抗充血性心力衰竭藥

第16章抗慢性心功能不全藥藥理學(xué)教研室教學(xué)目的掌握強(qiáng)心苷的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治。熟悉ACEI、AT1受體阻斷藥、血管擴(kuò)張藥治療心衰的藥理依據(jù)和意義。3.了解慢性心功能不全的病理生理改變及治療藥物的分類。慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（CHF)

是多種病因所引起的各種心臟病的終末階段。指在靜脈回流正常的情況下，由于心肌收縮力降低,心臟排出血量絕對(duì)或相對(duì)減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的一種病理狀態(tài)。一、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1．交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高

早期的代償機(jī)制，但久后心肌氧耗量增加，后負(fù)荷增加，反使病情惡化，形成惡性循環(huán)CHF的病理生理學(xué)

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加

早期有一定的代償作用。長(zhǎng)期則引起心臟的負(fù)荷增加，心肌肥厚、心室重構(gòu)加重CHF。二、心臟結(jié)構(gòu)變化1．心肌細(xì)胞凋亡2．心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化心肌組織纖維化3．心肌肥厚與重構(gòu)（又稱心臟構(gòu)形重建）

出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、心肌組織纖維化、并最終發(fā)展為心力衰竭。正性肌力藥

強(qiáng)心苷類：地高辛、毛花苷C（西地蘭）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黃毒苷

非強(qiáng)心苷類：扎莫特羅、多巴酚丁胺、米力農(nóng)減輕心臟負(fù)荷藥

利尿藥：噻嗪類

擴(kuò)血管藥：硝普鈉腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素受體Ⅱ阻斷藥β受體阻斷藥三、常用抗CHF藥物

第1節(jié)正性肌力藥一、強(qiáng)心苷類1.定義：是具有強(qiáng)心作用，選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力的苷類化合物。2.來源：玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。

口服吸收率

蛋白結(jié)合率

肝腸循環(huán)

腎排出

血漿

(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黃毒苷90~1009726107d

地高辛60~8525760~901.5d

毒毛花苷K2~55少90~10019h[體內(nèi)過程]不同強(qiáng)心苷體內(nèi)過程比較表[藥理作用用]A加快心肌肌收縮速速度，使使心肌收收縮敏捷捷，收縮期縮短短，舒張張期相對(duì)對(duì)延長(zhǎng)。。1.正性肌力力作用（1）特點(diǎn):B.降低衰竭竭心肌耗耗氧量C.增加衰竭竭心臟的的心輸出出量影響心肌肌耗氧量量的因素素：衰竭心臟臟用用強(qiáng)心心苷后收縮力↓↓↑心率↑↑↓心室壁張張力↑↑↓總耗氧量量↑↑↓強(qiáng)心苷強(qiáng)強(qiáng)心作用用與抑制制心肌細(xì)細(xì)胞膜上上Na+-K+-ATP酶，使心心肌細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+濃度增加有關(guān)關(guān)。抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)內(nèi)Na+↑，促進(jìn)Na+-Ca2+交換機(jī)制制，使Ca2+內(nèi)流↑，，導(dǎo)致胞胞內(nèi)Ca2+濃度增加加及肌漿漿網(wǎng)攝Ca2+增多而產(chǎn)產(chǎn)生強(qiáng)心心作用。。[強(qiáng)心作用用機(jī)制]強(qiáng)心苷為為什么能能使心肌肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?抑制心肌肌細(xì)胞膜膜上Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)Na+↑Na+-Ca2+交換肌漿網(wǎng)釋釋Ca2+細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑↑（2）正性肌肌力作用用機(jī)制鈉泵鈉鈣交換AP2K+3Na+[K+]i[Na+]i[Ca2+]i強(qiáng)心苷的的作用機(jī)機(jī)制強(qiáng)心苷（—）中毒量重重度抑制制Na＋-K＋--ATP酶，使胞胞內(nèi)Na+、Ca2＋大量增增加，K+減少而致致各種心心律失常常。禁鈣補(bǔ)鉀鉀！2.減慢心率率作用（（負(fù)性頻頻率）—間接機(jī)制制：：心輸輸出出量量↑↑→→竇竇弓弓壓壓力力感感受受器器→→反反射射性性興興奮奮迷迷走走神神經(jīng)經(jīng)→→心率率↓↓；心率率↓↓，，心心臟臟作作功功↓↓，，耗耗O2↓心率率↓↓，，舒舒張張期期延延長(zhǎng)長(zhǎng)，，心心臟臟休休息息充充分分心率率↓↓，，舒張張期期延延長(zhǎng)長(zhǎng)，，回心心血血量量↑↑→→心心搏搏量量↑↑心率率↓↓，，舒張張期期延延長(zhǎng)長(zhǎng)，，冠A血液液灌灌注注時(shí)時(shí)間間↑↑，，心心肌肌自自身身供供血血↑↑有利利于于心心功功能能恢恢復(fù)復(fù)3.負(fù)性性傳傳導(dǎo)導(dǎo)作作用用治療療量量迷走走神神經(jīng)經(jīng)活活性性增增強(qiáng)強(qiáng)，，使使房房室室結(jié)結(jié)、、蒲蒲肯肯野野纖纖維維傳傳導(dǎo)導(dǎo)減減慢慢，，不不應(yīng)應(yīng)期期延延長(zhǎng)長(zhǎng)，，但但是是心心房房的的不不應(yīng)應(yīng)期期縮縮短短，，可可阻阻止止過過多多的的室室上上性性沖沖動(dòng)動(dòng)下下傳傳到到心心室室，，減減慢慢心心室室率率。。大劑劑量量可直直接接抑抑制制竇竇房房結(jié)結(jié)、、房房室室結(jié)結(jié)和和蒲蒲肯肯野野纖纖維維傳傳導(dǎo)導(dǎo)，，使使部部分分心心房房沖沖動(dòng)動(dòng)不不能能到到達(dá)達(dá)心心室室。。4、對(duì)對(duì)血血管管和和腎腎臟臟作作用用強(qiáng)心心苷苷可可提提高高迷迷走走神神經(jīng)經(jīng)的的活活性性，，降降低低外外周周阻阻力力而而增加加組組織織的的血血液液供供應(yīng)應(yīng)。。對(duì)腎腎臟臟是是利利尿尿作作用用。。①通通過過正正性性肌肌力力作作用用，，心心排排出出量量↑↑，，腎腎血血流流量量↑↑→利利尿尿。。②抑抑制制腎腎小小管管Na+、K+-ATP酶，，抑抑制制腎腎小小管管對(duì)對(duì)Na+的重重吸吸收收，，排排Na+利尿尿。。5、對(duì)對(duì)神神經(jīng)經(jīng)和和內(nèi)內(nèi)分分泌泌系系統(tǒng)統(tǒng)的的作作用用中毒毒量量：：中毒毒量量則則增增強(qiáng)強(qiáng)交交感感神神經(jīng)經(jīng)活活性性，，同同時(shí)時(shí)重重度度抑抑制制Na+-K+-ATP酶，，使使胞胞內(nèi)內(nèi)Na+、Ca2+大量量增增加加，，K+減少少而而致致各各種種心心律律失失常常。。治療療量量:興奮奮迷迷走走神神經(jīng)經(jīng)，，抑抑制制交交感感神神經(jīng)經(jīng)和和RAAS禁鈣鈣補(bǔ)補(bǔ)鉀鉀1.治療療（（充血血性性心心力力衰衰竭竭，，CHF）【臨床床應(yīng)應(yīng)用用】1.伴有有房房顫顫及及心心室室率率快快：：療效效最最好好2.繼發(fā)發(fā)于于瓣瓣膜膜病病、、先先心心、、高高心心：：療效效較較好好3.繼發(fā)發(fā)于于能能量量代代謝謝障障礙礙甲甲亢亢、、嚴(yán)嚴(yán)重重貧貧血血、、vitB1缺乏乏：：較差差4.繼發(fā)發(fā)于于肺肺心心病病、、心心肌肌炎炎、、風(fēng)風(fēng)濕濕活活動(dòng)動(dòng)期期，，嚴(yán)嚴(yán)重重心心肌肌損損傷傷療效效差差5.對(duì)嚴(yán)嚴(yán)重重心心瓣瓣膜膜病病、、縮縮窄窄性性心心包包炎炎無無效效。。2.治療療某某些些心心律律失失常常（1）心心房房顫顫動(dòng)動(dòng)心房房率率350-600次/分，，不不規(guī)規(guī)則則。CG通過過抑抑制制房房室室傳傳導(dǎo)導(dǎo)，，使使較較多多的的心心房房沖沖動(dòng)動(dòng)不不能能下下傳傳到到心心室室，，從從而而減減慢慢心心室室率率，，增增加加心心輸輸出出量量，，改改善善循循環(huán)環(huán)障障礙礙。。（2）心心房房撲撲動(dòng)動(dòng)心房房率率250-300次/分，，規(guī)規(guī)則則（3）陣發(fā)發(fā)性室室上性性心動(dòng)動(dòng)過速速迷走神神經(jīng)活活性增增強(qiáng)，，使房房室結(jié)結(jié)傳導(dǎo)導(dǎo)減慢慢，不不應(yīng)期期延長(zhǎng)長(zhǎng)，可可阻止止過多多的室室上性性沖動(dòng)動(dòng)下傳傳到心心室，，減慢慢心室室率。。CG可縮短短心房房的有有效不不應(yīng)期期，使使撲動(dòng)動(dòng)變成成顫動(dòng)動(dòng)，進(jìn)進(jìn)而通通過治治療房房顫的的機(jī)制制產(chǎn)生生療效效。安全范范圍小小，個(gè)個(gè)體差差異大大，易易中毒毒。強(qiáng)心苷苷類的的毒性性反應(yīng)應(yīng)1胃腸道道反應(yīng)應(yīng)：惡心，，嘔吐吐，腹腹瀉，，厭食食。是是中毒毒的早早期表現(xiàn)現(xiàn)。但但要與與心衰衰引起起的胃胃腸道道反應(yīng)應(yīng)進(jìn)行鑒鑒別。。2神經(jīng)系系統(tǒng)反反應(yīng)及及視覺覺障礙礙：失眠，，頭暈暈，疲疲乏，，視覺覺障礙礙（視視力模模糊，，復(fù)視視，黃黃視，，綠視視癥））【不良反反應(yīng)】3.心臟毒毒性：：1)快速型型心律律失常常:室早(33%)、二聯(lián)聯(lián)律、、三聯(lián)聯(lián)律一一般出出現(xiàn)較較早，，為中中毒先先兆，，停藥藥指征征之一一。3)竇性心心動(dòng)過過緩：：心心率降降低至至60次/min,中毒先先兆，，停藥藥指征征之一一。2)房室傳傳導(dǎo)阻阻滯1、預(yù)防防：（1）避免免誘發(fā)發(fā)中毒毒的各各種因因素電解質(zhì)質(zhì)紊亂亂：低低K+、低Mg2+、高Ca2+等。疾病因因素：：甲低低、嚴(yán)嚴(yán)重心心衰、、嚴(yán)重重心肌肌損害害等。。肝、腎腎功能能不全全、老老年人人等也也易中中毒。。（2）識(shí)別別中毒毒先兆兆，了了解停停藥指指征如：室室性早早搏、、心動(dòng)動(dòng)過緩緩、色色視障障礙。。（3）監(jiān)測(cè)測(cè)血藥藥濃度度，避避免中中毒發(fā)發(fā)生【中毒防防治】★鉀離子子能與與強(qiáng)心心苷競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)心心肌細(xì)細(xì)胞膜膜上Na＋-K＋-ATP酶，減減少?gòu)?qiáng)強(qiáng)心苷苷與酶酶的結(jié)結(jié)合，，從而而減輕輕或阻阻止毒毒性的的發(fā)生生和發(fā)發(fā)展。。治療：：立即停停用強(qiáng)強(qiáng)心苷苷及排排K+利尿藥藥1.快速型型心律律失常常：（1）補(bǔ)鉀鉀（2）苯妥妥英鈉鈉強(qiáng)心苷苷類中中毒引引起的的快速速性心心律失失常療療效較較好。。（3）利多多卡因因強(qiáng)心苷苷類中中毒導(dǎo)導(dǎo)致的的室性性心動(dòng)動(dòng)過速速和心心室顫顫動(dòng)；；（4）嚴(yán)重重中毒毒者地高辛辛特異異抗體體Fab片段i.v，能結(jié)結(jié)合并并中和和地高高辛。。抗體體Fab每80mg能拮抗抗1mg地高辛辛，20min起效，，80min效應(yīng)達(dá)達(dá)高峰峰。2.緩慢型型心律律失常?？蛇x用用阿托托品或或異丙丙腎上上腺素素治療療。給藥方方法1.傳統(tǒng)給給藥方方法（（洋地地黃化化-維持法法）2.現(xiàn)代給給藥方方法（（逐日日恒量量給藥藥法））1、傳統(tǒng)統(tǒng)給藥藥方法法（洋洋地黃黃化-維持法法）(1)全效量量法：即先先在短短期內(nèi)內(nèi)給予予能充充分發(fā)發(fā)揮效效應(yīng)而而不致致中毒毒的劑劑量，，使達(dá)達(dá)“洋洋地黃黃化””，即即全效效量。。然后后再給給予維持量量，以補(bǔ)補(bǔ)充每每日排排出的的藥量量而維維持療療效。。全效效量分分為速速給法法及緩緩給法法兩種種。速給法法：適適用于于病情情緊急急，兩兩周內(nèi)內(nèi)未用用過強(qiáng)強(qiáng)心苷苷者。。在24小時(shí)內(nèi)內(nèi)達(dá)全全效量量。緩給法法：適適用于于病情情不急急的病病例，，于3-4d內(nèi)達(dá)全全效量量。（2）維持持量：：達(dá)全全效量量后，，每日日應(yīng)使使用一一定劑劑量以以維持持療效效。地地高辛辛、洋洋地黃黃毒苷苷均能能口服服，作作用持持久，，均適適用于于作維維持給給藥。。2、現(xiàn)代代給藥藥方法法（逐逐日恒恒量給給藥法法）每日維維持量量法：近年年來證證明，，對(duì)病病情不不急或或兩周周內(nèi)未未用過過強(qiáng)心心苷者者，不不必先先給全全效量量，而而是采采用無無負(fù)荷荷量的的維持持量法法，可可減少少中毒毒發(fā)生生率。。常選選用地地高辛辛0.25mg/d，6～7天可達(dá)達(dá)到穩(wěn)穩(wěn)態(tài)血血濃度度。洋洋地黃黃毒苷苷因半半衰期期過長(zhǎng)長(zhǎng)而不不適用用。2.抗心律律失常常藥提提高地地高辛辛的血血藥濃濃度3.擬腎上上腺素素藥能能提高高心肌肌的敏敏感性性1.與排鉀鉀利尿尿藥合合用易易中毒毒【相互作作用】二.非強(qiáng)心心苷類類（一））β受體激激動(dòng)藥藥扎莫特特羅選擇性性β1受體激激動(dòng)藥藥，對(duì)對(duì)交感感神經(jīng)經(jīng)有雙雙向調(diào)調(diào)節(jié)作作用。。輕度CHF:發(fā)揮激激動(dòng)藥藥作用用，引引發(fā)β效應(yīng)；；重度CHF或在患患者運(yùn)運(yùn)動(dòng)、、激動(dòng)動(dòng)時(shí)：：起β受體阻阻斷作作用，，降級(jí)級(jí)β受體興興奮對(duì)對(duì)心臟臟的效效應(yīng)。。對(duì)輕、、中度度CHF患者療療效較較好（二））多巴巴胺類類藥[藥理作作用]主要興興奮β1受體，，增強(qiáng)強(qiáng)心肌肌收縮縮性，，使心心輸出出量增增加、、左室室充盈盈壓下下降、、室壁壁張力力降低低，而而心肌肌耗氧氧量增增加不不明顯顯。[臨床應(yīng)應(yīng)用]頑固性性心力力衰竭竭、心心肌梗梗死后后心力力衰竭竭及急急性左左心衰衰竭。。[不良反反應(yīng)]小劑量量：較較少大劑量量：室室性心心律失失常，，長(zhǎng)期期可致致心肌肌壞死死，加加重心心衰。。二.非強(qiáng)心心苷類類（三））磷酸酸二酯酯酶抑抑制藥藥（PDEI）米力農(nóng)農(nóng)（milrinone)作用機(jī)機(jī)制：：1、抑制制磷酸酸二酯酯酶Ⅲ，細(xì)胞胞內(nèi)cAMP↑↑，心肌肌細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+增多，，心肌肌收縮縮↑。。2、血管管平滑滑肌細(xì)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)細(xì)胞胞內(nèi)cAMP↑↑，Ca2+減少，，血管管擴(kuò)張張。第2節(jié)減減輕心心臟負(fù)負(fù)荷藥藥一.利尿藥藥不良反反應(yīng)電電解質(zhì)質(zhì)、代代謝紊紊亂。?？剐乃ニC(jī)制制:1、排鈉鈉利尿尿，減減少血血容量量，減減輕心心臟前前負(fù)荷荷。2、長(zhǎng)期期用藥藥，血血管平平滑肌肌細(xì)胞胞Na+減少，，Na+-Ca2+交換減減少，，細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+減少，，血管管擴(kuò)張張。噻嗪類類：用用于輕輕、中中度CHF呋噻米米：用于重重度CHF二.血管擴(kuò)擴(kuò)張藥藥抗心衰衰機(jī)制制：1、舒張張V--回心血血量—前負(fù)荷荷。2、舒張張小A--外周阻阻力—后負(fù)荷荷。常用藥藥物：：硝酸酯酯類擴(kuò)張V；擴(kuò)張張心外外膜血血管，，增加加冠脈脈血流流量；；易易耐受受。適用于于伴有有心肌肌缺血血的CHF者肼屈嗪嗪擴(kuò)張小小A---↑↑心輸出出量.腎血流流量，，適用于于伴有有腎功功能不不良或或不能能耐受受ACE抑制藥藥的患患者硝普鈉鈉擴(kuò)張小小V.小A---控制危危急的的CHF卡托普普利、、依那那普利利（1）抑制血血管緊緊張素素轉(zhuǎn)化化酶（2）抑制心心肌及及血管