gf310萬能粉碎機清潔驗證工作的組織與實施

28/28GF-310萬能粉碎機清潔驗證文件編號：STVP04C004A二○一一年十一月目錄一、GF-310萬能粉碎機清潔驗證項目提出的背景及依據(jù)二、GF-310萬能粉碎機清潔驗證工作的組織與實施進度計劃三、GF-310萬能粉碎機清潔驗證方案四、GF-310萬能粉碎機清潔驗證驗證報告五、GF-310萬能粉碎機清潔驗證合格證六、再驗證GF-310萬能粉碎機清潔驗證清潔驗證提出的背景與依據(jù)本次制劑四工段GF-310萬能粉碎機清潔驗證項目是對本公司新訂GF-310萬能粉碎機設備清潔標準操作規(guī)程（SOPCM40028A）的首次驗證，旨在通過驗證確認本公司新訂GF-310萬能粉碎機設備清潔標準操作規(guī)程（SOPCM40028A）切實可行。本次制劑四工段GF-310萬能粉碎機清潔驗證項目系根據(jù)公司驗證領導小組制定的《公司制劑四工段首次GMP認證驗證工作總計劃書》提出。GF-310萬能粉碎機清潔驗證清潔驗證工作組織與實施進度計劃1.GF-310萬能粉碎機清潔驗證清潔驗證工作組織根據(jù)公司驗證管理制度和本次《公司制劑四工段首次GMP認證驗證工作總計劃書》，公司制劑四工段GF-310萬能粉碎機清潔驗證工作系由公司清潔驗證小組組織實施，驗證小組組成成員及職責如下表：驗證小組成員姓名崗位/職務/職稱本項目驗證工作職責2.GF-310萬能粉碎機清潔驗證實施進度計劃根據(jù)《公司制劑四工段首次GMP認證驗證工作總計劃書》，GF-310萬能粉碎機清潔驗證工作實施進度計劃安排如下表：GF-310萬能粉碎機清潔驗證方案起草GF-310萬能粉碎機清潔驗證方案審核批準GF-310萬能粉碎機清潔驗證實施時間安排GF-310萬能粉碎機清潔驗證報告編寫GF-310萬能粉碎機清潔驗證報告審核批準GF-310萬能粉碎機清潔驗證方案驗證文件編號方案編寫人方案審核人工程部部長年月日生產(chǎn)負責人年月日質(zhì)量負責人年月日方案批準人總工程師/質(zhì)量受權(quán)人年月日目錄1、概述2、驗證目的3、職責3.1驗證領導小組3.2工程部3.3質(zhì)保部3.4質(zhì)檢部3.5制劑四工段3.6質(zhì)量受權(quán)人4、原理5、設備、產(chǎn)品特性描述以及檢測對象風險評估5.1設備特性描述5.2使用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品5.3參照檢測對象的選擇6、驗證內(nèi)容6.1驗證的準備工作6.1.1驗證所需文件資料6.1.2驗證所需同的試驗條件6.2確定最差條件參數(shù)：6.3取樣計劃6.3.1取樣點的確定6.3.2取樣方法的確定化學驗證取樣微生物驗證取樣6.4確定殘余物限量標準6.4.1化學樣品可接受標準6.4.2微生物取樣可接受標準6.5確定檢驗方法6.6驗證次數(shù)6.7驗證實施6.7.1清潔效果的驗證6.7.2清潔存放期的驗證7、擬訂驗證周期8、驗證結(jié)果評定與結(jié)論9、附件三、GF-310萬能粉碎機清潔驗證方案1、概述GF-310萬能粉碎機是制劑四工段制粒設備，需要用該設備進行生產(chǎn)的產(chǎn)品。在GF-310萬能粉碎機設備驗證過程中建立了GF-310萬能粉碎機設備清潔標準操作規(guī)程（SOPCM40028A）。由于GF-310萬能粉碎機需要更換品種生產(chǎn)，為防止出現(xiàn)交叉污染，建立的清潔規(guī)程必須能夠保證按規(guī)程清潔后，設備表面殘余物以及微生物污染不得超過預先確定的限度要求。2、驗證目的為確認GF-310萬能粉碎機的清潔規(guī)程能夠使設備清潔后，表面殘余物不超過規(guī)定的殘余物限量，防止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗證方案，進行驗證。驗證過程應嚴格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進行。3、職責3.1驗證領導小組1.負責驗證方案的審批。2.負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。3.負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。4.負責驗證報告的審批。5.負責發(fā)放驗證證書。6.負責再驗證周期的確認。3.2工程部1.負責組織試驗所需儀器、設備的驗證。2.負責儀器、儀表、量具等的校正。3.3質(zhì)保部1.負責擬訂驗證方案。2.負責取樣。3.起草驗證報告，報驗證領導小組，發(fā)放驗證證書，再驗證周期的確認。3.4質(zhì)檢部1.負責驗證所需的標準品、樣品、試劑、試液等的準備。2.負責樣品的檢驗。3.負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進行分析。3.5制劑四工段1.負責設備的清潔。2.負責根據(jù)驗證試驗結(jié)果，修改設備清潔程序。3.6質(zhì)量受權(quán)人/總工程師批準1.負責驗證方案的批準2.負責驗證報告的批準4、原理本驗證方案選擇最不利清潔條件，對GF-310萬能粉碎機清潔規(guī)程進行驗證。首先根據(jù)下一批最小批量的最大允許殘留量（10mg/kg）以及與產(chǎn)品接觸的所有設備總面積，計算得到單位面積上的殘留量，然后，用棉簽擦拭取樣、溶媒?jīng)_洗取樣、最終沖洗水取樣，對取得的樣品進行化學檢驗和微生物檢驗，將所得的結(jié)果與可接受限量進行比較。若檢測結(jié)果均低于殘余物可接收限量，則可證實設備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。5、設備、產(chǎn)品特性描述以及檢測對象風險評估5.1設備特性描述，見表1：描述設備的材質(zhì)、容量等特性。表1：GF-310萬能粉碎機設備特性描述設備編號設備名稱萬能粉碎機設備型號所屬部門設備位置設備特性項目設備材質(zhì)生產(chǎn)能力主軸軸速粉碎細度進料粒度電機功率除塵電機功率外形尺寸參數(shù)確認參數(shù)確認人：年月日工程部部門復核：年月日5.2使用本GF-310萬能粉碎機生產(chǎn)的產(chǎn)品清單，見表2：列出用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對加工過程進行簡單描述。表2：使用GF-310萬能粉碎機生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述使用GF-310萬能粉碎機生產(chǎn)的產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分工藝簡述參數(shù)確認參數(shù)確認：年月日質(zhì)保部復核：年月日5.3參照檢測對象的選擇：本驗證方案以活性成分為主要檢測對象，根據(jù)使用本設備進行生產(chǎn)的產(chǎn)品有：阿膠顆粒、阿膠當歸顆粒、健胃消食片、聚乙二醇4000散、蒙脫石散等品種，其中健胃消食片、聚乙二醇4000散、蒙脫石散等三個品種均只粉碎蔗糖、香蘭素等輔料。經(jīng)風險分析及評估各產(chǎn)品活性成分的特性，選擇在水中溶解度最低、活性或毒性較強的活性成分作為參照檢測對象，在設備生產(chǎn)該品種結(jié)束后，進行清潔驗證。風險分析及評估表即檢測對象選擇與確定表見表3。表3：風險分析及評估表即檢測對象選擇與確定表制劑品種活性成分毒性比較日服用劑量比較溶解性比較風險系數(shù)綜合排序毒性分值毒性描述服用計量分值日服用劑量溶解性分值溶解比例溶解情況6、驗證內(nèi)容6.1驗證的準備工作6.1.1驗證所需文件資料進行設備清潔驗證前，所有與驗證有關的所有設備、儀器應進行過驗證，儀表、計量器具等應校正合格，檢驗方法經(jīng)驗證證明符合清潔驗證對準確度、精密度、選擇性的要求，設備、儀器等應建立相應的操作規(guī)程、維護保養(yǎng)規(guī)程，對驗證試驗的樣品應建立相應的檢驗操作規(guī)程，并進行培訓，將情況記錄于下表4；將儀器、儀表、量具清單及校正情況記錄于下表5。表4：驗證所需的文件資料、存放及培訓確認表資料名稱文件編號存放處是否培訓記錄及復核記錄人：年月日質(zhì)保部門復核：年月日表5：驗證所需檢驗儀器、儀表、量具清單及校正情況驗證方案檢測對象名稱規(guī)格型號儀器編號校正結(jié)果校正有效期記錄及復核記錄人：年月日質(zhì)檢部部門復核：年月日6.1.2驗證所需的試驗條件：列出驗證所需的試驗條件，包括：清潔劑、消毒劑；檢驗儀器、器具及其它條件。見下表6：驗證所需試驗條件表6：驗證所需試驗條件試

驗

條

件名稱規(guī)格數(shù)量準備方法記錄及復核記錄人：年月日質(zhì)檢部部門復核：年月日6.2確定最差條件參數(shù)：根據(jù)本設備及其加工的產(chǎn)品的關鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來計算殘余物限量。參數(shù)名稱、選擇原則見下表7，確定結(jié)果見表8。表7：設備清潔驗證最差條件參數(shù)選擇條件參數(shù)名稱選擇原則批量選本組產(chǎn)品中的最小值棉簽擦拭取樣位置及面積（cm2/棉簽）棉簽擦拭取樣位置：選擇最難清洗的部位；棉簽取樣面積：每個棉簽擦拭25cm2，每個點取100cm2；允許殘留量最大比例值10mg/kg設備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積（cm2）取實測值沖洗溶劑體積（ml）取實際用量回收率一般取50%表8：設備清潔規(guī)程驗證最差條件參數(shù)確定表設備編號設備名稱設備型號所屬部門存放位置產(chǎn)品名稱活性成分規(guī)格批量批重量（kg）風險系數(shù)綜合排序參數(shù)

確定參數(shù)名稱選擇原則單位參數(shù)值風險系數(shù)綜合排序選最大值/下批產(chǎn)品批量選最小值Kg棉簽取樣面積固定值cm2設備內(nèi)表面積取實測值cm2沖洗溶劑體積取實際用量ml取樣回收率約定值（50%）記錄及復核記錄人：年月日質(zhì)檢部部門復核：年月日質(zhì)保部部門復核：年月日6.3取樣計劃6.3.1取樣點的確定棉簽擦拭法：應選擇最難清洗的部位作為取樣點。根據(jù)設備構(gòu)造、設備與物料接觸的表面、實際經(jīng)驗判斷設備最難清洗的部位。溶媒?jīng)_洗法：將設備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測樣品。最終沖洗水：設備最后一次用水沖洗后，取沖洗水作為檢測樣品，以沖洗用水做空白對照。清潔驗證取樣點確認下表9。表9：設備清潔程序驗證取樣點確定表設備編號P00249設備名稱萬能粉碎機設備型號GF-310所屬部門生產(chǎn)制造部制劑四工段設備位置粉碎過篩室C-P0427取樣點編號取樣點位置取樣方法檢驗目的備注記錄及復核記錄人：年月日質(zhì)保部部門復核：年月日附取樣點位置圖：（圖1）6.3.2取樣方法的確定化學驗證取樣.1棉簽擦拭取樣：針對設備最難清洗的部位進行取樣，主要用于評價清潔后活性成分在設備上可能的殘留量。棉簽擦試法取樣：設備清潔結(jié)束后，對機器表面、內(nèi)部及縫隙間等，用不銹鋼鑷子夾住用純化水或適當?shù)那逑慈軇┙櫟拿耷蛟谠O備25cm2面積的表面、邊角縫隙、最容易為固體殘留物、液體殘留的地方擦拭三遍取樣（橫擦豎擦各一次則算一遍），共取4個點（100cm2），然后分別放入裝有規(guī)定溶劑（如：10m純化水或適當?shù)那逑慈軇┰嚬苤姓駬u（或用超聲波振蕩），使殘留物從棉球中釋放出來供測試殘留量。棉簽擦拭取樣示意圖：（圖2）.2溶媒?jīng)_洗取樣：采用對活性成分溶解效果好、安全無毒的溶媒，沖洗設備內(nèi)表面，評價活性成分在整個設備內(nèi)表面（或與物料接觸部位）的潛在殘留量。.3最終沖洗水取樣：用最終沖洗用水作為樣品進行檢測，評價水溶性成分（包括清潔劑）的潛在殘留量。微生物驗證取樣：微生物取樣在化學取樣之前進行，應與化學驗證取樣在不同的取樣點取樣。棉簽擦拭法取樣：評價最難清洗部位的微生物污染情況。將無菌棉簽用滅菌pH7.0蛋白胨緩沖液潤濕，在最難清洗部位擦拭取樣。方法：設備清潔結(jié)束后，對機器表面、內(nèi)部及縫隙間等，用不銹鋼鑷子夾住用已滅菌用pH7.0氯化鈉蛋白胨緩沖液潤濕的棉球在設備25cm2面積的表面、邊角縫隙、最容易為固體殘留物、液體殘留的地方擦拭三遍取樣（橫擦豎擦各一次則算一遍），共取4個點（100cm2），然后分別放入裝有10mlpH7.0氯化鈉蛋白胨緩沖液試管中振搖（或用超聲波振蕩），使殘留物從棉球中釋放出來供測試殘留量。棉簽擦拭取樣示意圖（同上圖2）。取樣回收率試驗：用參照檢測對象的對照品配制一定濃度的標準液，定量涂布于和設備材質(zhì)相同或類似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實際情況，用確定的取樣方法進行取樣、檢測。計算測定結(jié)果與實際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法應至少進行3次回收率試驗，取計算結(jié)果的平均值作為取樣方法的回收率。若不進行回收率試驗，則取樣方法的回收率一般取50%。6.4確定殘余物限量標準（參見2010年版藥品GMP指南）6.4.1化學樣品可接受標準參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，按規(guī)定的清潔程序清潔設備，首先對設備表面進行外觀檢查，應無可見殘留物或殘留物氣味。棉簽擦拭法取樣，活性成份最大允許殘留量為下批產(chǎn)品最小批量的10mg/kg，單位面積設備表面殘留限度計算公式為：擦拭法單位面積允許最大殘留量=下批產(chǎn)品最小批量（kg）×10mg/kg×取樣回收率與產(chǎn)品接觸的所以設備總表面積(cm2)棉簽擦拭法取樣殘留量計算表見下表9。溶媒?jīng)_洗取樣，活性成份最大允許殘留量為下批產(chǎn)品最小批量的10mg/kg，每ml沖洗溶媒中的最大允許殘留量（g）計算公式為：溶媒?jīng)_洗法允許最大殘留量=下批產(chǎn)品最小批量（kg）×10mg/kg×取樣回收率沖洗溶媒體積(ml)溶媒?jīng)_洗取樣殘留量計算表見下表9。表9：棉簽擦拭法取樣殘留量以及溶媒?jīng)_洗法殘留量計算表檢測對象產(chǎn)品名稱：活性名稱：棉簽擦拭法取樣殘留量計算方法：下批產(chǎn)品最小批量（kg）×10mg/kg×取樣回收率與產(chǎn)品接觸的所以設備總表面積(cm2)溶媒?jīng)_洗法殘留量計算方法：下批產(chǎn)品最小批量（kg）×10mg/kg×取樣回收率沖洗溶媒體積(ml)計算結(jié)果參數(shù)下批產(chǎn)品的最小批量（kg）該批與產(chǎn)品接觸的所以設備總表面積(m2)沖洗溶媒體積(ml)取樣回收率殘留量計算結(jié)果棉簽擦拭法取樣法溶媒?jīng)_洗法記錄及復核記錄人：年月日質(zhì)檢部部門復核：年月日

殘留量確認

棉簽擦拭法取樣法殘留量：溶媒?jīng)_洗法殘留量：質(zhì)檢部：年月日質(zhì)保部：年月日最終沖洗水取樣：以沖洗用水做對照，用紫外分光光度法進行分析，在波長210～360nm范圍內(nèi)，吸收度應不超過0.03。6.4.2微生物取樣可接受標準：棉簽取樣法：≤50CFU/棉簽6.5確定檢驗方法6.5.1．棉簽擦拭、溶媒?jīng)_洗取樣：樣品用HPLC、紫外法或靈敏度類似的方法進行檢測。擦拭法檢驗方法確認/驗證記錄表見下表10：表10：擦拭法殘留量檢驗方法確認/驗證記錄擦拭法檢驗方法類型□已有法定標準依據(jù)：□自擬檢驗方法自擬依據(jù)：注：如需要續(xù)頁請附在該頁后即可。確定檢驗方法檢驗及復核檢驗人：年月日質(zhì)檢部部門復核：年月日部門確認質(zhì)檢部：年月日6.5.2．最終沖洗水取樣：樣品用紫外-可見分光光度法進行掃描檢測，同時用沖洗用水做空白對照。6.5.3．微生物取樣：用菌落計數(shù)法進行檢測。6.6驗證次數(shù)檢測對象所對應的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)3批，每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后進行清潔，均應按本驗證方案進行驗證。6.7驗證實施6.7.1清潔效果的驗證：經(jīng)確定的驗證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按GF-310萬能粉碎機清潔規(guī)程進行清潔，記錄清潔過程。清潔結(jié)束后，按取樣計劃進行取樣、檢測，檢測結(jié)果記錄下表11。驗證應連續(xù)進行3次。表11：設備清潔規(guī)程驗證檢測結(jié)果記錄設備編號設備名稱所屬部門生產(chǎn)制造部制劑四工段設備位置粉碎過篩室C-P0427取樣人/QA藥品名稱批號取樣日期檢測項目化學檢測結(jié)果微生物檢測結(jié)果外觀檢查棉簽擦拭取樣溶媒?jīng)_洗取樣最終沖洗水取樣棉簽擦拭取樣可接受標準無可見殘留物或氣味吸收度

≤0.03≤50CFU/棉簽取樣點檢驗及復核檢測人：年月日復核人：年月日檢測人：年月日復核人：年月日結(jié)果

評價質(zhì)檢部：年月日6.7.2設備清潔前、后存放效期的驗證：1.設備在每批生產(chǎn)結(jié)束后的當日內(nèi)進行