血腦屏障2013.11課件

Blood-brainbarrier

&

Clinicalproblems血腦屏障及相關臨床問題2022/12/16主要內容一、什么是血腦屏障三、血腦屏障相關臨床疾病四、藥物通過血腦屏障的解決方法二、血腦屏障實驗室研究與臨床檢查方法BRAINHowtoprotect?BBBCBBBCB

一、什么是血腦屏障血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)：在血液和腦之間，選擇性地阻止某些物質由血進入腦的屏障。

1.血腦屏障的發(fā)現(xiàn)PaulEhrlich(1854–1915)1885EdwinGoldmann(1862-1913)1913LinaStern

(1878-1968)1921MaxH.Lewandowsky(1876-1916)“Bluthirn-schranke”1900“Hematoence-phalic

barrier”endfoot2.血腦屏障的組成10中樞和外周毛細血管的差別外周CNS內皮細胞有窗孔、多小泡無窗孔、缺乏小泡內皮細胞連接有間隙緊密連接周細胞很少有基膜無有膠質細胞無星形膠質細胞終足內皮細胞含有的酶類無含單胺類降解酶及多種分解酶內皮細胞是否能收縮含收縮蛋白，對組織胺類藥物反應為收縮血管不含收縮蛋白，能保持血管通透性的相對穩(wěn)定4.決定血腦屏障通透性的因素

物質的脂溶性物質的親水性與血漿蛋白的結合程度載體轉運系統(tǒng)發(fā)育的影響……周細胞基膜內皮細胞dabc星形膠質細胞終足4星形膠質細胞終足e5.血腦屏障各組分詳解

血管腔面緊密連接腦實質面血管內皮細胞(Endothelialcell)內皮細胞膜上的轉運體系緊密連接(Tightjunction)分隔組成BBB的諸細胞錨定內皮細胞functionCollagen-V,Laminin等基質蛋白

厚20-200nm的連續(xù)膜結構structure基膜(Basementmembrane)屬于血管平滑肌細胞系與內皮細胞共用基膜與內皮細胞之間存在特化連接包裹腦微小/毛細血管30%-70%周細胞周細胞(Pericyte)周細胞的縮血管作用

調節(jié)水分子進出腦組織調節(jié)電解質代謝調節(jié)小血管通透性星形膠質細胞終足(Astrocyteend-foot)AQP4/RECA/Hoechst6.血腦屏障的完整概念

（位置、組成、功能）在血液和腦之間，選擇性地阻止某些物質由血進入腦的屏障。由中樞神經系統(tǒng)的毛細血管內皮細胞及其緊密連接、周細胞、基膜和星形膠質細胞終足組成。分隔了血液及外周的免疫系統(tǒng)，保障中樞神經系統(tǒng)的內環(huán)境穩(wěn)定，同時能夠維持血液和腦組織間正常物質交換。二、血腦屏障實驗室研究與臨床檢測方法Electronmicroscopy體外實驗——聯(lián)合細胞培養(yǎng)2.建立血腦屏障開放模型32脊髓擠壓傷內源性IgGYao,etal,2012,ECAM高滲溶液伊文氏藍-白蛋白復合物Jiangetal.,2012,Neuroscienceletters一過性高血壓（靜脈注射腎上腺素）內源性IgG免疫電鏡結果Kuang,etal.,2004,IntJNeurosci.(1)CSF分析(2)影像學檢查3.臨床檢查方法35Clinicalproblems?三、血腦屏障相關臨床疾病1.血液成分進入CNS血漿蛋白免疫細胞腦實質受損病毒、細菌等a.血漿蛋白的神經毒性作用反復開放血腦屏障---癲癇發(fā)作，病灶內發(fā)現(xiàn)白蛋白沉積

BBB的破壞時程與皮層活動異常一致

將血漿蛋白直接注射到海馬，導致行為、

腦電的癲癇改變b.免疫細胞進入CNST細胞進入腦實質——SeminImmunopathol(2010)TcellsinthebloodvesselsTcellsthroughBBB多發(fā)性硬化

(Multiplesclerosis)多發(fā)性硬化

(Multiplesclerosis)炎癥期退變期“…ratherthanbeingadiseaseoftheimmunesystem,MSisadiseaseoftheblood-brainbarrier.”艾滋病癡呆綜合征

(AIDSDementiaComplex,ADC)HIV感染晚期最常見的重要并發(fā)癥。發(fā)病機理不明，多認為是HIV自身導致。Coloredpositronemissiontomography(PET)scan.Top:AIDSpatientsufferingfromdementia.Bottom:anormalbrain.HIV腦病(HIVEncephalopathy)問題：病毒如何進入腦組織？組織學改變?yōu)榘踪|變灰，伴有星型膠質細胞增生性反應，見于周圍血管分布區(qū)域。Trojanhorsehypothesis瘦素抵抗引起的肥胖癥(Leptin-resistantinducedObesity)2.轉運系統(tǒng)異常“…Inthissense，obesityisadiseaseoftheBBB”WilliamA

Banks:TheBlood-BrainBarrierasaCauseofObesityCurrentPharmaceuticalDesign,Volume14,

Number16,June2008,pp.1606-1614(9)阿爾茲海默氏病

(Alzheimer’sdisease)進行性認知障礙，以神經毒性Аβ在血管和腦實質中的聚集、神經元損害以及神經纏結為病理特征。Amyloidpeptideβ(Аβ)

發(fā)揮中心作用Аβ內向流BBB對Аβ的清除BBB對Аβ

清除減弱是Аβ

寡聚體形成的主要原因3.其它血腦屏障開放的情況51核黃疸(kernicterus)血中膽紅素增高，通過新生兒未發(fā)育健全的血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)，在大腦基底節(jié)、視丘下核、蒼白球等部位引起病變。主要表現(xiàn)為重度黃疸肌張力過低或過高，嗜睡、拒奶、強直、角弓反張、驚厥等。

4.神經血管單元(NeurovascularUnit)神經血管單元(NeurovascularUnit，NVU):組成血腦屏障的各成分與鄰近的神經細胞共同組成的功能單位，主要以旁分泌的方式在生理和病理條件下相互影響、相互作用。包括神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞、血管內皮細胞、血管周細胞、基底膜以及細胞外基質。NVUinAlzheimer's

Disease5.其它血腦屏障相關疾病狂犬病帕金森病精神分裂癥慢性病理性疼痛中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷肌萎縮脊髓側索硬化癥……Nearlyalllarge-moleculepharmaceutics&98%ofsmallmolecules

DONOTcrosstheBBB…braindiseasesaccountfor~

30%ofthetotalburdenofalldiseases.Ofthe7000drugs(ComprehensiveMedicinalChemistrydatabase)

5%treattheCNS(limitedtodepression,insomniaandschizophrenia)四、藥物通過血腦屏障的解決方法Tocrosstheblood-brainbarrier!How?(2)Changethedrugs?(1)Changetheroute?策略(3)Changethebarrier?59鞘內給藥（1）Changetheroute

利用轉運系統(tǒng)轉運蛋白、claudin-5蛋白質轉導結構域(PTD)單域抗體Fc5（血管內皮細胞內源性受體介導）（2）Changethedrugs納米顆粒10-100nm脂質體（球狀小囊）藥物改造enzymeL-typeaminoacidtransporter1(LAT1)L-DOPADopamineBBBBLOODBRAIN改變滲透壓（甘露醇）改變緊密連接(RMP-7)超聲微泡光化學、光動力電磁場放療中醫(yī)藥（開竅藥如冰片）（3）Changethebarrier小結1.血腦屏障的基本結構和相應的功能；

位置、五大組成部分、四大功能2.常見血腦屏障的研究方法和臨床檢測方法；

在體、離體、BBB開放模型的制備、兩種常用檢測方法3.血腦屏障在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用；血液成分或免疫細胞侵害腦實質、轉運系統(tǒng)異常、發(fā)育不全4.神經血管單元概念及其意義；

細胞組成、相互作用方式、在疾病發(fā)生發(fā)展和修復中的作用5.促進中樞神經系統(tǒng)藥物通過血腦屏障的策略。