在胰島素抵抗及NAFLD病理發(fā)展中發(fā)揮作用很重要。如adiponectin\leptin\resistin\TNF-a關(guān)聯(lián)著NADLF的病程進(jìn)展Hepatology2004;40:1387–95.

NAFLD是一種代謝綜合征疾病2020/11/147NAFLD密切關(guān)聯(lián)2型糖尿病、肥胖、高脂血癥、代謝綜合征。血脂異常與內(nèi)分泌代謝性疾病關(guān)系密切

內(nèi)分泌代謝性病中血脂異常的發(fā)生率高于健康人群

脂質(zhì)異常積聚可影響多個內(nèi)分泌組織或器官EndocrPract.2012Mar-Apr;18Suppl1:1-78JClinEndocrinolMetab.2002Nov;87(11):4872-8.EurJEndocrinol.2007Apr;156(4):455-62.JBiolRegulHomeostAgents.2011Jul-Sep;25(3):365-742020/11/148血脂異常與內(nèi)分泌代謝性疾病關(guān)系密切內(nèi)分泌代謝性病中血脂異糖尿病與脂肪肝2020/11/149糖尿病與脂肪肝2020/11/149糖尿病與肝臟的關(guān)系糖尿病導(dǎo)致肝損害糖尿病與肝病同時(shí)存在肝源性糖尿病糖尿病與肝病的三種關(guān)系2020/11/1410糖尿病與肝臟的關(guān)系糖尿病導(dǎo)致肝損害糖尿病與肝病同時(shí)存在肝源性糖尿病引起肝臟損害的機(jī)制糖尿病患者微循環(huán)障礙，毛細(xì)血管基底膜增厚，使氧彌散力下降，肝組織缺氧引起肝細(xì)胞損傷長期高血糖造成肝糖原大量沉積過量，糖將轉(zhuǎn)為脂質(zhì)貯存加重肝臟脂肪變性長期服用降糖藥物,進(jìn)一步加重肝臟負(fù)擔(dān)A

CB

2020/11/1411糖尿病引起肝臟損害的機(jī)制糖尿病患者微循環(huán)障礙，毛細(xì)血管基底膜糖尿病的分型與肝病關(guān)系特殊類型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病分型?肝性糖尿病←慢性肝病→3型糖尿病？1型糖尿病→糖原累及性肝腫大特殊類型糖尿病妊娠糖尿病2型糖尿病→非酒精性脂肪性肝病2020/11/1412糖尿病的分型與肝病關(guān)系特殊類型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病分型?2型糖尿病與非酒精性脂肪肝流行病學(xué)調(diào)查脂肪肝高發(fā)人群2020/11/14132型糖尿病與非酒精性脂肪肝流行病學(xué)調(diào)查脂肪肝高發(fā)人群2020非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制第一次打擊學(xué)說

胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因肝細(xì)胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果在胰島素抵抗的情況下游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生肝臟對脂肪酸的β-氧化能力下降合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝細(xì)胞沉積由此可見胰島素信號傳導(dǎo)的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素第二次打擊學(xué)說

線粒體功能紊亂，氧自由基產(chǎn)生增多，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激肝細(xì)胞損傷和NASH，促進(jìn)肝纖維化肝硬化發(fā)生2020/11/1414非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制第一次打擊學(xué)說2020/11/142020/11/14152020/11/1415糖尿病與非酒精性脂肪肝互為因果2020/11/1416糖尿病與非酒精性脂肪肝互為因果2020/11/1416糖尿病肝損害的特點(diǎn)肝脂肪變多食善饑轉(zhuǎn)為食欲不振，消瘦、乏力加重肝功輕度損害,黃疸罕見肝炎病毒學(xué)指標(biāo)陰性ABCD2020/11/1417糖尿病肝損害的特點(diǎn)肝脂肪變多食善饑轉(zhuǎn)為食欲不振，消瘦、乏力加糖尿病脂肪肝的治療藥物治療控制血糖、改善胰島素抵抗調(diào)整血脂紊亂減少活性氧的損傷作用減少肝臟脂質(zhì)含量減少腸源性內(nèi)毒素血癥修復(fù)細(xì)胞生物膜2020/11/1418糖尿病脂肪肝的治療藥物治療2020/11/1418

甲狀腺與脂肪肝2020/11/1419甲狀腺與脂肪肝2020/11/14191）甲亢引起的肝功能損害在臨床足很常見的。有些甲亢患者以肝功能異常為首要就診原因。45％～90％的甲亢患者至少可以發(fā)現(xiàn)有一項(xiàng)肝功能指標(biāo)的異常。其中最常見的是血清轉(zhuǎn)氨酶水平的升高。甲狀腺對肝臟影響的分類甲亢2）甲減也可能導(dǎo)致肝功能的異常。甲減不僅能導(dǎo)致高膽同醇血癥，還可以減少肝細(xì)胞耗氧量、減少膽汁酸生成、減慢膽汁流動速度、減少膽鹽分泌等。高膽固醇血癥以及膽汁酸代謝的變化均可導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及膽結(jié)石的發(fā)生。甲減2020/11/14201）甲亢引起的肝功能損害在臨床足很常見的。有些甲亢患者以肝功甲亢性肝損害的機(jī)制2、肝臟血流動力學(xué)的改變3、肝細(xì)胞的缺血缺氧4、抗甲亢藥物的傷害5、甲亢性心臟病8、甲亢危象1、甲狀腺激素的直接間接損害6、免疫功能的紊亂7、甲亢合并感染、休克甲亢2020/11/1421甲亢性肝損害的機(jī)制2、肝臟血流動力學(xué)的改變3、肝細(xì)胞的缺血缺甲亢性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)

具備以下四項(xiàng)者甲亢性肝病診斷成立

（1）甲亢診斷成立（2）肝功能檢查具備下列一項(xiàng)或以上者①谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高②堿性磷酸酶（ALP）升高③谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高④總膽紅素（TB）或直接膽紅素（DB）升高⑤總蛋白(TP)或白蛋白(ALB)下降白蛋白/球蛋白(A/G)小于1.15⑥肝腫大（3）除外其他原因所致的肝?。ǜ喂p害及腫大）（4）甲亢控制后，肝功能及肝腫大恢復(fù)正常2020/11/1422甲亢性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)2020/11/1422甲亢性肝病的治療1）充分休息、加強(qiáng)營養(yǎng)、放松精神1、甲亢治療2、護(hù)肝降酶2）護(hù)肝藥物使用AB1）首先針對甲亢進(jìn)行治療，采用小劑量抗甲狀腺藥物治療2）肝損好轉(zhuǎn)可行手術(shù)治療3）放射性碘療法，甲亢并重癥肝炎只能選擇碘131治療

2020/11/1423甲亢性肝病的治療1）充分休息、加強(qiáng)營養(yǎng)、放松精神1、甲亢治療甲減導(dǎo)致肝損害的機(jī)制1）甲減時(shí)，肝臟谷胱甘肽的生物合成減低,不能維持谷胱甘肽的穩(wěn)定性而造成肝臟組織學(xué)或肝功的變化2）甲減使脂蛋白酶活性減低,膽固醇的合成大于分解,血脂升高使肝細(xì)胞內(nèi)脂滴增多3）甲減時(shí)TT3降低，刺激膠原的合成，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的分泌致肝纖維化4）甲減激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，致肝細(xì)胞凋亡和壞死5）甲減性心臟病，心臟擴(kuò)大,肝淤血,肝細(xì)胞腫脹缺氧肝臟功能結(jié)構(gòu)變化非酒精性脂肪肝肝纖維化肝細(xì)胞缺氧凋亡甲減與肝臟功能損害2020/11/1424甲減導(dǎo)致肝損害的機(jī)制1）甲減時(shí)，肝臟谷胱甘肽的生物合成減低橫斷面研究4648健康人員其中2324甲減患者（包括亞甲減或臨床甲減）。NAFLD在甲減中患病率明顯升高，甲減患病率、肝酶ALT異常水平隨甲減程度上升而增加。

JHepatol.2012V57N1:150-6

2020/11/1425橫斷面研究4648健康人員其中2324甲減患者（包括亞JournalofHepatology2012vol.57亞臨床甲減（TSH）與NAFLD發(fā)生有劑量關(guān)系2020/11/1426JournalofHepatology2012vol.5JournalofHepatology2012vol.57亞甲減伴超重或代謝綜合征NAFLD患病率增加2020/11/1427JournalofHepatology2012vol.5亞甲減和亞甲亢存在截然相反的

肝臟VLDL-TG代謝動力學(xué)ClinEndocrinolMetab,2012,97(3)

研究設(shè)計(jì)：1.亞甲減10cases,亞甲亢10cases,甲功正常25cases

2.年齡，BMI,脂肪%匹配

3.放射示蹤法檢測:肝臟VLDL-TG和VLDLB-100代謝

目地：評估不同甲狀腺功能狀態(tài)肝臟對VLDL代謝動力學(xué)2020/11/1428亞甲減和亞甲亢存在截然相反的

肝臟VLDL-TG代謝動力

亞甲減甲功正常亞甲亢亞甲減甲功正常亞甲亢

肝臟分泌VLDL-TG從多到少順序：亞甲減--正常甲功–亞甲亢2020/11/1429亞甲減甲功正常亞甲亢亞甲減甲減肝損害的治療補(bǔ)充甲狀腺激素保肝治療對癥治療甲減時(shí)肝損害的程度與甲狀腺功能密切相關(guān)，甲減引起的肝損害是可逆的，只要診斷治療及時(shí)，預(yù)后良好。

甲減2020/11/1430甲減肝損害的治療補(bǔ)充甲狀腺激素保肝治療對癥治療甲減時(shí)肝損害的

腎上腺與肝臟疾病2020/11/1431腎上腺與肝臟疾病2020/11/1431肝病與腎上腺功能衰竭

肝腎上腺綜合癥3急慢性肝?。貉h(huán)內(nèi)毒素及促炎癥反應(yīng)介質(zhì)水平增加1重癥肝病患者：腎上腺功能衰竭42肝硬化：下丘腦-垂體-腎上腺-性腺軸催乳素分泌受損肝衰竭腎上腺皮質(zhì)功能不全：高密度脂蛋白明顯降低2020/11/1432肝病與腎上腺功能衰竭肝腎上腺綜合癥3急慢性肝?。貉h(huán)內(nèi)毒素腎上腺疾病與肝臟關(guān)系原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退NAFLD患病率高ALT、AST升高醛固酮增加、低鉀肝臟纖維化胰島素抵抗增加肝臟血流動力學(xué)改變炎癥因素肝細(xì)胞凋亡糖代謝紊亂相關(guān)2020/11/1433腎上腺疾病與肝臟關(guān)系原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減

性腺與肝臟疾病2020/11/1434性腺與肝臟疾病2020/11/1434睪酮與肝病的關(guān)系雙氫睪酮雌二醇17-酮類固醇游離睪酮睪丸分泌睪酮1、65％的睪酮性激素結(jié)合球蛋白(SSBG)結(jié)合2、33％與血白蛋白結(jié)合3、游離的睪酮僅占1％一3％，游離的才能發(fā)揮生物學(xué)功能。

1.在外周組織轉(zhuǎn)化為其活性形式：雙氫睪酮2.循環(huán)中少量睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇3.在肝臟被滅活，多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)?7-酮類固醇肝硬化--SSBG含量增加，游離形式的睪酮減少，導(dǎo)致其生物學(xué)功能降低，勃起功能障礙(ED）。

睪酮2020/11/1435睪酮與肝病的關(guān)系雙氫睪酮雌二醇17-酮類固醇游離睪酮睪丸分泌性激素水平與肝臟關(guān)系肝臟雌二醇睪酮性激素代謝的主要靶器官，調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平影響肝臟脂質(zhì)代謝基因表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸及肝臟脂質(zhì)沉積激活肝臟脂蛋白酯酶，促進(jìn)游離脂肪酸向外周轉(zhuǎn)運(yùn)，減少膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇酯合成肝臟雌二醇睪酮2020/11/1436性激素水平與肝臟關(guān)系肝臟雌二醇睪酮性激素代謝的主要靶器官，性激素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系脂肪肝雄激素水平下降、滅活雌激素能力減低、促進(jìn)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，雌二醇/睪酮比例失衡性激素

ContentTitle（1）影響肝細(xì)胞蛋白質(zhì)和核酸合成；（2）抑制膽汁排泌和膽汁酸合成；（3）增強(qiáng)單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬功能；（4）影響肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系；（5）調(diào)控肝細(xì)胞增殖等。性激素影響NAFLD發(fā)病的潛在機(jī)制：2020/11/1437性激素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系脂肪肝雄激素水平下降、滅活雌激素多囊卵巢綜合征（PCOS）脂肪肝指數(shù)（Thefattyliverindex，F(xiàn)LI）一精確、簡單的脂肪肝預(yù)測指標(biāo)選擇611名PCOS與139BMI匹配的對照組。

1.PCOS較對照組脂肪肝指數(shù)明顯升高，在PCOS合并MS患者中該指標(biāo)升高比率為88.7%。

2.高脂肪肝指數(shù)水平在肥胖PCOS婦女普遍存在，與MS相關(guān)脂肪肝指數(shù)可以作為判斷PCOS存在代謝和肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)的有效工具LerchbaumE

EurJEndocrinol.2011V165N6:935-432020/11/1438多囊卵巢綜合征（PCOS）脂肪肝指數(shù)（Thefatty多囊卵巢綜合癥（POS）

PCOS患者NASH患病率較對照組高(44.0%vs.20.8%,p=0.08).

ScandJGastroenterol.2011；46(4):479-84

PCOS發(fā)生NAFLD很普遍，即便在PCOS瘦體型的年輕女性患者發(fā)生NAFLD的患病率也高達(dá)40%

MinervaGinecol.2011V63N5:429-372020/11/1439多囊卵巢綜合癥（POS）PCOS患者NASH患病率較對照組PCOS合并NAFLD內(nèi)分泌特征

PCOS伴雄激素增多是脂肪肝的危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于肥胖與胰島素抵抗

JCEM.2012

相反，雄激素類物質(zhì)在PCOS合并脂肪肝和不合并脂肪肝患者中對比無差異,IR為主要差別點(diǎn)。

GynecolEndocrinol.2010；26（1）:39-46

2020/11/1440PCOS合并NAFLD內(nèi)分泌特征

PCOS伴雄激素增多是脂肪生長激素與肝臟疾病2020/11/1441生長激素與肝臟疾病2020/11/1441生長激素調(diào)節(jié)性依賴性肝臟基因表達(dá)

肝臟是GH作用的靶腺之一。GH負(fù)責(zé)肝臟固醇調(diào)節(jié)，在許多肝臟基因發(fā)揮性別依賴性效應(yīng)，特別是基因編碼P450酶。GH對肝臟表達(dá)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用（如STAT5b、肝細(xì)胞核因子3β、4a、6）MolEndocrinol.2006V20N11:2613-292020/11/1442生長激素調(diào)節(jié)性依賴性肝臟基因表達(dá)肝臟是GH作用的靶腺之一。

中樞MCH-1受體拮抗劑減輕肝臟脂肪性肝炎

（黑色素濃集激素-1melanin-concentratinghormone1）

高脂喂養(yǎng)建立---大鼠肥胖合并脂肪肝模型甲硫氨酸、膽堿缺乏性飲食喂養(yǎng)建立----非肥胖性脂肪肝模型腦室內(nèi)注入MCH1R拮抗劑

1.減少兩類模型鼠的肝臟甘油三酯堆積，改善脂肪性肝炎

2.在肥胖模型鼠中同時(shí)伴隨高胰島素血癥及高瘦素血癥的改善。提示:MCH1R拮抗劑對非酒精性脂肪性肝炎有潛在治療作用JEndocrinol.2008V198N2:309-15

2020/11/1443中樞MCH-1受體拮抗劑減輕肝臟脂肪性肝炎ACTH分泌垂體瘤中肝X受體α/β亞基比率增加核受體LiverXreceptor(LXR)，屬于類甲狀腺激素的第一亞家族。氧化固醇是其激活劑，是膽固醇代謝的感受器。近期報(bào)道LXR調(diào)節(jié)腎上腺類固醇的生成。LXRα主要在肝臟，但近期報(bào)道主要在垂體。LXRβ存在于全身。肝臟過表達(dá)的LXRs，激活成脂基因SREBP1c及其相應(yīng)靶基因的過量表達(dá)，肝細(xì)胞脂肪變性。垂體ACTH分泌腺瘤中LXRα/β比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他垂體瘤和正常狀態(tài)的比率NeurosciLett.2011V494N1:34-7

2020/11/1444ACTH分泌垂體瘤中肝X受體α/β亞基比率增加核受體Li抑制下丘腦炎癥可逆轉(zhuǎn)飲食誘導(dǎo)的肝臟中胰島素抵抗

肥胖部分源于下丘腦炎癥，并導(dǎo)致瘦素抵抗和能量調(diào)節(jié)缺陷。觀察下丘腦抗炎措施調(diào)節(jié)肝臟對胰島素的反應(yīng)性。1.肥胖鼠腦室內(nèi)注射免疫中和抗體拮抗TLR4或TNFa，評估胰島素信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、肝脂肪變、糖異生。2.抑制TLR4和TNFa減輕了下丘腦炎癥，伴隨下丘腦瘦素抵抗減輕、肝臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)升高、脂肪肝減輕，恢復(fù)肝臟葡萄糖產(chǎn)生。3.但這些獲益可被迷走神經(jīng)切斷術(shù)后消失。在肥胖個體抑制下丘腦炎癥可提高肝臟信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、減輕脂肪變性、減少糖異生Diabetes.2012V61N6:1455-622020/11/1445抑制下丘腦炎癥可逆轉(zhuǎn)飲食誘導(dǎo)的肝臟中胰島素抵抗肥胖部分源于臨床觀察

1997年一項(xiàng)研究提示全垂體功能減退患者在GH治療后脂肪肝改善，而在優(yōu)甲樂和氫化可的松治療中無上述發(fā)現(xiàn)，提示脂肪肝發(fā)生至少部分源于GH缺乏。在15歲Alstr?m綜合征患者rhGH治療中，發(fā)現(xiàn)其有利于體質(zhì)成分、肝臟脂肪含量、脂代謝和胰島素抵抗。給予一成年GH缺乏癥患者6月GH治療，NASH和高脂血癥戲劇性改善了，而且伴隨氧化應(yīng)激明顯減少。這些提示GH在肝臟代謝和氧化狀態(tài)起到重要的調(diào)節(jié)作用。而且有報(bào)道肝硬化患者伴隨先天性垂體功能減退。2020/11/1446臨床觀察2020/11/1446垂體、下丘腦功能障礙小結(jié)垂體、下丘腦紊亂的肝臟作用通過GH缺乏介導(dǎo)。GH缺乏者代謝效應(yīng)和肥胖發(fā)生導(dǎo)致NASH發(fā)展。臨床工作者需注意下丘腦、垂體疾患有發(fā)生肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)性。在NAFLD患者中GH水平較非NAFLD患者低，但原因不明。動物模型中GH抗纖維化作用需在肝硬化患者中進(jìn)一步驗(yàn)證。2020/11/1447垂體、下丘腦功能障礙小結(jié)2020/11/1447常用內(nèi)分泌治療藥物對肝臟的影響2020/11/1448常用內(nèi)分泌治療藥物對肝臟的影響2020/11/1448常用內(nèi)分泌藥對肝臟的影響丙硫氧嘧啶-局灶性肝細(xì)胞壞死和膽汁郁積；甲巰咪唑-膽汁郁積性肝炎肝功能損害肝功能損害磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、雙胍類和葡萄糖苷酶抑制劑肝功能損害他汀類-肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積降糖藥降脂藥抗甲亢藥2020/11/1449常用內(nèi)分泌藥對肝臟的影響丙硫氧嘧啶-局灶性肝細(xì)胞壞死和膽汁郁肝硬化肝臟脂肪變性脂肪性肝炎肝癌ClinLiverDis15(2011)55–67內(nèi)分泌疾病引起的肝脂肪病變2020/11/1450肝硬化肝臟脂肪變性脂肪性肝炎肝部分隱源性肝硬化的病人，并不是由明確的肝病引起的，而被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝的并發(fā)癥。內(nèi)分泌激素調(diào)控細(xì)胞代謝和體脂分布：因此，內(nèi)分泌功能紊亂在部分病人中將導(dǎo)致代謝性肝病，并最終被診斷為隱源性肝硬化。甲減與NASH、肝癌、肝結(jié)石有關(guān)，硫酸脫氫表雄酮在NASF的纖維化中起作用。生長激素缺乏可引起類似代謝綜合征的表現(xiàn)，其代謝紊亂將導(dǎo)致發(fā)生NASF。多囊卵巢綜合癥與非酒精性肝病相關(guān)。特定的內(nèi)分泌紊亂可導(dǎo)致代謝性肝病，隱源性肝硬化病人應(yīng)該排除內(nèi)分泌方面的原因。小結(jié)：2020/11/1451部分隱源性肝硬化的病人，并不是由明確的肝病引起的，而被認(rèn)為是修復(fù)肝細(xì)胞生物膜藥物-易善復(fù)多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)制介紹2020/11/1452修復(fù)肝細(xì)胞生物膜藥物-易善復(fù)多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)制介紹202修復(fù)生物膜是保肝治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一GundermannKJ,etal.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.劉梅,等..肝臟.2006;11(1):43-5.GundermannK.J.PublishedbyPolishSectionofEuropeanSocietyofBiochemicalPharmacology.姚嘉茵,等.醫(yī)學(xué)綜述.2010;16(10):1447-50.修復(fù)生物膜改善解毒功能

恢復(fù)肝細(xì)胞膜屏障作用，增強(qiáng)肝細(xì)胞對有害物質(zhì)的抵御；提高抗氧化酶/還原酶活性，改善解毒功能改善代謝功能

增強(qiáng)膜相關(guān)的代謝功能；增加脂質(zhì)代謝酶類活性，改善血脂水平.幫助恢復(fù)肝細(xì)胞膜的完整結(jié)構(gòu)幫助修復(fù)肝細(xì)胞膜，阻止ALT/AST溢出，降低血液中ALT/AST調(diào)節(jié)肝臟能量平衡緩解能量失調(diào)，調(diào)節(jié)肝臟能量平衡，改善臨床癥狀和體征2020/11/1453修復(fù)生物膜是保肝治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一GundermannKJ肝臟疾病主要靶點(diǎn)之一：肝細(xì)胞MalhiH,etal.PhysiolRev.2010;90(3):1165-94因在機(jī)體代謝中的核心作用，肝細(xì)胞易受損傷2020/11/1454肝臟疾病主要靶點(diǎn)之一：肝細(xì)胞MalhiH,etal.肝臟疾病臨床癥狀的本質(zhì)之一：肝細(xì)胞損傷營養(yǎng)物質(zhì)中間代謝障礙糖代謝障礙未受損肝細(xì)胞合成的結(jié)合膽紅素(CB)經(jīng)受損肝細(xì)胞反流入血肝臟膽紅素?cái)z取、結(jié)合、排泄下降血中非結(jié)合膽紅素(UCB)升高黃疸肝細(xì)胞損傷能量不足乳酸轉(zhuǎn)化為肝糖原作用遲緩，肌肉活動后的乳酸蓄積過多乏力、疲倦范建高，曾民德主編.脂肪性肝病.人民衛(wèi)生出版社.2005歐陽欽主編.臨床診斷學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001年.P47.車志英等，中醫(yī)雜志.2011，52（7）：564－565其他癥狀可能導(dǎo)致血糖過低微量元素缺乏2020/11/1455肝臟疾病臨床癥狀的本質(zhì)之一：肝細(xì)胞損傷營養(yǎng)物質(zhì)中間代謝障礙糖血清ALT、AST升高葛均波,主編.內(nèi)科學(xué)第8版，P355肝細(xì)胞中ALT溢出肝細(xì)胞/線粒體中ALT/AST溢出AST↑↑ALT血清中ALT、AST升高的重要原因：肝細(xì)胞膜及線粒體膜損傷肝細(xì)胞受損后，細(xì)胞膜破裂，ALT漏出，進(jìn)入血液；隨著細(xì)胞受損加劇，線粒體膜破裂，AST逃逸入血，導(dǎo)致血液中ALT和AST都升高。2020/11/1456血清ALT、AST升高葛均波,主編.內(nèi)科學(xué)第8版，P355肝多烯磷脂酰膽堿(PPC)：

模擬內(nèi)源性磷脂，生理性修復(fù)細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜由大豆中提取的磷脂精制而成，富含天然多烯磷脂酰膽堿(PPC)PPC化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性磷脂相同PPC多烯磷脂酰膽堿2020/11/1457多烯磷脂酰膽堿(PPC)：

模擬內(nèi)源性磷脂，生理性修復(fù)細(xì)胞膜PPC幫助修復(fù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷，有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶PPC生理性修復(fù)受損的肝細(xì)胞生物膜，有助降低血清轉(zhuǎn)氨酶1,2PPC主動地和肝細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性、流動性PPC修復(fù)肝細(xì)胞膜、線粒體膜，有助減少轉(zhuǎn)氨酶溢出，降低血清ALT、AST水平GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.劉梅,陸倫根,曾民德.多烯磷脂酰膽堿對肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展.肝臟.2006;11(1):43-5.多烯磷脂酰膽堿(PPC)補(bǔ)充丟失磷脂促進(jìn)細(xì)胞膜修復(fù)2020/11/1458PPC幫助修復(fù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷，有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶PPC生理性膜修復(fù)劑積累了較強(qiáng)臨床經(jīng)驗(yàn)和循證證據(jù)，

并獲指南推薦1.中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組,.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志.2010;19(6):483-487.2.中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組,酒精性肝病診療指南.胃腸病學(xué).2010;15(11):617-21.3.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中華肝臟病雜志.2011;19(1):13-24.4.中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華臨床感染病雜志.2014;7(1):4-12.多烯磷脂酰膽堿（PPC）：修復(fù)肝細(xì)胞膜的保肝藥2權(quán)威指南推薦臨床使用經(jīng)驗(yàn)循證證據(jù)證實(shí)最新2010版《NAFLD診治指南》Ⅱ級推薦1最新2010版《HBV防治指南》Ⅱ級推薦2最新2010版《酒精性肝病診療指南》強(qiáng)力推薦3最新2014版《肝臟炎癥及其防治專家共識》I級推薦450+年臨床使用經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)證保肝藥物單用和聯(lián)用的理想之選單用：降低轉(zhuǎn)氨酶、改善癥狀體征，改善纖維化指標(biāo)，延緩病情進(jìn)展聯(lián)用其他保肝藥：患者進(jìn)一步臨床獲益2020/11/1459膜修復(fù)劑積累了較強(qiáng)臨床經(jīng)驗(yàn)和循證證據(jù)，

并獲指南推薦1.PPC顯著改善NAFLD患者肝功能多項(xiàng)研究證實(shí)PPC可顯著改善NAFLD患者肝功能復(fù)常鄔亞妙.中國藥業(yè).2008;17(11):71.尹篤欽,等.齊魯醫(yī)學(xué)雜志.2000;15(4):277-8.SPoongothai,etal.IntJDiabCountries.2005;25:12-19藥物使用鄔亞妙1N=60NAFLD患者尹篤欽等2N=185NAFLD+DM患者SPoongothai,etal.3N=22NAFLD+DM患者治療組肝功能復(fù)常率治療組血清ALT水平持續(xù)顯著降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平：治療組：PPC456mg，tid，6個月對照組：硫普羅寧片，每次2片，tid，6個月治療組：口服降糖藥+PPC,456mg，tid，84天對照組：常規(guī)口服降糖藥物降糖治療+PPC700mg，tid，治療6個月81.2%P<0.05vs.對照組治療前：

0.752μmol·s-1/L治療后：0.256μmol·s-1/LP<0.01治療前治療后2個月治療后4個月治療后6個月*P<0.05，每次隨訪vs.治療前**P<0.05，治療后6個月隨訪vs.治療前****2020/11/1460PPC顯著改善NAFLD患者肝功能多項(xiàng)研究證實(shí)PPC可顯著改PPC顯著改善NAFLD患者肝纖維化指標(biāo)PPC顯著降低NAFLD患者的肝纖維化指標(biāo)姚仲彩,等.中國現(xiàn)代醫(yī)生.2011,49(18):5-7.P＜0.01P＜0.01P＜0.0175例NAFLD患者，平均年齡45.3歲，病程8.3年，每次PPC456mg(2粒)，每日3次，療程3個月。2020/11/1461PPC顯著改善NAFLD患者肝纖維化指標(biāo)PPC顯著降低NAFPPC有助于改善肝臟超聲檢查結(jié)果22名2型糖尿病伴NAFLD患者，給予多烯磷脂酰膽堿(PPC)每次700mg，每日3次，治療6個月。結(jié)果顯示，肝臟超聲檢查結(jié)果改善的患者比例達(dá)54.5%。SPoongothai,etal.IntJDiabCountries.2005;25:12.2020/11/1462PPC有助于改善肝臟超聲檢查結(jié)果22名2型糖尿病伴NAFLDPPC顯著改善NAFLD患者臨床癥狀和體征，提高生活質(zhì)量PPC改善NAFLD患者乏力、腹脹、肝區(qū)疼痛癥狀有效率約90%吳春曉,等.中華肝臟病雜志(電子版).2012;4(2):17-20.103例非酒精性脂肪肝患者隨機(jī)分為治療組（55例）和對照組（48例），治療組應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿膠囊（每次2粒，每天3次）聯(lián)合辛伐他汀治療12周，對照組口服辛伐他汀聯(lián)合維生素C和肌苷治療12周。P＜0.05P＜0.05P＜0.052020/11/1463PPC顯著改善NAFLD患者臨床癥狀和體征，提高生活質(zhì)量PPPPC修復(fù)肝細(xì)胞膜損傷，改善代謝，糖尿病合并脂肪肝患者護(hù)肝治療的理想之選PPC（多烯磷脂酰膽堿）化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性卵磷脂相似，卵磷脂是構(gòu)成細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜的重要組成部分幫助修復(fù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能補(bǔ)充丟失磷脂修復(fù)細(xì)胞膜促進(jìn)膜修復(fù)，增加膜流動性增強(qiáng)膜相關(guān)代謝功能減輕或正?；^氧化反應(yīng)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低或改善脂肪浸潤、肝細(xì)胞壞死改善免疫功能等PPC的作用機(jī)制GundermannKJ,etal.Activityofessentialphospholipids(EPL)fromsoybeaninliverdiseases.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.2020/11/1464PPC修復(fù)肝細(xì)胞膜損傷，改善代謝，糖尿病合并脂肪肝患者護(hù)肝治PPC治療NAFLD對血糖控制無不利影響S

Poongothai,etalr.IntJDiabCountries.2005;25:12.尹篤欽等.齊魯醫(yī)學(xué)雜志.2000;15(4):277-278.孫存序等.臨床薈萃.2008;23(17):1272-1273.李治國.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥.2013;32(31):10-11.研究SPoongothai,etal.1

N=22尹篤欽等2N=125孫存序等3N=37李治國4N=43藥物使用降糖、降脂+PPC每次700mg，tid，6個月口服降糖藥+PPC每次456mg，tid，84天二甲雙胍+PPC每次456mg，tid，3個月二甲雙胍+PPC每次456mg，tid，6周血糖控制情況空腹血糖顯著下降P=0.007治療后空腹血糖與對照組無差異血糖下降與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異血糖控制尚可2020/11/1465PPC治療NAFLD對血糖控制無不利影響SPoongothPPC治療NAFLD對血脂代謝無不利影響研究SPoongothai,etal.1N=22尹篤欽等2N=125孫存序等3N=37李治國4N=43張明麗等5N=60藥物使用降糖、降脂+PPC每次700mg，tid，6個月口服降糖藥+PPC每次456mg，tid，84天二甲雙胍+PPC每次456mg，tid，3個月二甲雙胍+PPC每次456mg，tid，6周PPC456mg，tid,3個月血脂改善情況TC顯著下降P=0.046治療后TC、TG顯著下降，比對照組更明顯P<0.05治療后TC、TG顯著下降，比對照組更明顯P<0.05治療后TG顯著下降，比對照組更明顯P<0.05治療后TC、TG顯著下降，比對照組更明顯P<0.01SPoongothai,etal.IntJDiabCountries.2005;25:12.尹篤欽等.齊魯醫(yī)學(xué)雜志.2000;15(4):277-278.孫存序等.臨床薈萃.2008;23(17):1272-1273.李治國.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥.2013;32(31):10-11.張明麗等.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2009;25(6):919-9202020/11/1466PPC治療NAFLD對血脂代謝無不利影響研究SPoongo匯總分析未發(fā)現(xiàn)PPC有顯著不良反應(yīng)PPC治療酒精性肝病和脂肪肝的系統(tǒng)評價(jià)未發(fā)現(xiàn)有研究報(bào)道PPC治療相關(guān)不良反應(yīng)胡國平，等.肝臟.2005;10(1):5-72020/11/1467匯總分析未發(fā)現(xiàn)PPC有顯著不良反應(yīng)PPC治療酒精性肝病和脂肪小結(jié)盡管NAFLD是全球重要公共健康問題，但臨床診療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：NAFLD發(fā)病高、病因病機(jī)復(fù)雜、無典型癥狀、病變累及全身多系統(tǒng)NAFLD臨床現(xiàn)況不佳：發(fā)病被低估、疾病知曉率低、危害認(rèn)知不足、臨床治療率低NAFLD作為慢性進(jìn)展性疾病，具有與糖尿病等慢性非感染性疾病相同的特征，防治策略可借鑒慢病管理策略對一般人群盡早教育，對高危人群盡早篩查和干預(yù)，對患病人群規(guī)范管理NAFLD需長期綜合管理和干預(yù)，改變生活方式、控制體質(zhì)量、改善IR糾正代謝紊亂、保肝抗炎等是主要干預(yù)措施。在選擇保肝治療的藥物時(shí)應(yīng)兼顧藥物有效性和安全性2020/11/1468小結(jié)盡管NAFLD是全球重要公共健康問題，但臨床診療面臨嚴(yán)峻謝謝!2020/11/1469謝謝!2020/11/1469謝謝！謝謝！內(nèi)分泌與肝病內(nèi)分泌與肝病內(nèi)分泌與肝病脂肪性肝病的分類1.酒精性脂肪肝（AFL，統(tǒng)稱酒精性肝?。ˋLD））與酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化2.非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)單純性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)肝硬化（隱源性）3.急性脂肪肝(肝細(xì)胞小囊泡性脂變）妊娠急性脂肪肝、四環(huán)素中毒、Reye綜合癥等2020/11/142內(nèi)分泌與肝病內(nèi)分泌與肝病內(nèi)分泌與肝病脂肪性肝病的分類脂肪性肝病的分類

1.酒精性脂肪肝（AFL，統(tǒng)稱酒精性肝?。ˋLD））與酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化

2.非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)

單純性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝炎（NASH)

肝硬化（隱源性）

3.急性脂肪肝(肝細(xì)胞小囊泡性脂變）妊娠急性脂肪肝、四環(huán)素中毒、Reye綜合癥等2020/11/1472脂肪性肝病的分類2020/11/142

肥胖癥脂肪肝脂肪性肝炎

肝硬化

肝病殘疾和死亡<1%肝纖維化50%15%~30%30%~40%

PatrickL.AlternMedRev,2002,7:276-291FanJG.JGH,2007.JDD,2008.50%10%-40%

NAFLD的自然史代謝綜合征

T2DM心腦血管疾病肝外惡性腫瘤

→←↗↙↓↓↓←2020/11/1473肥胖癥脂肪肝脂肪性肝炎肝硬化非酒精性脂肪肝病情演變非酒精性脂肪肝的病情演變脂肪肝纖維化肝硬化脂肪堆積致肝腫大可逆轉(zhuǎn)疤痕組織形成疤痕組織無法逆轉(zhuǎn)結(jié)締組織生成破壞肝細(xì)胞病變不可逆轉(zhuǎn)2020/11/1474非酒精性脂肪肝病情演變非酒精性脂肪肝的病情演變脂肪肝纖維化肝2013年脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家明確建議：

脂肪肝作為重要的慢性非傳染性疾病需多學(xué)科協(xié)作管理2020/11/14752013年脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家明確建議：

脂肪肝作為重12345腎上腺與肝臟疾病甲狀腺與肝臟疾病性腺與肝臟疾病糖尿病與肝臟疾病目錄

生長激素與肝臟疾病6

常用內(nèi)分泌治療藥物對肝臟的影響2020/11/147612345腎上腺與肝臟疾病甲狀腺與肝臟疾病性腺與肝臟疾病糖NAFLD密切關(guān)聯(lián)2型糖尿病、肥胖、高脂血癥、代謝綜合征。目前估算患病率近30%。NAFLD是一種代謝綜合征。因?yàn)榫哂幸淮卮x癥狀，如軀干性肥胖、葡糖糖耐受不良、高脂血癥（TG升高，HDL降低）高血壓等。胰島素抵抗是這些代謝紊亂綜合征中誘發(fā)NAFLD最重要的原因。既便缺乏肥胖和明顯的糖尿病，胰島素抵抗發(fā)揮危害.細(xì)胞因子在胰島素抵抗及NAFLD病理發(fā)展中發(fā)揮作用很重要。如adiponectin\leptin\resistin\TNF-a關(guān)聯(lián)著NADLF的病程進(jìn)展Hepatology2004;40:1387–95.

NAFLD是一種代謝綜合征疾病2020/11/1477NAFLD密切關(guān)聯(lián)2型糖尿病、肥胖、高脂血癥、代謝綜合征。血脂異常與內(nèi)分泌代謝性疾病關(guān)系密切

內(nèi)分泌代謝性病中血脂異常的發(fā)生率高于健康人群

脂質(zhì)異常積聚可影響多個內(nèi)分泌組織或器官EndocrPract.2012Mar-Apr;18Suppl1:1-78JClinEndocrinolMetab.2002Nov;87(11):4872-8.EurJEndocrinol.2007Apr;156(4):455-62.JBiolRegulHomeostAgents.2011Jul-Sep;25(3):365-742020/11/1478血脂異常與內(nèi)分泌代謝性疾病關(guān)系密切內(nèi)分泌代謝性病中血脂異糖尿病與脂肪肝2020/11/1479糖尿病與脂肪肝2020/11/149糖尿病與肝臟的關(guān)系糖尿病導(dǎo)致肝損害糖尿病與肝病同時(shí)存在肝源性糖尿病糖尿病與肝病的三種關(guān)系2020/11/1480糖尿病與肝臟的關(guān)系糖尿病導(dǎo)致肝損害糖尿病與肝病同時(shí)存在肝源性糖尿病引起肝臟損害的機(jī)制糖尿病患者微循環(huán)障礙，毛細(xì)血管基底膜增厚，使氧彌散力下降，肝組織缺氧引起肝細(xì)胞損傷長期高血糖造成肝糖原大量沉積過量，糖將轉(zhuǎn)為脂質(zhì)貯存加重肝臟脂肪變性長期服用降糖藥物,進(jìn)一步加重肝臟負(fù)擔(dān)A

CB

2020/11/1481糖尿病引起肝臟損害的機(jī)制糖尿病患者微循環(huán)障礙，毛細(xì)血管基底膜糖尿病的分型與肝病關(guān)系特殊類型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病分型?肝性糖尿病←慢性肝病→3型糖尿??？1型糖尿病→糖原累及性肝腫大特殊類型糖尿病妊娠糖尿病2型糖尿病→非酒精性脂肪性肝病2020/11/1482糖尿病的分型與肝病關(guān)系特殊類型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病分型?2型糖尿病與非酒精性脂肪肝流行病學(xué)調(diào)查脂肪肝高發(fā)人群2020/11/14832型糖尿病與非酒精性脂肪肝流行病學(xué)調(diào)查脂肪肝高發(fā)人群2020非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制第一次打擊學(xué)說

胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因肝細(xì)胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果在胰島素抵抗的情況下游離脂肪酸（FFA）大量急劇的產(chǎn)生肝臟對脂肪酸的β-氧化能力下降合成或分泌極低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝細(xì)胞沉積由此可見胰島素信號傳導(dǎo)的改變和脂質(zhì)代謝的失衡是脂肪肝形成的主要啟動因素第二次打擊學(xué)說

線粒體功能紊亂，氧自由基產(chǎn)生增多，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激肝細(xì)胞損傷和NASH，促進(jìn)肝纖維化肝硬化發(fā)生2020/11/1484非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制第一次打擊學(xué)說2020/11/142020/11/14852020/11/1415糖尿病與非酒精性脂肪肝互為因果2020/11/1486糖尿病與非酒精性脂肪肝互為因果2020/11/1416糖尿病肝損害的特點(diǎn)肝脂肪變多食善饑轉(zhuǎn)為食欲不振，消瘦、乏力加重肝功輕度損害,黃疸罕見肝炎病毒學(xué)指標(biāo)陰性ABCD2020/11/1487糖尿病肝損害的特點(diǎn)肝脂肪變多食善饑轉(zhuǎn)為食欲不振，消瘦、乏力加糖尿病脂肪肝的治療藥物治療控制血糖、改善胰島素抵抗調(diào)整血脂紊亂減少活性氧的損傷作用減少肝臟脂質(zhì)含量減少腸源性內(nèi)毒素血癥修復(fù)細(xì)胞生物膜2020/11/1488糖尿病脂肪肝的治療藥物治療2020/11/1418

甲狀腺與脂肪肝2020/11/1489甲狀腺與脂肪肝2020/11/14191）甲亢引起的肝功能損害在臨床足很常見的。有些甲亢患者以肝功能異常為首要就診原因。45％～90％的甲亢患者至少可以發(fā)現(xiàn)有一項(xiàng)肝功能指標(biāo)的異常。其中最常見的是血清轉(zhuǎn)氨酶水平的升高。甲狀腺對肝臟影響的分類甲亢2）甲減也可能導(dǎo)致肝功能的異常。甲減不僅能導(dǎo)致高膽同醇血癥，還可以減少肝細(xì)胞耗氧量、減少膽汁酸生成、減慢膽汁流動速度、減少膽鹽分泌等。高膽固醇血癥以及膽汁酸代謝的變化均可導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及膽結(jié)石的發(fā)生。甲減2020/11/14901）甲亢引起的肝功能損害在臨床足很常見的。有些甲亢患者以肝功甲亢性肝損害的機(jī)制2、肝臟血流動力學(xué)的改變3、肝細(xì)胞的缺血缺氧4、抗甲亢藥物的傷害5、甲亢性心臟病8、甲亢危象1、甲狀腺激素的直接間接損害6、免疫功能的紊亂7、甲亢合并感染、休克甲亢2020/11/1491甲亢性肝損害的機(jī)制2、肝臟血流動力學(xué)的改變3、肝細(xì)胞的缺血缺甲亢性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)

具備以下四項(xiàng)者甲亢性肝病診斷成立

（1）甲亢診斷成立（2）肝功能檢查具備下列一項(xiàng)或以上者①谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高②堿性磷酸酶（ALP）升高③谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高④總膽紅素（TB）或直接膽紅素（DB）升高⑤總蛋白(TP)或白蛋白(ALB)下降白蛋白/球蛋白(A/G)小于1.15⑥肝腫大（3）除外其他原因所致的肝?。ǜ喂p害及腫大）（4）甲亢控制后，肝功能及肝腫大恢復(fù)正常2020/11/1492甲亢性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)2020/11/1422甲亢性肝病的治療1）充分休息、加強(qiáng)營養(yǎng)、放松精神1、甲亢治療2、護(hù)肝降酶2）護(hù)肝藥物使用AB1）首先針對甲亢進(jìn)行治療，采用小劑量抗甲狀腺藥物治療2）肝損好轉(zhuǎn)可行手術(shù)治療3）放射性碘療法，甲亢并重癥肝炎只能選擇碘131治療

2020/11/1493甲亢性肝病的治療1）充分休息、加強(qiáng)營養(yǎng)、放松精神1、甲亢治療甲減導(dǎo)致肝損害的機(jī)制1）甲減時(shí)，肝臟谷胱甘肽的生物合成減低,不能維持谷胱甘肽的穩(wěn)定性而造成肝臟組織學(xué)或肝功的變化2）甲減使脂蛋白酶活性減低,膽固醇的合成大于分解,血脂升高使肝細(xì)胞內(nèi)脂滴增多3）甲減時(shí)TT3降低，刺激膠原的合成，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的分泌致肝纖維化4）甲減激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，致肝細(xì)胞凋亡和壞死5）甲減性心臟病，心臟擴(kuò)大,肝淤血,肝細(xì)胞腫脹缺氧肝臟功能結(jié)構(gòu)變化非酒精性脂肪肝肝纖維化肝細(xì)胞缺氧凋亡甲減與肝臟功能損害2020/11/1494甲減導(dǎo)致肝損害的機(jī)制1）甲減時(shí)，肝臟谷胱甘肽的生物合成減低橫斷面研究4648健康人員其中2324甲減患者（包括亞甲減或臨床甲減）。NAFLD在甲減中患病率明顯升高，甲減患病率、肝酶ALT異常水平隨甲減程度上升而增加。

JHepatol.2012V57N1:150-6

2020/11/1495橫斷面研究4648健康人員其中2324甲減患者（包括亞JournalofHepatology2012vol.57亞臨床甲減（TSH）與NAFLD發(fā)生有劑量關(guān)系2020/11/1496JournalofHepatology2012vol.5JournalofHepatology2012vol.57亞甲減伴超重或代謝綜合征NAFLD患病率增加2020/11/1497JournalofHepatology2012vol.5亞甲減和亞甲亢存在截然相反的

肝臟VLDL-TG代謝動力學(xué)ClinEndocrinolMetab,2012,97(3)

研究設(shè)計(jì)：1.亞甲減10cases,亞甲亢10cases,甲功正常25cases

2.年齡，BMI,脂肪%匹配

3.放射示蹤法檢測:肝臟VLDL-TG和VLDLB-100代謝

目地：評估不同甲狀腺功能狀態(tài)肝臟對VLDL代謝動力學(xué)2020/11/1498亞甲減和亞甲亢存在截然相反的

肝臟VLDL-TG代謝動力

亞甲減甲功正常亞甲亢亞甲減甲功正常亞甲亢

肝臟分泌VLDL-TG從多到少順序：亞甲減--正常甲功–亞甲亢2020/11/1499亞甲減甲功正常亞甲亢亞甲減甲減肝損害的治療補(bǔ)充甲狀腺激素保肝治療對癥治療甲減時(shí)肝損害的程度與甲狀腺功能密切相關(guān)，甲減引起的肝損害是可逆的，只要診斷治療及時(shí)，預(yù)后良好。

甲減2020/11/14100甲減肝損害的治療補(bǔ)充甲狀腺激素保肝治療對癥治療甲減時(shí)肝損害的

腎上腺與肝臟疾病2020/11/14101腎上腺與肝臟疾病2020/11/1431肝病與腎上腺功能衰竭

肝腎上腺綜合癥3急慢性肝病：循環(huán)內(nèi)毒素及促炎癥反應(yīng)介質(zhì)水平增加1重癥肝病患者：腎上腺功能衰竭42肝硬化：下丘腦-垂體-腎上腺-性腺軸催乳素分泌受損肝衰竭腎上腺皮質(zhì)功能不全：高密度脂蛋白明顯降低2020/11/14102肝病與腎上腺功能衰竭肝腎上腺綜合癥3急慢性肝?。貉h(huán)內(nèi)毒素腎上腺疾病與肝臟關(guān)系原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退NAFLD患病率高ALT、AST升高醛固酮增加、低鉀肝臟纖維化胰島素抵抗增加肝臟血流動力學(xué)改變炎癥因素肝細(xì)胞凋亡糖代謝紊亂相關(guān)2020/11/14103腎上腺疾病與肝臟關(guān)系原發(fā)性醛固酮增多癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減

性腺與肝臟疾病2020/11/14104性腺與肝臟疾病2020/11/1434睪酮與肝病的關(guān)系雙氫睪酮雌二醇17-酮類固醇游離睪酮睪丸分泌睪酮1、65％的睪酮性激素結(jié)合球蛋白(SSBG)結(jié)合2、33％與血白蛋白結(jié)合3、游離的睪酮僅占1％一3％，游離的才能發(fā)揮生物學(xué)功能。

1.在外周組織轉(zhuǎn)化為其活性形式：雙氫睪酮2.循環(huán)中少量睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇3.在肝臟被滅活，多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)?7-酮類固醇肝硬化--SSBG含量增加，游離形式的睪酮減少，導(dǎo)致其生物學(xué)功能降低，勃起功能障礙(ED）。

睪酮2020/11/14105睪酮與肝病的關(guān)系雙氫睪酮雌二醇17-酮類固醇游離睪酮睪丸分泌性激素水平與肝臟關(guān)系肝臟雌二醇睪酮性激素代謝的主要靶器官，調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平影響肝臟脂質(zhì)代謝基因表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸及肝臟脂質(zhì)沉積激活肝臟脂蛋白酯酶，促進(jìn)游離脂肪酸向外周轉(zhuǎn)運(yùn)，減少膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇酯合成肝臟雌二醇睪酮2020/11/14106性激素水平與肝臟關(guān)系肝臟雌二醇睪酮性激素代謝的主要靶器官，性激素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系脂肪肝雄激素水平下降、滅活雌激素能力減低、促進(jìn)雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，雌二醇/睪酮比例失衡性激素

ContentTitle（1）影響肝細(xì)胞蛋白質(zhì)和核酸合成；（2）抑制膽汁排泌和膽汁酸合成；（3）增強(qiáng)單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬功能；（4）影響肝微粒體細(xì)胞色素P450酶系；（5）調(diào)控肝細(xì)胞增殖等。性激素影響NAFLD發(fā)病的潛在機(jī)制：2020/11/14107性激素與非酒精性脂肪肝的關(guān)系脂肪肝雄激素水平下降、滅活雌激素多囊卵巢綜合征（PCOS）脂肪肝指數(shù)（Thefattyliverindex，F(xiàn)LI）一精確、簡單的脂肪肝預(yù)測指標(biāo)選擇611名PCOS與139BMI匹配的對照組。

1.PCOS較對照組脂肪肝指數(shù)明顯升高，在PCOS合并MS患者中該指標(biāo)升高比率為88.7%。

2.高脂肪肝指數(shù)水平在肥胖PCOS婦女普遍存在，與MS相關(guān)脂肪肝指數(shù)可以作為判斷PCOS存在代謝和肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)的有效工具LerchbaumE

EurJEndocrinol.2011V165N6:935-432020/11/14108多囊卵巢綜合征（PCOS）脂肪肝指數(shù)（Thefatty多囊卵巢綜合癥（POS）

PCOS患者NASH患病率較對照組高(44.0%vs.20.8%,p=0.08).

ScandJGastroenterol.2011；46(4):479-84

PCOS發(fā)生NAFLD很普遍，即便在PCOS瘦體型的年輕女性患者發(fā)生NAFLD的患病率也高達(dá)40%

MinervaGinecol.2011V63N5:429-372020/11/14109多囊卵巢綜合癥（POS）PCOS患者NASH患病率較對照組PCOS合并NAFLD內(nèi)分泌特征

PCOS伴雄激素增多是脂肪肝的危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于肥胖與胰島素抵抗

JCEM.2012

相反，雄激素類物質(zhì)在PCOS合并脂肪肝和不合并脂肪肝患者中對比無差異,IR為主要差別點(diǎn)。

GynecolEndocrinol.2010；26（1）:39-46

2020/11/14110PCOS合并NAFLD內(nèi)分泌特征

PCOS伴雄激素增多是脂肪生長激素與肝臟疾病2020/11/14111生長激素與肝臟疾病2020/11/1441生長激素調(diào)節(jié)性依賴性肝臟基因表達(dá)

肝臟是GH作用的靶腺之一。GH負(fù)責(zé)肝臟固醇調(diào)節(jié)，在許多肝臟基因發(fā)揮性別依賴性效應(yīng)，特別是基因編碼P450酶。GH對肝臟表達(dá)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用（如STAT5b、肝細(xì)胞核因子3β、4a、6）MolEndocrinol.2006V20N11:2613-292020/11/14112生長激素調(diào)節(jié)性依賴性肝臟基因表達(dá)肝臟是GH作用的靶腺之一。

中樞MCH-1受體拮抗劑減輕肝臟脂肪性肝炎

（黑色素濃集激素-1melanin-concentratinghormone1）

高脂喂養(yǎng)建立---大鼠肥胖合并脂肪肝模型甲硫氨酸、膽堿缺乏性飲食喂養(yǎng)建立----非肥胖性脂肪肝模型腦室內(nèi)注入MCH1R拮抗劑

1.減少兩類模型鼠的肝臟甘油三酯堆積，改善脂肪性肝炎

2.在肥胖模型鼠中同時(shí)伴隨高胰島素血癥及高瘦素血癥的改善。提示:MCH1R拮抗劑對非酒精性脂肪性肝炎有潛在治療作用JEndocrinol.2008V198N2:309-15

2020/11/14113中樞MCH-1受體拮抗劑減輕肝臟脂肪性肝炎ACTH分泌垂體瘤中肝X受體α/β亞基比率增加核受體LiverXreceptor(LXR)，屬于類甲狀腺激素的第一亞家族。氧化固醇是其激活劑，是膽固醇代謝的感受器。近期報(bào)道LXR調(diào)節(jié)腎上腺類固醇的生成。LXRα主要在肝臟，但近期報(bào)道主要在垂體。LXRβ存在于全身。肝臟過表達(dá)的LXRs，激活成脂基因SREBP1c及其相應(yīng)靶基因的過量表達(dá)，肝細(xì)胞脂肪變性。垂體ACTH分泌腺瘤中LXRα/β比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他垂體瘤和正常狀態(tài)的比率NeurosciLett.2011V494N1:34-7

2020/11/14114ACTH分泌垂體瘤中肝X受體α/β亞基比率增加核受體Li抑制下丘腦炎癥可逆轉(zhuǎn)飲食誘導(dǎo)的肝臟中胰島素抵抗

肥胖部分源于下丘腦炎癥，并導(dǎo)致瘦素抵抗和能量調(diào)節(jié)缺陷。觀察下丘腦抗炎措施調(diào)節(jié)肝臟對胰島素的反應(yīng)性。1.肥胖鼠腦室內(nèi)注射免疫中和抗體拮抗TLR4或TNFa，評估胰島素信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、肝脂肪變、糖異生。2.抑制TLR4和TNFa減輕了下丘腦炎癥，伴隨下丘腦瘦素抵抗減輕、肝臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)升高、脂肪肝減輕，恢復(fù)肝臟葡萄糖產(chǎn)生。3.但這些獲益可被迷走神經(jīng)切斷術(shù)后消失。在肥胖個體抑制下丘腦炎癥可提高肝臟信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、減輕脂肪變性、減少糖異生Diabetes.2012V61N6:1455-622020/11/14115抑制下丘腦炎癥可逆轉(zhuǎn)飲食誘導(dǎo)的肝臟中胰島素抵抗肥胖部分源于臨床觀察

1997年一項(xiàng)研究提示全垂體功能減退患者在GH治療后脂肪肝改善，而在優(yōu)甲樂和氫化可的松治療中無上述發(fā)現(xiàn)，提示脂肪肝發(fā)生至少部分源于GH缺乏。在15歲Alstr?m綜合征患者rhGH治療中，發(fā)現(xiàn)其有利于體質(zhì)成分、肝臟脂肪含量、脂代謝和胰島素抵抗。給予一成年GH缺乏癥患者6月GH治療，NASH和高脂血癥戲劇性改善了，而且伴隨氧化應(yīng)激明顯減少。這些提示GH在肝臟代謝和氧化狀態(tài)起到重要的調(diào)節(jié)作用。而且有報(bào)道肝硬化患者伴隨先天性垂體功能減退。2020/11/14116臨床觀察2020/11/1446垂體、下丘腦功能障礙小結(jié)垂體、下丘腦紊亂的肝臟作用通過GH缺乏介導(dǎo)。GH缺乏者代謝效應(yīng)和肥胖發(fā)生導(dǎo)致NASH發(fā)展。臨床工作者需注意下丘腦、垂體疾患有發(fā)生肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)性。在NAFLD患者中GH水平較非NAFLD患者低，但原因不明。動物模型中GH抗纖維化作用需在肝硬化患者中進(jìn)一步驗(yàn)證。2020/11/14117垂體、下丘腦功能障礙小結(jié)2020/11/1447常用內(nèi)分泌治療藥物對肝臟的影響2020/11/14118常用內(nèi)分泌治療藥物對肝臟的影響2020/11/1448常用內(nèi)分泌藥對肝臟的影響丙硫氧嘧啶-局灶性肝細(xì)胞壞死和膽汁郁積；甲巰咪唑-膽汁郁積性肝炎肝功能損害肝功能損害磺脲類、噻唑烷二酮類、格列奈類、雙胍類和葡萄糖苷酶抑制劑肝功能損害他汀類-肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積降糖藥降脂藥抗甲亢藥2020/11/14119常用內(nèi)分泌藥對肝臟的影響丙硫氧嘧啶-局灶性肝細(xì)胞壞死和膽汁郁肝硬化肝臟脂肪變性脂肪性肝炎肝癌ClinLiverDis15(2011)55–67內(nèi)分泌疾病引起的肝脂肪病變2020/11/14120肝硬化肝臟脂肪變性脂肪性肝炎肝部分隱源性肝硬化的病人，并不是由明確的肝病引起的，而被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝的并發(fā)癥。內(nèi)分泌激素調(diào)控細(xì)胞代謝和體脂分布：因此，內(nèi)分泌功能紊亂在部分病人中將導(dǎo)致代謝性肝病，并最終被診斷為隱源性肝硬化。甲減與NASH、肝癌、肝結(jié)石有關(guān)，硫酸脫氫表雄酮在NASF的纖維化中起作用。生長激素缺乏可引起類似代謝綜合征的表現(xiàn)，其代謝紊亂將導(dǎo)致發(fā)生NASF。多囊卵巢綜合癥與非酒精性肝病相關(guān)。特定的內(nèi)分泌紊亂可導(dǎo)致代謝性肝病，隱源性肝硬化病人應(yīng)該排除內(nèi)分泌方面的原因。小結(jié)：2020/11/14121部分隱源性肝硬化的病人，并不是由明確的肝病引起的，而被認(rèn)為是修復(fù)肝細(xì)胞生物膜藥物-易善復(fù)多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)制介紹2020/11/14122修復(fù)肝細(xì)胞生物膜藥物-易善復(fù)多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)制介紹202修復(fù)生物膜是保肝治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一GundermannKJ,etal.PharmacolRep.2011;63(3):643-59.劉梅,等..肝臟.2006;11(1):43-5.GundermannK.J.PublishedbyPolishSectionofEuropeanSocietyofBiochemicalPharmacology.姚嘉茵,等.醫(yī)學(xué)綜述.2010;16(10):1447-50.修復(fù)生物膜改善解毒功能

恢復(fù)肝細(xì)胞膜屏障作用，增強(qiáng)肝細(xì)胞對有害物質(zhì)的抵御；提高抗氧化酶/還原酶活性，改善解毒功能改善代謝功能

增強(qiáng)膜相關(guān)的代謝功能；增加脂質(zhì)代謝酶類活性，改善血脂水平.幫助恢復(fù)肝細(xì)胞膜的完整結(jié)構(gòu)幫助修復(fù)肝細(xì)胞膜，阻止ALT/AST溢出，降低血液中ALT/AST調(diào)節(jié)肝臟能量平衡緩解能量失調(diào)，調(diào)節(jié)肝臟能量平衡，改善臨床癥狀和體征2020/11/14123修復(fù)生物膜是保肝治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一GundermannKJ肝臟疾病主要靶點(diǎn)之一：肝細(xì)胞MalhiH,etal.PhysiolRev.2010;90(3):1165-94因在機(jī)體代謝中的核心作用，肝細(xì)胞易受損傷2020/11/14124肝臟疾病主要靶點(diǎn)之一：肝細(xì)胞MalhiH,etal.肝臟疾病臨床癥狀的本質(zhì)之一：肝細(xì)胞損傷營養(yǎng)物質(zhì)中間代謝障礙糖代謝障礙未受損肝細(xì)胞合成的結(jié)合膽紅素(CB)經(jīng)受損肝細(xì)胞反流入血肝臟膽紅素?cái)z取、結(jié)合、排泄下降血中非結(jié)合膽紅素(UCB)升高黃疸肝細(xì)胞損傷能量不足乳酸轉(zhuǎn)化為肝糖原作用遲緩，肌肉活動后的乳酸蓄積過多乏力、疲倦范建高，曾民德主編.脂肪性肝病.人民衛(wèi)生出版社.2005歐陽欽主編.臨床診斷學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001年.P47.車志英等，中醫(yī)雜志.2011，52（7）：564－565其他癥狀可能導(dǎo)致血糖過低微量元素缺乏2020/11/14125肝臟疾病臨床癥狀的本質(zhì)之一：肝細(xì)胞損傷營養(yǎng)物質(zhì)中間代謝障礙糖血清ALT、AST升高葛均波,主編.內(nèi)科學(xué)第8版，P355肝細(xì)胞中ALT溢出肝細(xì)胞/線粒體中ALT/AST溢出AST↑↑ALT血清中ALT、AST升高的重要原因：肝細(xì)胞膜及線粒體膜損傷肝細(xì)胞受損后，細(xì)胞膜破裂，ALT漏出，進(jìn)入血液；隨著細(xì)胞受損加劇，線粒體膜破裂，AST逃逸入血，導(dǎo)致血液中ALT和AST都升高。2020/11/14126血清ALT、AST升高葛均波,主編.內(nèi)科學(xué)第8版，P355肝多烯磷脂酰膽堿(PPC)：

模擬內(nèi)源性磷脂，生理性修復(fù)細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜由大豆中提取的磷脂精制而成，富含天然多烯磷脂酰膽堿(PPC)PPC化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性磷脂相同PPC多烯磷脂酰膽堿2020/11/14127多烯磷脂酰膽堿(PPC)：

模擬內(nèi)源性磷脂，生理性修復(fù)細(xì)胞膜PPC幫助修復(fù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷，有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶PPC生理性修復(fù)受損的肝細(xì)胞生物膜，有助降低血清轉(zhuǎn)氨酶1,2PPC主動地和肝細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性、流動性PPC修復(fù)肝細(xì)胞膜、線粒體膜，有助減少轉(zhuǎn)氨酶溢出，降低血清ALT、AST水平GundermannKJ,etal.Activityofesse