新藥研發(fā)概論課件2

新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearch制藥工程系

陳國(guó)華

新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearc1新藥研發(fā)概論引言Introduction先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生Leaddiscovery先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Leadoptimization新藥研發(fā)概論引言2Introduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過(guò)程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)

藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe3新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)4藥物研發(fā)的四個(gè)階段靶點(diǎn)的識(shí)別和選擇靶標(biāo)的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（LeadDiscovery）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（LeadOptimization）受體、酶、核酸（DNA和RNA）、離子通道和基因藥物研發(fā)的四個(gè)階段靶點(diǎn)的識(shí)別和選擇靶標(biāo)的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)5藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥6新藥研發(fā)概論課件27新藥研發(fā)概論課件28Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)9Introduction新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過(guò)程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNew10先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。應(yīng)與hit相區(qū)別先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物（Lead11藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識(shí)別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)12先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性13Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性14Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過(guò)渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio15天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛16天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)17天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaineβ-優(yōu)卡因天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因南美洲古柯普魯卡因β-18天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高R=CH3，蒿甲醚R=-OCCH2CH2COOH，青蒿琥珀酯天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度19天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿Hydroxycamptothecin喜樹(shù)Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿喜樹(shù)拓?fù)涮婵邓苄?0天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇紅豆杉紫杉特爾21天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合22天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物他汀類降脂藥美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物他汀類降脂藥美伐他汀Mevasta23天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開(kāi)放劑心血管藥物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素24模擬肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有特異性的抑制作用結(jié)構(gòu)特征：C末端均有脯氨酸脯氨酸卡托普利伊那普利模擬肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有特異性的抑制作用結(jié)構(gòu)特征：C末端均有25海洋生物來(lái)源苔蘚抑素I（BryostatinsI）結(jié)構(gòu)（PP19）海洋生物來(lái)源苔蘚抑素I（BryostatinsI）結(jié)構(gòu)（P26組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫(kù)以代數(shù)級(jí)數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫(kù)容量則以幾何級(jí)數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)27組合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫(kù)合成八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究”組合合成

Combinatorialsynthesis平行28組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)組合生物合成

Combinatorialbiosynthe29聚酮合酶催化合成紅霉素聚酮合酶催化合成紅霉素30組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物組合生物催化

Combinatorialbiocataly31巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫(kù)

巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫(kù)32基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物

作用與作用的分離基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物作用與作用的分離33異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過(guò)敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過(guò)敏藥34磺胺家族的發(fā)展磺胺家族的發(fā)展35單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)36格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用37篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrand38Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識(shí)的濾片”對(duì)虛擬庫(kù)“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬39VirtualscreeningVirtualscreening40類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過(guò)5個(gè)；氫鍵的接受體不超過(guò)10個(gè)；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過(guò)5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^(guò)強(qiáng)。否則會(huì)存在許多種構(gòu)象化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Ruleof41藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測(cè)未知化合物的代謝命運(yùn)。通過(guò)分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來(lái)預(yù)測(cè)未知物的代謝模式

藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)42毒性的預(yù)測(cè)基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來(lái)預(yù)測(cè)未知物的毒性?；谥R(shí)的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識(shí)的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過(guò)輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。毒性的預(yù)測(cè)基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多43基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對(duì)接方法，對(duì)互補(bǔ)性好、評(píng)分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫(kù)，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無(wú)相似性的分子。基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的44知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測(cè)化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開(kāi)發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫(kù)和組合庫(kù)時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性。知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測(cè)化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開(kāi)45Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性46基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign合理藥物設(shè)計(jì)即以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)作用機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign基于生物大分子結(jié)構(gòu)

和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)47Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受體）的三維結(jié)構(gòu)，特別是與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是前提大分子與小分子的結(jié)合模式是基礎(chǔ)多種方法并用數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋分子碎片連接從頭構(gòu)建Structure-baseddrugdesign了解生48HIVproteaseHIVprotease49ComplexofHIVproteaseanditsinhibitorComplexofHIVproteaseandit50Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide異亮氨酸(Isoleucine,Ile)谷氨酸(Glutamicacid,Glu)Interactionsbetweenenzymean51PeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0?3.5-6.5?3.5-6.5?PeptidomimeticHIVproteasein52HIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitors53HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitorsHIVproteaseinhibitors54HIVproteaseinhibitorsCHH4.1-6.1?4.4-6.4?1.8-3.8?HIVproteaseinhibitorsCHH4.1-55HIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/LHIVproteaseinhibitorsIC50=0.56由受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)活性化合物由受體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)活性化合物57作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象作用于同一受體的藥物活性構(gòu)象分析

伸展型構(gòu)象平面伸展型構(gòu)象58從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

ACE抑制劑ACE的功能將AngiotensinI從羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII將Bradykinin從羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽類天然ACE抑制劑每克分子ACE含有一克原子Zn++從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

ACE抑制劑ACE的功能59Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素IIAngiotensinII血管收縮血壓升高醛固酮Aldosterone血容量增加腎素Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒緩激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降A(chǔ)CE血管舒張Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ph60HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseAHypotheticalactivesiteofca61HypotheticalbindingofinhibitorstoACEHypotheticalbindingofinhibi62血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑63ACE抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等ACE抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模64Mechanism-baseddrugdesignGABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑－氨己烯酸酶的過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑Mechanism-baseddrugdesignGAB65GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito66GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito67GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito68GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito69GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito70GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito71反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結(jié)合，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，阻止與病理過(guò)程相關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成。這種可與DNA或信使RNA結(jié)合的互補(bǔ)鏈稱作反義寡核苷酸。反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid72反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過(guò)程中的失常而發(fā)生的疾病，如癌癥、病毒性疾病及遺傳性疾病。堿基配對(duì)是反義核酸作用的基礎(chǔ)反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid73反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)具有一定的穩(wěn)定性具有較強(qiáng)的細(xì)胞通透性能在靶細(xì)胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細(xì)胞內(nèi)特定位點(diǎn)作用不與其他生物大分子反應(yīng)反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid74反義核苷酸

AntisenseoligonucleotidesmRNA反義核酸反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid75反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義寡核苷酸的分子大小是設(shè)計(jì)的重要環(huán)節(jié)12－25范圍，15－20較佳反義核苷酸的類似物局部修飾（堿基雜環(huán)、硫代、甲基磷酸酯等）骨架類似物（PNA等）反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid76反義核苷酸

Antisenseoligonucleotides反義核苷酸

Antisenseoligonucleotid77福米韋生Fomivirsenlowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage福米韋生Fomivirsenlowercase,deox78PeptideNucleicAcids(PNA)PeptideNucleicAcids(PNA)79smallinterferingRNAs(siRNAs)ITALIC,2’-O-methylribosesmallinterferingRNAs(siRNAs80Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過(guò)渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio81從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過(guò)程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過(guò)渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，致死合成與受體作用過(guò)程：激動(dòng)劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物酶反應(yīng)過(guò)程：酶抑制劑825－羥色胺受體激動(dòng)劑腦內(nèi)5-HT水平降低會(huì)引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提高對(duì)5-HT1受體選擇性激動(dòng)活性5-HT1激動(dòng)劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛5－羥色胺受體激動(dòng)劑腦內(nèi)5-HT水平降低會(huì)引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)83H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?/p>

選定靶點(diǎn)－組胺H2受體確立研發(fā)目標(biāo)－抑制胃酸分泌藥物建立動(dòng)物篩選模型－麻醉兔灌胃從H2受體天然激動(dòng)劑－組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開(kāi)始優(yōu)化H2受體拮抗劑類抗?jié)兯庍x定靶點(diǎn)－組胺H2受體84H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幗M氨酸(Histidine)H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幗M氨酸(Histidine)85H2受體拮抗劑類抗?jié)兯嶩2受體拮抗劑類抗?jié)兯?6H2受體拮抗劑類抗?jié)兯嶩2受體拮抗劑類抗?jié)兯?7肽模擬物蛋白酶抑制劑肽模擬物蛋白酶抑制劑88腎素的過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體腎素的過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑羥基亞乙基等排體89ReplacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitorsReplacementofthescissilebo90PeptidomimeticHIV-1proteaseinhibitorsPeptidomimeticHIV-1protease91腺苷脫氨酶過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑1,6-二氫-6-羥甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin腺苷脫氨酶過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑1,6-二氫-6-羥甲基嘌呤核苷92IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb/IIIa受體結(jié)合。被IIb/IIIa受體識(shí)別和相互作用的主要區(qū)段是纖維蛋白原的三肽片斷Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽，是阻斷IIb/IIIa受體活化從而抑制血小板聚集的藥效團(tuán)。含有或模擬RGD結(jié)構(gòu)的肽或擬肽可作為纖維蛋白原的拮抗劑，是創(chuàng)制抗血栓藥物的一個(gè)新途徑。IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白93IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑RGDSibrofibanRoxifibanIIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑RGDSibrofibanR94生物電子等排Bioisosterism生物電子等排Bioisosterism95生物電子等排Bioisosterism生物電子等排體(Bioisosterism)是由化學(xué)電子等排體衍化而來(lái)的?；瘜W(xué)電子等排體概念是由Langmuir于1919午首先提出的，他認(rèn)為：原子、官能團(tuán)和分子由于類似的電子結(jié)構(gòu)，其物理化學(xué)性質(zhì)也相似。原子:這些類似性往往發(fā)生在元素周期表中同族原子中，即外層電子相同或近似，其大小和質(zhì)量相差不大的那些原子。而橫排相近的那些原子則很少有相同趨向。例如，Cl和Br的化學(xué)性質(zhì)比C和Cl更相似。雖然Cl和I在同一主族，最外電子層也相同，但其大小如范德華半徑和原子量則有較大差異生物電子等排Bioisosterism生物電子等排體(Bi96生物電子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子boundaryelectrons或外圍電子

outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物電子等排Bioisosterism1932,Erle97生物電子等排Bioisosterism50′Friedman,生物電子等排

外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體生物電子等排Bioisosterism50′Friedm98近代Burger等人按照其發(fā)展衍化過(guò)程，將生物電子等排體分成了如下兩種類型：（1）經(jīng)典的生物電子等排體，包括：①一價(jià)原子和基團(tuán)②二價(jià)原子和基團(tuán)③三價(jià)原子和基團(tuán)④四取代的原子⑤環(huán)系等價(jià)體（2）非經(jīng)典的生物電子等排體，包括：①可交換的基團(tuán)②環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)近代Burger等人按照其發(fā)展衍化過(guò)程，將生物電子等排體分成99classicalisosteres1.一價(jià)等排體(Univalentatomsandgroups)a.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.二價(jià)等排體(Bivalentatomsandgroups)a.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres1.一價(jià)等排體(Un100classicalisosteres3.三價(jià)等排體(Trivalentatomsandgroups)a.-CH=-N=

b.-P=-As=4.四價(jià)等排體(Tetravalentatoms)a.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.環(huán)內(nèi)相當(dāng)體(Ringequivalents)a.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-classicalisosteres3.三價(jià)等排體(Tri101例如從抗組胺藥鹽酸苯海拉明衍生成的氯苯海拉明，其苯環(huán)上氫原子用同族的一價(jià)電子等排體鹵素互換時(shí)，抗組胺作用隨鹵原子的原子量增加而增強(qiáng)。例如從抗組胺藥鹽酸苯海拉明衍生成的氯苯海拉明，其苯環(huán)上氫原子102組胺H1受體拮抗劑苯海拉明(18)，先用電子等排體一NH—替代醚氧原子而生成乙二胺類化合物(19)，然后將分子中的一個(gè)苯基與亞胺的氮相連，結(jié)果得到了有效的抗組膠藥安替根(20)。組胺H1受體拮抗劑苯海拉明(18)，先用電子等排體一NH—替103尿嘧啶和5-氟尿嘧啶尿嘧啶和5-氟尿嘧啶104鹵素原子中，F(xiàn)是較特殊的，它是鹵素中電負(fù)性最大的元素，其形成的有機(jī)C—F鍵相當(dāng)穩(wěn)定，且由于F原子的體積小，因而常認(rèn)為F是H的非經(jīng)典的電子等排體。在藥物設(shè)計(jì)中，常用F代替H，由此得到的生物電子等排體的生物活性往往增強(qiáng)。如果替代H的F原子在生物反應(yīng)中最終要除去的話，則可能產(chǎn)生拮抗作用。這是因?yàn)?，C—F鍵相當(dāng)穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解，不干干擾含氟藥物與相應(yīng)細(xì)胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝物，欺騙性地?fù)饺松锎蠓肿?，?dǎo)致致死合成(Lethalsynthesis)。如5-氟尿嘧啶就是按此原理設(shè)計(jì)的一個(gè)抗腫瘤藥物的實(shí)例。鹵素原子中，F(xiàn)是較特殊的，它是鹵素中電負(fù)性最大的元素，其形成105新藥研發(fā)概論課件2106-F(Cl)、-OH、-NH2和CH3，都是經(jīng)典的一價(jià)電子等排體，它們之間可以互相置換。例如，在口服降血糖藥的研制過(guò)程中，最早從磺胺類藥物中發(fā)現(xiàn)胺磺丁脲(6-3)，分子中的芳氨基用甲基代替得到的甲磺丁脲(6-4)，降血糖活性明顯增強(qiáng)，后再用電子等排體Cl替代其中的CH3，并將丁基改為丙基，由此制得的氯磺丙脲(6-5)，生物半衰期延長(zhǎng)，毒性亦減少.-F(Cl)、-OH、-NH2和CH3，都是經(jīng)典的一價(jià)電子107葉酸的生物轉(zhuǎn)換葉酸的-OH被其電子等排體-NH2取代，生成其代謝拮抗劑氨基蝶啶。失去原來(lái)葉酸的生理功能，發(fā)現(xiàn)其與二氫葉酸還原酶的結(jié)合力增強(qiáng)一萬(wàn)至五萬(wàn)倍，從而成為葉酸的拮抗劑。用于治療白血病。葉酸的生物轉(zhuǎn)換葉酸的-OH被其電子等排體-NH2取代，生成其108吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪(6-23)雜環(huán)中的–S-和–N-被其電子等排體-CH2CH2-和=C=取代，導(dǎo)致了抗抑郁藥丙咪嗪（6-24）和阿咪替林(6-25)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。七元環(huán)進(jìn)一步修飾，-CH2-被電子等排體–O-取代，產(chǎn)生了精神病治療藥物多慮平(6-26)。吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪(6-23)雜環(huán)中的–S-109內(nèi)酰胺的藥效團(tuán)內(nèi)酰胺的藥效團(tuán)110新藥研發(fā)概論課件2111二價(jià)電子等排體-CH2-、-O-、-S-在半合成青霉素和頭孢菌素中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了一些廣譜活性和對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的抗生素．如6-氨基青霉烷酸[6-APA，(27)]中，-S-用-O-替代得到的類似物克拉維酸[棒酸，(28)]，其具有獨(dú)特的抑制β內(nèi)酰胺酶的作用，本身抗菌作用微弱，與β內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合應(yīng)用，可顯著增強(qiáng)抗菌活性和抗菌譜。7-氨基頭孢烷酸[7-ACA，(29)]中的-S-用-O-替代，而得拉他頭孢(30)，為一抗菌活性強(qiáng)的廣譜抗生素。二價(jià)電子等排體-CH2-、-O-、-S-在半合成青霉素和頭孢112芳環(huán)中的-CH=被-N=取代是經(jīng)典的電子等排體理論最成功的應(yīng)用之一。強(qiáng)效抗組胺藥新安體根就是由安體根中的苯環(huán)被吡啶環(huán)代替衍化而來(lái)的。吡啶環(huán)的缺π電子使氮的電子對(duì)能夠與水分子形成氫鍵，該親水性的增加使生物活性顯著提高。新安體根中的吡啶氨基-N＝被電子等排體-CH=取代，生成了撲爾敏，作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間短，相對(duì)消除了抗組胺藥的催眠副作用。吡啶和對(duì)氯苯基取代基對(duì)-CH=的電性效應(yīng)，更有利于與生物受體相互作用的藥物分子中正電中心的形成。芳環(huán)中的-CH=被-N=取代是經(jīng)典的電子等排體理論最成113苯環(huán)被吡啶環(huán)取代也有效地改善了三環(huán)類抗組胺藥和安定鎮(zhèn)靜藥的活性，如1-氮雜異丙嗪(Isothiopendyl，6-31)和1-氮雜丙嗪(Prothipendyl，6-32)與其相應(yīng)的母體藥物相比，其催眠和錐體外系副作用都大大地降低。苯環(huán)被吡啶環(huán)取代也有效地改善了三環(huán)類抗組胺藥和安定鎮(zhèn)靜藥的活114組胺H2拮抗劑在組胺H2拮抗劑的研究中也進(jìn)行了廣泛的咪唑環(huán)電子等排體修飾，產(chǎn)生了西咪替丁的噻唑環(huán)類似物尼札替丁(Nizatidine，6-36)，療效較西味替丁強(qiáng)5~17倍，口服持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)以上，生物利用度高達(dá)90％~100％。以后又發(fā)展了呋喃類衍生物雷尼替丁(Renitidine，6-37)，療效與尼札替丁相當(dāng)。由于雜環(huán)上二甲胺甲基的取代而保持堿性，取代胍基也通過(guò)用硝基甲烯基進(jìn)行了電子等排體修飾，降低了堿性，臨床試驗(yàn)證明消除了某些與西咪替丁有關(guān)的副作用（如雌性化和精神紊亂）。組胺H2拮抗劑在組胺H2拮抗劑的研究中也進(jìn)行了廣泛的咪唑環(huán)電115非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用116常用的生物電子等排體常用的生物電子等排體117非經(jīng)典的電子等排體與經(jīng)典的電子等排體一樣，疏水性、電性效應(yīng)相空間效應(yīng)的相似是產(chǎn)生相似生理作用的基礎(chǔ)。例如，COOR和OCOR基團(tuán)，由于它們都是酯，因此都有相同的疏水性。在原來(lái)的羧酸和醇的結(jié)構(gòu)差別不大的情況下，這兩種酯的空間效應(yīng)和電性效應(yīng)相近似，所以這種“酯基倒置”常可作為電子等排體加以應(yīng)用。鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶[度冷丁(62)]是哌啶羧酸的酯化物。而安那度爾[63]是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶解度，藥效學(xué)相同，但酯基倒置后，后者的鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了15倍。非經(jīng)典的電子等排體與經(jīng)典的電子等排體一樣，疏水性、電性效應(yīng)相118據(jù)報(bào)道，有些病人長(zhǎng)期使用甲氰咪胍有致癌和精神混亂跡象，在應(yīng)用電子等排原理進(jìn)一步改造結(jié)構(gòu)的過(guò)程中，以呋喃環(huán)替代咪唑環(huán)，并在5位引入二甲胺基甲基，補(bǔ)償甲氰咪胍分子中咪唑環(huán)所具有的堿性；同時(shí)，考慮到側(cè)鏈取代胍基的堿性過(guò)強(qiáng)，因而代以硝基亞甲基，協(xié)調(diào)整個(gè)分子的酯溶性和電性效應(yīng)等因素，由此制得雷尼替丁經(jīng)臨床試用表明，它對(duì)胃和十二指腸潰瘍的療效更好．具有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，有些病人長(zhǎng)期使用甲氰咪胍有致癌和精神混亂跡象，在應(yīng)用119磺胺類口服降血糖藥的發(fā)現(xiàn)是直接來(lái)源于臨床觀察。1942年，一個(gè)磺胺噻唑的衍生物(6-44)被專門用于治療傷寒，但卻發(fā)現(xiàn)使血糖降到了一個(gè)致命的水平，直到1955年，在這個(gè)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，該化合物才用于治療糖尿病。后經(jīng)噻唑環(huán)開(kāi)環(huán)修飾得到硫脲，最后用=O代替＝S產(chǎn)生了氨磺丁脲（Carbutamide，6-45)，后來(lái)被毒副作用小的甲磺丁脲(Tolbutamide，6-46)所代替，以后相繼有12000多個(gè)磺酰脲類化合物被合成，約20多個(gè)用于臨床。它們的主要作用似乎是促進(jìn)胰腺的胰島釋放機(jī)制。從而為臨床提供了一大類控制糖尿病安全有效的口服藥物?；前奉惪诜笛撬幍陌l(fā)現(xiàn)是直接來(lái)源于臨床觀察。1942年，一120環(huán)與非環(huán)生物電子等排體的另一個(gè)典型例子是己烯雌酚（Stibostrol，4-41）和雌二醇(Estradiol，4-39)，二者有大約相同的生理活性。環(huán)與非環(huán)生物電子等排體的另一個(gè)典型例子是己烯雌酚（Stibo121局麻藥丁哌卡因(6-56)也是由利多卡因類似的側(cè)鏈修飾而產(chǎn)生的。由于大大增加了親脂性，使其在第三、四腰椎注射時(shí)產(chǎn)生持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的錐體麻醉。另外，一系列有價(jià)值的抗組胺藥，抗運(yùn)動(dòng)、鎮(zhèn)吐藥等，如新鎮(zhèn)吐嗪(Cyclizine，6-57)、氯環(huán)嗪(Chlorcyclizine，6-58)、甲氯嗪(Meclozine，6-59)，都是由二苯胺類堿性胺基衍生物(6—60)拼合成哌嗪結(jié)構(gòu)而成的。局麻藥丁哌卡因(6-56)也是由利多卡因類似的側(cè)鏈修飾而產(chǎn)生122在對(duì)氨基苯甲酸被磺胺的拮抗研究中，人們把代謝物與抗代謝物相互關(guān)系的注意力集中到了具有類似極性基團(tuán)方面，如-COOH和-SO2NHR，通過(guò)這些基團(tuán)的相互交換以尋求拮抗或類似的生物學(xué)作用。再如尼可剎米(6-61)被吡啶3-磺酸(6-62)所拮抗，而其硝苯基類似物(6-63)則有類似的呼吸興奮作用。在對(duì)氨基苯甲酸被磺胺的拮抗研究中，人們把代謝物與抗代謝物相互123四氮唑可作為羧酸的電子等排體，由于四氮唑的氫離解后，負(fù)電荷的離域化穩(wěn)定了四氮唑離子。其pKa與羧酸相近，大約為4.9，而羧酸pKa為4.2-4.4。因?yàn)樗牡蚓哂信c羧酸近似的酸性，且在體內(nèi)代謝穩(wěn)定，因此，常作為羧基的電子等排體出現(xiàn)在多種類型的藥物結(jié)構(gòu)中尋找作用更強(qiáng)的降血脂藥過(guò)程中，用四氮唑替代煙酸(82)分子中的羧基，所成化合物(83)的降血膽固醇活性比煙酸強(qiáng)3倍，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，說(shuō)明四氮唑電子等排體在體內(nèi)代謝較穩(wěn)定四氮唑可作為羧酸的電子等排體，由于四氮唑的氫離解后，負(fù)電荷的124四氮唑電子等排體在β內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)改造中也有許多實(shí)例，如羧芐青霉素（84)酰胺側(cè)鏈中的羧基以四氮唑替代得(85)。在頭孢菌素類藥物中也有四氮唑的實(shí)例，如頭孢美唑、頭抱拉宗和頭孢替坦等。四氮唑電子等排體在β內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)改造中也有許多實(shí)例，如羧125類似物變化的一般方法剖裂物同系物引入烯鍵合環(huán)和開(kāi)環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性生物電子等排孿藥類似物變化的一般方法剖裂物126剖裂物－簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)剖裂物－簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)127同系物變換

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無(wú)統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation交替alternation翻轉(zhuǎn)inversion同系物變換

HomologyprincipleA-(C128活性遞增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性遞增0102030405060708090100C1C2129活性遞增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7活性遞增05010015020025030035040045130PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120131GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性01020603040132氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910133羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性102030405060457134InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋I(xiàn)nversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2135InversionCarbachol擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥InversionCarbacholDibutoline136引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：對(duì)烷基鏈作局部結(jié)構(gòu)減少或者引入雙鍵的方法形如：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過(guò)共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：對(duì)137引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。引入烯鍵在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物138抗癲癇胡椒堿桂皮酰胺衍生物抗癲癇胡椒堿桂皮酰胺衍生物139引入烯鍵作用相似，時(shí)間縮短引入烯鍵作用相似，時(shí)間縮短140環(huán)結(jié)構(gòu)的變換環(huán)的分裂環(huán)結(jié)構(gòu)的變換環(huán)的分裂141閉環(huán)和開(kāi)環(huán)閉環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)藥效不變藥效增強(qiáng)藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥閉環(huán)和開(kāi)環(huán)閉環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)142中樞降壓藥咪唑環(huán)打開(kāi)中樞降壓藥咪唑環(huán)打開(kāi)143非甾體抗炎藥酮洛芬非甾體抗炎藥酮洛芬144閉環(huán)和開(kāi)環(huán)作用增強(qiáng)培氟沙星Pefloxacin氧氟沙星Ofloxacin閉環(huán)和開(kāi)環(huán)作用增強(qiáng)培氟沙星Pefloxacin氧氟沙星Ofl145閉環(huán)和開(kāi)環(huán)Ephedrine麻黃堿芬美曲秦Phenmetrazine食欲抑制劑閉環(huán)和開(kāi)環(huán)Ephedrine麻黃堿芬美曲秦Phenmetr146 官能團(tuán)的改變 官能團(tuán)的改變147大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,148引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化組織胺乙酰膽堿胃腸解痙類皮膚粘膜的過(guò)敏性疾病引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化組織胺乙酰膽堿胃腸解痙類149引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化去甲腎上腺素：血管收縮藥和正性肌力藥。莫西賽利：α-受體，使血管舒張，對(duì)腦血管有一定選擇性，可增加腦血流量。異丙腎上腺素：β受體激動(dòng)劑，用于支氣管哮喘及心臟房室傳導(dǎo)阻滯。普萘洛爾：β-受體阻斷劑，降低心肌收縮性、自律性、傳導(dǎo)性和興奮性，減

慢心率，減少心輸出量和心肌耗氧量。

引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化去甲腎上腺素：血管收縮藥和150在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，

可穩(wěn)定易變部位151將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕152引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布153改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)154誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-誘導(dǎo)效應(yīng)（+I/-I）負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序155共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)-O-,-S-,-CH3,-CR3同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共軛效應(yīng)（+R/-R）同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)156孿藥Twindrugs拼合原理Associationprinciple藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子，稱作孿藥。孿藥Twindrugs拼合原理Association157雙分子孿藥協(xié)同孿藥將兩個(gè)作用類型相同的藥物，或同一藥物的兩個(gè)分子，拼合在一起，產(chǎn)生更強(qiáng)的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。乙酰水楊酸對(duì)乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛活性貝諾酯（前藥）雙分子孿藥協(xié)同孿藥乙酰水楊酸對(duì)乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛活性貝諾酯（158雙效作用孿藥

將兩個(gè)不同藥理作用的藥物拼合在一起，產(chǎn)生新的或聯(lián)合的作用。雙效作用孿藥159基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計(jì)代謝失活軟藥設(shè)計(jì)基于代謝轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物代謝活化160基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物磺胺的發(fā)現(xiàn)161前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前藥概念，描述經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出藥效潛伏化概念，通過(guò)對(duì)生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。前藥概念的提出Albert,A.(1958)Chemi162前藥的概念前藥泛指一類體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接軟藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價(jià)鍵連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。前藥的概念前藥泛指一類體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶163載體連接前藥載體連接前藥164口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過(guò)15min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng)前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無(wú)抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性口服氨芐西林前藥氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以165前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無(wú)活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無(wú)毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動(dòng)力學(xué)過(guò)程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接166制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟制備前藥的一般方法醇類：酯、縮醛或縮酮167前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長(zhǎng)作用時(shí)間增加水溶性前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布168增加脂溶性以改善吸收和分布口服無(wú)活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布口服無(wú)活性口服吸收好169增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜滲透，水溶液穩(wěn)定存放增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜滲透，170提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送Site-directeddrugdelivery能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥部位特異性藥物釋放Site-specificdrugrelease雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥提高作用部位特異性部位指向性藥物輸送171Site-directeddrugdelivery異丙酰肼中?；鶎?duì)選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)的影響異丙酰肼單胺的增加率（％）心臟大腦比率異煙肼1001001.0L-谷氨酰異丙肼752503.3棕櫚酰異丙肼145600.4Site-directeddrugdelivery異丙酰172Site-directeddrugdelivery由于膽酸－藥物復(fù)合體可被膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)識(shí)別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥Site-directeddrugdelivery173Site-specificdrugrelease細(xì)菌大腸抗炎Site-specificdrugrelease細(xì)菌大174Site-specificdrugreleaseSite-specificdrugrelease175提高化學(xué)穩(wěn)定性提高化學(xué)穩(wěn)定性176消除不適宜的制劑性質(zhì)消除不適宜的制劑性質(zhì)177

延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng)作用時(shí)間178增加水溶性增加水溶性179增加水溶性增加水溶性180協(xié)同軟藥（前藥）Mutualprodrug協(xié)同軟藥（前藥）Mutualprodrug181軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無(wú)活性和無(wú)毒性的化合物。硬藥的軟性類似物以無(wú)活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥軟藥Softdrug軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性182軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡(jiǎn)單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過(guò)程軟藥Softdrug與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似183硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌藥LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg硬藥的軟性類似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog184硬藥的軟性類似物硬藥的軟性類似物185以無(wú)活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥無(wú)活性代謝物Remifentanil以無(wú)活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥無(wú)活性代謝物186以無(wú)活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥以無(wú)活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥187藥物設(shè)計(jì)概論考試要求掌握藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的基本概念及原理，并能舉例加以說(shuō)明掌握先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其優(yōu)化的主要途徑和方法，并能舉例加以說(shuō)明和運(yùn)用了解新藥研發(fā)的過(guò)程及其特點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)概論考試要求掌握藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的基本概念及原理，并能188新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearch制藥工程系

陳國(guó)華

新藥研發(fā)概論

OutlineofDrugResearc189新藥研發(fā)概論引言Introduction先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生Leaddiscovery先導(dǎo)化合物的優(yōu)化Leadoptimization新藥研發(fā)概論引言190Introduction

新藥研發(fā)R&DofNewDrugs

新藥新藥研發(fā)過(guò)程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)

藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign

概念及內(nèi)容

先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNe191新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)192藥物研發(fā)的四個(gè)階段靶點(diǎn)的識(shí)別和選擇靶標(biāo)的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（LeadDiscovery）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（LeadOptimization）受體、酶、核酸（DNA和RNA）、離子通道和基因藥物研發(fā)的四個(gè)階段靶點(diǎn)的識(shí)別和選擇靶標(biāo)的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)193藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥物利用度吸收、分布、代謝、排泄可產(chǎn)生作用的藥物生物利用度藥物與靶點(diǎn)相互作用效應(yīng)藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出可被吸收的藥物藥194新藥研發(fā)概論課件2195新藥研發(fā)概論課件2196Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)197Introduction新藥研發(fā)R&DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過(guò)程新藥研發(fā)涉及學(xué)科新藥研發(fā)特點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導(dǎo)化合物L(fēng)eadCompoundIntroduction新藥研發(fā)R&DofNew198先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物（Lead），是指新發(fā)現(xiàn)的對(duì)某種靶標(biāo)和模型呈現(xiàn)明確藥理活性的化合物。應(yīng)與hit相區(qū)別先導(dǎo)化合物

Leadcompound簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物（Lead199藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ)分子的多樣性（diversity）是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)分子的互補(bǔ)性（complementarity）是分子識(shí)別和受體-配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力分子的相似性（similarity）在不同的層次上有不同的含義藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ)分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)200先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物優(yōu)化互補(bǔ)性相似性多樣性包容性反相似性不相似性201Leaddiscovery分子的多樣性天然生物活性物質(zhì)組合化學(xué)組合生物合成和組合生物催化基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物虛擬篩選分子的互補(bǔ)性基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì)反義寡核苷酸Leaddiscovery分子的多樣性202Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì)過(guò)渡態(tài)類似物肽模擬物生物電子等排置換類似物變換藥物合成的中間體基于代謝轉(zhuǎn)化Leaddiscoveryandoptimizatio203天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛204天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)205天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普魯卡因Procaineβ-優(yōu)卡因天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物局麻藥可卡因南美洲古柯普魯卡因β-206天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高R=CH3，蒿甲醚R=-OCCH2CH2COOH，青蒿琥珀酯天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物青蒿素青蒿素黃花蒿蒿甲醚生物利用度207天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿Hydroxycamptothecin喜樹(shù)Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan水溶性較差，毒性大天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿喜樹(shù)拓?fù)涮婵邓苄?08天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉Taxus紫杉特爾Taxotere天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物紫杉醇紫杉醇紅豆杉紫杉特爾209天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合成抗生素天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物抗生素類天然抗生素微生物培養(yǎng)液半合210天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物他汀類降脂藥美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物他汀類降脂藥美伐他汀Mevasta211天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開(kāi)放劑心血管藥物天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物動(dòng)物毒素212模擬肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有特異性的抑制作用結(jié)構(gòu)特征：C末端均有脯氨酸脯氨酸卡托普利伊那普利模擬肽血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有特異性的抑制作用結(jié)構(gòu)特征：C末端均有213海洋生物來(lái)源苔蘚抑素I（BryostatinsI）結(jié)構(gòu)（PP19）海洋生物來(lái)源苔蘚抑素I（BryostatinsI）結(jié)構(gòu)（P214組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫(kù)以代數(shù)級(jí)數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫(kù)容量則以幾何級(jí)數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)215組合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫(kù)合成八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究”組合合成

Combinatorialsynthesis平行216組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)組合生物合成

Combinatorialbiosynthe217聚酮合酶催化合成紅霉素聚酮合酶催化合成紅霉素218組合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理變異酶系或微生物酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物組合生物催化

Combinatorialbiocataly219巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫(kù)

巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫(kù)220基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物

作用與作用的分離基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物作用與作用的分離221異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過(guò)敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用Promethazine異丙嗪（抗過(guò)敏藥222磺胺家族的發(fā)展磺胺家族的發(fā)展223單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)224格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用格魯米特的芳構(gòu)酶抑制作用225篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrandomscreening高通量篩選High-throughputscreening(HTS)虛擬篩選Virtualscreening篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物隨機(jī)與非隨機(jī)篩選Random/nonrand226Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識(shí)的濾片”對(duì)虛擬庫(kù)“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。Virtualscreening用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬227VirtualscreeningVirtualscreening228類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過(guò)5個(gè)；氫鍵的接受體不超過(guò)10個(gè)；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過(guò)5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收?；衔锏娜嵝圆灰诉^(guò)強(qiáng)。否則會(huì)存在許多種構(gòu)象化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。類藥性Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(Ruleof229藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)力學(xué)不合理造成的決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)在分子量，離解常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將細(xì)胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測(cè)未知化合物的代謝命運(yùn)。通過(guò)分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來(lái)預(yù)測(cè)未知物的代謝模式

藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物40%是由于藥代動(dòng)230毒性的預(yù)測(cè)基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來(lái)預(yù)測(cè)未知物的毒性。基于知識(shí)的專家系統(tǒng)(knowledge-basedsystem)的軟件如DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。另一個(gè)基于知識(shí)的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序，通過(guò)輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。毒性的預(yù)測(cè)基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多231基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息，用分子對(duì)接方法，對(duì)互補(bǔ)性好、評(píng)分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。若不知受體的三維結(jié)構(gòu)，可根據(jù)藥效團(tuán)特征篩選虛擬庫(kù)，并以不同程度的限制條件，“濾除”與藥效團(tuán)無(wú)相似性的分子?；诮Y(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)在受體結(jié)構(gòu)信息已知的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的232知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測(cè)化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景，是開(kāi)發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫(kù)和組合庫(kù)時(shí)要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物。所以，