印度格列衛(wèi)說(shuō)明書解讀

印度格列衛(wèi):格列衛(wèi):格列衛(wèi):甲磺酸伊馬替尼:Glivec商品名通用名英文名性狀甲磺酸伊馬替尼的化學(xué)名稱為 4-［（4-甲基-1-哌嗪）甲基卜N-［4-甲基-3-［［4-（3-吡啶）-2-嘧啶］氨基］苯基卜苯胺甲磺酸鹽，分子式為 C29H31N7OCH4SO3，分子量為589.7。本品膠囊內(nèi)容物為白色至類白色粉末。藥理作用甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制 Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、Ph染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子（SCF），c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由 PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。臨床前和臨床數(shù)據(jù)提示，有些病人可通過(guò)不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。臨床研究注1:細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)指標(biāo)：相應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)療效包括完全反應(yīng)和部分反應(yīng)。完全反應(yīng) ：分裂細(xì)胞中Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞消失。部分反應(yīng)：分裂細(xì)胞中，Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞為1-35%。對(duì)Ph染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病急變期（髓性原始細(xì)胞危象）、 加速期和經(jīng)a干擾歲,10-12%>(greater歲,10-12%>(greater235例患者中77例接1次）。結(jié)果235例患者中77例接1次）。結(jié)果63%患者加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受過(guò)其他治療，受甲磺酸伊馬替尼400mg，每日1次；158例接受600mg，每日獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)，28%患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，21%患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（即分裂中Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞減少到<35%，14%獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析，發(fā)現(xiàn) 400mg和600mg劑量組之間無(wú)明顯差異，但 600mg劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。本研究中， 600mg劑量組的疾病出現(xiàn)進(jìn)展所需的時(shí)間明顯不同。26%獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)（未接受過(guò)13.5%患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。未7.1和5.2個(gè)月。急變期（髓性原始細(xì)胞危象）：（260例，95例［37%］在進(jìn)入加速期或急變期后均已接受過(guò)化療，另165例［63%］此前未接受過(guò)化療。223例開(kāi)始治療的劑量為600mg,26%獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)（未接受過(guò)13.5%患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。未7.1和5.2個(gè)月。干擾素治療失敗的患者 （慢性期）：（532例，開(kāi)始劑量400mg，每日1次）患者的49%獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)， 30%獲得了完全反應(yīng)，88%獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)本研究的藥代動(dòng)力學(xué)系單劑量口服 25-1000mg甲磺酸伊馬替尼并達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)定。甲磺酸伊馬替尼劑量在25-1000mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量可達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的 1.5-2.5倍。成人人群藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，體重的影響也可忽略而不計(jì)。

吸收膠囊劑的平均絕對(duì)生物利用度為98%，口服1次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數(shù)波動(dòng)在40-60%之間。與空腹時(shí)比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11%，Tmax延長(zhǎng)），AUC略減少（7.4%）。分布約95%與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與 a酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個(gè)機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容量為 4.9L/kg體重，但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來(lái)源于臨床前的資料。 腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。代謝AUC的16%。AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時(shí)給予藥物的的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9代謝。18小時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為18小時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，7天內(nèi)約可甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥（尿中5%，大便中20%），其余為代謝產(chǎn)物，大便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。肝腎功能衰竭對(duì)肝、腎功能衰竭病人未進(jìn)行過(guò)臨床研究， 這些患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼時(shí)要謹(jǐn)慎。 已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經(jīng)腎臟，估計(jì)腎功能衰竭患者服用不會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。適應(yīng)癥用于治療慢性粒細(xì)胞白血病 （CML）急變期、加速期或a干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（ GIST）患者。用法用量開(kāi)始劑量：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者， 甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為 600mg/日；對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。如果血象許可，沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從 400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：如膽紅質(zhì)升高超過(guò)正常范圍上限 3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的 1.5或2.5倍以下。中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整： 加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少（中性粒細(xì)胞<0.5X109/L和/或血小板<10X109/L，建議劑量減少到400mg/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到 300mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞>（greaterthanorequalto）1.0 x和19血小板>（greaterthanorequalto）20 1X9/L。再用時(shí)劑量為300mg/日。

a-干擾素治療失敗后慢性期患者：當(dāng)中性粒細(xì)胞 <1.0X109/L和/或血小板<50X109/L時(shí)宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞>(greaterthanorequalto)1.5 x1和血小板>(greaterthanor300mg/日。equalto)751X9/L時(shí)再恢復(fù)用藥，劑量為400300mg/日。兒童和青少年：尚無(wú)18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。肝功能衰竭患者的劑量：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高， 因此這些患者用本藥時(shí)要謹(jǐn)慎，目前尚無(wú)肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料， 無(wú)法提出已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對(duì)甲磺酸伊由于尚未在腎功能損害患者中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)， 故無(wú)法提劑量調(diào)整的建議。已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對(duì)甲磺酸伊由于尚未在腎功能損害患者中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)， 故無(wú)法提腎功能衰竭和老年患者的劑量：馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，出劑量調(diào)整的建議。不良反應(yīng)多數(shù)患者在服用甲磺酸伊馬替尼期間會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)， 但絕大多數(shù)屬輕到中度。 考慮到疾病本身也會(huì)產(chǎn)生癥狀， 常難以明確他們的因果關(guān)系。 臨床試驗(yàn)過(guò)程中，因藥物相關(guān)的不良反應(yīng)而停藥者，在 a-干擾素治療失敗的慢粒慢性期患者中僅占 1%，加速期中約占2%,慢粒急變期占5%。最常見(jiàn)與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心( 50-60%)，嘔吐，腹瀉、肌痛及肌痙攣，這些不良事件均容易處理。所有研究中均報(bào)告有浮腫和水潴留，發(fā)生率分別為 47-59%和此時(shí)通常暫停藥，用利尿劑或給予某些支1例慢粒急變患者因并發(fā)胸水、充血性心這些不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量有一定關(guān)系， 多時(shí)。7-13%，其中嚴(yán)重者分別為此時(shí)通常暫停藥，用利尿劑或給予某些支1例慢粒急變患者因并發(fā)胸水、充血性心這些不良反應(yīng)的發(fā)生率與劑量有一定關(guān)系， 多時(shí)。見(jiàn)于每天>(greaterthanorequalto)600mg按系統(tǒng)器官分類及發(fā)生的頻度，將不只是發(fā)生于個(gè)別患者的不良反應(yīng)羅列如下。 頻度的定義為很常見(jiàn)>10%,常見(jiàn)>1%c(smallerthanorequalto)10% ,偶見(jiàn)>0.1%<(smallerthanorequalto)1%，罕見(jiàn)>0.01%w(smallerthanorequalto)0.1%，非常罕見(jiàn)<(smallerthanorequalto)0.01% (CIOMS分類法)。全身性異常：很常見(jiàn)：水潴留(10%)和周身浮腫(兩者共51%)。常見(jiàn)：發(fā)熱、疲勞、乏力、畏寒和體重增加。不常見(jiàn)：不適、出血和體重減輕。傳染病/感染：不常見(jiàn)：敗血癥、肺炎、單純皰疹、帶狀皰疹和上呼吸道感染。血液與淋巴系統(tǒng)異常：很常見(jiàn)：中性粒細(xì)胞減少(14%)、血小板減少(14%)和貧血(11%)。常見(jiàn)：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少。代謝和營(yíng)養(yǎng)失衡：常見(jiàn)：食欲不振。不常見(jiàn)：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、高鉀血癥，低鈉血癥、食欲增加。精神異常：不常見(jiàn)：抑郁癥。神經(jīng)系統(tǒng)異常：

很常見(jiàn)：頭痛（11%）。常見(jiàn)：頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、失眠。很常見(jiàn)：頭痛（11%）。常見(jiàn)：頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)異常、失眠。不常見(jiàn)眼異常常見(jiàn)：不常見(jiàn):出血性卒中、暈厥、周圍神經(jīng)病變、感覺(jué)減退、嗜唾、偏頭痛。結(jié)膜炎、流淚增多。:眼刺激癥狀、視力模糊、結(jié)膜出血、眼干、眶周浮腫。耳和迷路異常：不常見(jiàn)：頭暈。心臟異常：不常見(jiàn)：心力衰竭、肺水腫、心動(dòng)過(guò)速。血管異常：不常見(jiàn)：血腫、高血壓、低血壓、潮紅、四肢發(fā)冷。呼吸道、胸和縱隔異常：常見(jiàn)：胸水、鼻衄。不常見(jiàn)：呼吸困難、咳嗽。24%）、消化不良（24%）、消化不良（12%）。很常見(jiàn)：惡心（56%）、嘔吐（33%）、腹瀉（胃食道反流、口腔潰瘍。常見(jiàn)：腹痛、腹脹、脹氣、便秘、口干。胃食道反流、口腔潰瘍。不常見(jiàn)：胃腸道出血、黑便、腹水、胃潰瘍、胃炎、肝膽系統(tǒng)異常：不常見(jiàn)：黃疸、肝酶升高、高膽紅質(zhì)血癥。皮膚和皮下組織異常：很常見(jiàn)：周身浮腫（30%）、皮炎/濕疹/皮疹（共25%）。:瘀斑、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過(guò)敏反應(yīng)、紫癜。結(jié)締組織和骨異常：:瘀斑、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、光過(guò)敏反應(yīng)、紫癜。結(jié)締組織和骨異常：:肌痙攣、疼痛性肌痙攣（33%）、骨骼肌肉痛包括關(guān)節(jié)腫脹（25%）。:坐骨神經(jīng)痛。不常見(jiàn)骨骼肌、很常見(jiàn)不常見(jiàn)腎和泌尿系統(tǒng)異常：不常見(jiàn)：腎衰、肌酐升高。生殖系和乳房異常：不常見(jiàn)：男性乳房女性化、乳房腫大、陰囊水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查異常所有研究均報(bào)告有血細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞和血小板減少，以 >（greaterthanorequalto）750mg/日的大劑量時(shí)發(fā)生率為高（I期研究），然而血細(xì)胞減少的發(fā)生率也明顯取決于病期，3或4度的中性粒細(xì)胞減少（ANC<1.（X109/L）和血小板減少（<50X109/L）,在急變期和加速期發(fā)生率分別為 58-62%和42-58%，相比之下在慢性期分別只有 33%和17%，前者為后者的2-3倍。4度中性粒細(xì)胞減少（ANC<0.5X109/L）和血小板減少（<10X109/L）發(fā)生率分別只有8%和1%。中性粒細(xì)胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時(shí)間分別為2-3周和3-4周，僅少數(shù)病例需為此而長(zhǎng)期停藥。

嚴(yán)重的轉(zhuǎn)氨酶或膽紅質(zhì)升高少見(jiàn)（ <3%病例，常需減量或停藥（中位數(shù)持續(xù)時(shí)間約為 1周），只有不到0.5%患者由此而長(zhǎng)期停藥。有1例加速期患者死于急性肝功能衰竭，但該例患者尚不能排除大劑量撲熱息痛與甲磺酸伊馬替尼的藥物相互反應(yīng)的結(jié)果。禁忌癥：對(duì)本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過(guò)敏者禁用。注意事項(xiàng)（胸水、浮腫、肺水腫和腹水）必要時(shí)采（胸水、浮腫、肺水腫和腹水）必要時(shí)采大約有1-2%服用甲磺酸伊馬替尼的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留因此建議定期監(jiān)測(cè)體重，如用藥過(guò)程中體重出乎意料地快速增加， 應(yīng)作詳細(xì)檢查，III-IV級(jí)）以后則視III-IV級(jí)）以后則視水潴留可以加重或?qū)е滦乃?，目前尚無(wú)嚴(yán)重心衰者（按紐約心臟學(xué)會(huì)分類法的臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)這些患者用本藥要謹(jǐn)慎。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的量可能會(huì)增加，有肝功損害者慎用本藥。有關(guān)本藥安全性和有效性的長(zhǎng)期臨床資料尚有限。臨床前研究表明，甲磺酸伊馬替尼不易通過(guò)血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過(guò)研究。甲磺酸伊馬替尼治療第1個(gè)月宜每周查1次全血象，第2個(gè)月每2周查1次，需要而定（如每2-3個(gè)月查1次）。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量。開(kāi)始治療前應(yīng)檢查肝功能（包括轉(zhuǎn)氨酶、膽紅質(zhì)和堿性磷酸酶），隨后每月查 1次或根據(jù)臨床情況決定，必要時(shí)宜調(diào)整劑量。對(duì)駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響尚無(wú)有關(guān)對(duì)駕駛員或機(jī)器操縱者能力可能發(fā)生的影響的信息和資料。孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠：動(dòng)物研究表明本藥對(duì)生殖系統(tǒng)有毒性作用， 但目前尚缺乏孕婦使用的資料， 對(duì)胎兒可能的毒性目前不詳。除非使用后可能的好處大于對(duì)胎兒 /嬰兒的危害，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼， 必須告訴其對(duì)胎兒可能的危害。 生育期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)勸其同時(shí)進(jìn)行有效的避孕。哺乳：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，甲磺酸伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物大量從乳汁中排出，但未進(jìn)行過(guò)人體研究，用甲磺酸伊馬替尼的婦女不應(yīng)哺乳。兒童用藥個(gè)別樣本中，兒童血漿濃度可升高 1.5-2倍，這一數(shù)據(jù)尚不足以作為推薦兒童藥物劑量的依據(jù)。老年患者用藥已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對(duì)甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。藥物相互作用可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物CYP3A4抑制劑：健康志愿者同時(shí)服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）后，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量大大增加（平均最高血漿濃度和曲線下面積可分別增加 26%和40%，因此同時(shí)服用甲磺酸伊馬