抗心律失常藥

第一節(jié)抗心律失常藥

第四章心血管系統(tǒng)藥理正常心律：竇性心律(頻率：60~100次/分)

規(guī)則(每2個(gè)心動周期間隔時(shí)間均等)PQRSPPPPPT心律失常arrhythmia：異于正?！^快或過慢或不規(guī)則

（心肌興奮沖動形成異常和/沖動傳導(dǎo)異常）心律失常分類緩慢型：竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯；異丙腎上腺素或阿托品治療

快速型：

房性早搏、房性心動過速、心房纖顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室顫＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－外內(nèi)Na+Cl-A-K+K+K+A-K+Cl-Cl-Cl-Na+Na+Na+Na+Na+A-A-A-A-A-A-K+K+K+K+K+K+K+A-A-A-A-A-A-K+K+A-A-A-

普通細(xì)胞（非自律性細(xì)胞，工作細(xì)胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌細(xì)胞（自律細(xì)胞），包括竇房結(jié)、房室交界、房室束和末梢浦肯野纖維心肌細(xì)胞分類K+靜息膜電位(restingmembranepotential)Cl-心肌細(xì)胞動作電位(actionpotential,AP)離子通道開放，陽離子內(nèi)流——去極陽離子外流——復(fù)極去極0+30mv-90-70復(fù)極心肌動作電位及離子轉(zhuǎn)運(yùn)動作電位時(shí)程（actionpotentialduration,APD）：0～3相,主要受K+外流速度的影響，膜電位恢復(fù)所需時(shí)間4相：Na+-K+ATPase

4相0相：大量Na+

內(nèi)流0+302相：Ik-K+外流，Ca++、

Na+內(nèi)流3相：Ik-大量K+外流mv-901相：ItoK+短暫外流-70APD自律細(xì)胞的自律性自律細(xì)胞4相不穩(wěn)定→自動緩慢去極化。自律細(xì)胞4相復(fù)極完畢所達(dá)到的最大膜電位：最大舒張期電位（MDP）非自律細(xì)胞自律細(xì)胞SA/AV結(jié)一、心肌細(xì)胞膜電位

靜息電位（RP）極化：膜內(nèi)較膜外負(fù)90mv(心室肌、蒲氏纖維)

動作電位

（actionpotential,AP）先除極后復(fù)極

0相（快速除極）——Na+內(nèi)流

1相（快速復(fù)極初期）——K+短暫外流

2相（緩慢復(fù)極）——Ca2+、Na+（少量）內(nèi)流，

K+外流

3相（快速復(fù)極末期）——K+外流

4相（靜息期）

非自律細(xì)胞——靜息電位自律細(xì)胞——4相坡度（斜率）最大舒張期電位（MDP）Na+外流，K+內(nèi)流恢復(fù)原來極化狀態(tài)正常心肌電生理離子通道

Na+

、Ca2+

、K+通道

二、快反應(yīng)細(xì)胞 慢反應(yīng)細(xì)胞

心房肌、心室肌、蒲氏纖維竇房結(jié)、房室結(jié)、病變心肌

膜電位

大（-80~-95mV）小（-50~-70mV）

0相

快Na+內(nèi)流為主慢Ca++內(nèi)流去極快去極慢傳導(dǎo)

快(0.4~4.0m/s)

慢(0.02~0.05m/s)4相

Na+內(nèi)流

Ca++內(nèi)流

K+外流

K+外流

三、膜反應(yīng)性(membraneresponsiveness)和傳導(dǎo)速度膜反應(yīng)性：不同的膜電位受到刺激后所誘發(fā)的0期上升最大速度Vmax水平之間的關(guān)系，反映傳導(dǎo)速度。膜電位與傳導(dǎo)速度的關(guān)系

膜反應(yīng)膜電位0相VmaxAP振幅傳導(dǎo)V

高大-負(fù)值大快大快低小-負(fù)值小慢小慢

藥物降低膜反應(yīng)性——減慢傳導(dǎo)速度絕對不不應(yīng)期期ARP：0相—-55mv，復(fù)極極化初初始階階段，，心肌肌細(xì)胞胞對任任何刺刺激都都不引引起反反應(yīng)。。有效不不應(yīng)期期ERP：0相—-60mv,膜電位位復(fù)極極至-60mV時(shí)，強(qiáng)強(qiáng)刺激激可使使膜局局部去去極化化，但但不能能傳播播為全全面去去極化化的AP。相對不不應(yīng)期期RRP：過了有有效不不應(yīng)期期，強(qiáng)強(qiáng)刺激激可產(chǎn)產(chǎn)生動動作電電位。。此期期內(nèi)，，期前前激動動所引引起的的收縮縮稱過過早搏搏動。。四、不不應(yīng)期期refractoryperiod與興奮奮性1230ARPERPRRPAPD020-20-40-60-80-1000相Na+內(nèi)流↑↑0相去極極速率率↑傳導(dǎo)↑↑2相Ca2+內(nèi)流↑↑心心肌收收縮力力↑3相K+外流↓↓復(fù)極減減慢APD↑ERP↑MDP↓4相Na+內(nèi)流↑↑4相坡度度（斜斜率））自律性性↑4相Ca2+內(nèi)流↑↑4相K+外流↓↓各時(shí)相相離子子（K+、Na+、Ca+）的變變化與與心肌肌的自律性性、傳傳導(dǎo)性性、心心肌收收縮力力、有有效不不應(yīng)期期（ERP）及動動作電電位時(shí)時(shí)程（（APD）的關(guān)系系：三種因因素決決定自自律性性高低低：1.4相舒張張期自自動去去極化化的速速度（（即4相坡度度）2.最大舒舒張電電位（MDP）的大小小3.閾電位位（TP）水平的的高低低▲4相坡度度↑（（變陡陡）MDP變?。ㄘ?fù)值值減少少）自自律性性升高高TP水平下下移（（負(fù)值值增大大）TP1TP2二、心心律失失常發(fā)發(fā)生的的機(jī)制制自律性性↑或或異常常：交感神神經(jīng)功功能亢亢進(jìn)：：竇房結(jié)結(jié)起搏搏點(diǎn)沖沖動發(fā)發(fā)放加加速—竇性心心動過過速竇房結(jié)結(jié)功能能↓或或潛在在起搏搏點(diǎn)自自律性性↑：：異位起起搏點(diǎn)點(diǎn)沖動動的形形成—早搏非自律律細(xì)胞胞：心心房肌肌，心心室肌肌缺血血缺氧氧：靜息電電位﹤﹤-60mV時(shí)，亦亦能出出現(xiàn)自自律性性異常常（一））沖動動形成成異常常后去極極發(fā)發(fā)生時(shí)時(shí)間機(jī)機(jī)制處處理早后去極極4相之前Ca2+內(nèi)流↑抑Ca2+內(nèi)流遲后去極極4相Ca2+內(nèi)流↑抑Ca2+、→Na+短暫內(nèi)流流Na+內(nèi)流后去極特特點(diǎn)：頻頻率快、、振幅較較小、振振蕩性波波動，膜膜電位不穩(wěn)定定，易致致異常沖沖動發(fā)放放：觸發(fā)活動動后去極（（afterdepolarization）：在0相去極化化以后發(fā)發(fā)生的去去極，易易引起期期前興奮奮。觸發(fā)活動動（triggeredactivity）早后除極遲后除極（1）單單向向傳傳導(dǎo)導(dǎo)阻阻滯滯：：心肌肌某某一一部部分分不不應(yīng)應(yīng)期期異異常常延延長長，，使使與與鄰鄰近近細(xì)細(xì)胞胞不不應(yīng)應(yīng)期期不不一一致致，，或或由由病病變變引引起起傳傳導(dǎo)導(dǎo)遞遞減減。。（2）折折返返激激動動：：沖動動經(jīng)經(jīng)傳傳導(dǎo)導(dǎo)通通路路折折回回原原處處而而反反復(fù)復(fù)運(yùn)運(yùn)行行，，引引起起心心律律失失常常。。單次次折折返返：：期前前收收縮縮→→早早博博。。連續(xù)續(xù)折折返返：：心動動過過速速，，撲撲動動或或顫顫動動。。（二二））沖沖動動傳傳導(dǎo)導(dǎo)異異常常單向阻滯21單向阻滯和折返21正常沖動傳導(dǎo)21單向阻滯的消除（利多卡因、苯妥因鈉）雙向向阻阻滯滯（奎尼尼丁?。?11、降低低自自律律性性4相Na+內(nèi)流流↓↓Ca+內(nèi)流流↓↓K+外流流↑↑3相K+外流流↑↑而而MDP↑↑上移移閾閾電電位位（（阻阻Na+通道道））3、消消除除折折返返（一一））改改變變傳傳導(dǎo)導(dǎo)性性：：①加快快傳傳導(dǎo)導(dǎo)而消消除除單單向向阻阻滯滯：：0相Na+的內(nèi)內(nèi)流流↑↑，，↑↑膜膜反反應(yīng)應(yīng)性性②減慢慢傳傳導(dǎo)導(dǎo)而使使單單向向阻阻滯滯變成成雙雙向向阻阻滯滯Lidocaine，Phenytoinsodium2、減減少少后后去去極極與與觸觸發(fā)發(fā)活活動動抗心心律律失失常常藥藥物物的的作作用用機(jī)機(jī)理理4相坡坡度度變變平平0相Na+的內(nèi)內(nèi)流流↓↓，，↓↓膜膜反反應(yīng)應(yīng)性性Quinidine1）延延長長ERP及APD（但但延延長長ERP更顯顯著著））APD↑↑3相K+的外外流流↓↓復(fù)復(fù)極極減減慢慢ERP↑↑2）縮縮短短ERP及APD（但但縮縮短短APD更顯顯著著））APD↓↓3相K+的外外流流↑↑復(fù)復(fù)極極加加快快ERP↓↓但↓APD>↓ERP所以以相相對對延延長長ERP3）或或使使ERP的長長短短趨趨向向均均一一（二二））改改變變ERP及APD：Ⅰ、阻阻Na+內(nèi)流流藥藥：：根據(jù)據(jù)阻阻滯滯鈉鈉通通道道情情況況又又分分-IA奎尼尼丁丁quinidine-IB利多多卡卡因因lidocaine-IC普羅羅帕帕酮酮propafenone三、、抗抗心心律律失失常常藥藥物物的的分分類類Sodiumchannelblockers-blockerspropranololⅡ、β-受體阻滯藥：心得安（普萘洛爾）IncreasedAPDdrugs

amiodaroneⅢ、延長APD藥：乙胺碘呋酮（胺碘酮）Calciumchannelblockers

verapamilⅣ、阻Ca2+內(nèi)流藥：維拉帕米（戊脈安）

（異博定）一、、Ⅰ類藥藥———鈉通通道道阻阻斷斷藥藥（一一））ⅠA類藥藥物物：：中度度抑抑制制Na+內(nèi)流流奎尼尼丁丁、、普普魯魯卡卡因因胺胺、、丙丙吡吡胺胺奎尼尼丁丁（Guinidine）本品品為為金金雞雞鈉鈉樹樹皮皮的的生生物物堿堿，，是是奎奎寧寧的的右右旋旋體體一、、直直接接作作用用2、減減慢慢傳傳導(dǎo)導(dǎo)抑制制快快鈉鈉通通道道—Na+內(nèi)流流↓—AP振幅幅↓—0相去去極極V↓—傳導(dǎo)導(dǎo)↓—單向向阻阻滯滯變變?yōu)闉殡p雙向向阻阻滯滯—消除除折折返返3、延延長長ERP抑3相K+外流流：：↑↑APD；抑抑Na+內(nèi)流流：：↑↑ERP↑↑ERP>↑↑APD→→消除除折折返返4、減減弱弱心心肌肌收收縮縮力力：：↓2相Ca2+內(nèi)流流二、、間間接接抗抗膽膽堿堿作作用用心房房肌肌ERP↑↑：利利于于治治療療房房顫顫房房撲撲房室室傳傳導(dǎo)導(dǎo)↑↑室室率率↑↑：：先先用用強(qiáng)強(qiáng)心心苷苷對對抗抗三、、間間接接抗抗受體體作作用用：：血管管擴(kuò)擴(kuò)張張，，血血壓壓下下降降奎尼尼丁丁藥藥理理作作用用治療療量量:抑4相Na+、Ca+內(nèi)流流,↓↓自律律性性。。對正正常常竇竇房房結(jié)結(jié)：：自自律律性性影影響響不不明明顯顯；；竇竇房房結(jié)結(jié)功功能能不不全全時(shí)時(shí)：：明明顯顯抑抑制制自自律律性性。。1、降降低低自自律律性性奎尼丁對心肌動作電位、心電圖及ERP/APD比值的影響01234

200-20-40-60-80-100A

動作電位時(shí)相QSTB相應(yīng)的心電圖RERPCERP/APD比值A(chǔ)PD降低膜反應(yīng)性延長ERP、APD延長Q-T間期QRS波加寬：給藥前：給藥后體內(nèi)內(nèi)過過程程口服服F為70%~80%，30min出現(xiàn)現(xiàn)作作用用，，2~3h作用用最最強(qiáng)強(qiáng)血漿漿蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合率率為為80%心肌肌濃濃度度=10血藥藥濃濃度度肝臟臟代代謝謝，，活活性性物物（（三三羥羥奎奎尼尼丁?。┧嵝孕阅蚰蛑兄信排判剐埂R床床應(yīng)應(yīng)用用廣譜譜，，各各種種快快速速型型心心律律失失常常治療療房房顫顫時(shí)時(shí)與與地地高高辛辛合合用用，，防防止止心心室室率率加加快快不良良反反應(yīng)應(yīng)發(fā)生生率率：：1/3，安安全全范范圍圍窄窄栓塞塞：：竇性性復(fù)復(fù)律律，，收收縮縮力力↑↑心心房房附附壁壁栓栓子子脫脫落落金雞雞鈉鈉反反應(yīng)應(yīng)：：胃腸腸、、CNS反應(yīng)應(yīng)（（耳鳴鳴、、聽聽力力↓↓，，視力力模模糊糊、、暈暈厥厥等等））低血血壓壓（阻阻斷斷受體體））其他他：：藥熱熱，，血血小小板板↓↓，，易易引引起起地地高高辛辛中中毒毒房室及室室內(nèi)傳導(dǎo)導(dǎo)阻滯治療濃度度：心室內(nèi)傳傳導(dǎo)減慢慢，QRS波延長>50%，為中毒，，應(yīng)減量量6.奎尼丁暈暈厥或猝猝死：引起嚴(yán)重重心動過過速型心心律失常常→暈厥厥、驚厥厥乃至死死亡。由由于室內(nèi)內(nèi)彌漫性性傳導(dǎo)阻阻滯→眾眾多異位位節(jié)律點(diǎn)點(diǎn)發(fā)放沖沖動所致致處理：人人工呼吸吸，胸外外心臟擠擠壓、電電擊除顫顫、異丙腎上上腺素、、乳酸鈉鈉注意用奎尼丁丁治療房房顫、房房撲前應(yīng)應(yīng)先用強(qiáng)強(qiáng)心甙苯巴比妥妥可↓奎奎尼丁作作用奎尼丁與與其他血血管舒張張藥合用用可致BP↓↓↓禁用于房室傳導(dǎo)導(dǎo)阻滯、、強(qiáng)心苷苷中毒和和過敏病病人。慎用于心衰及低低血壓普魯卡因因胺（Procainamide）【藥理作用用】：1對心臟的的直接作作用與奎奎相似但但弱2僅有微弱弱的抗膽膽堿作用用；3不阻斷受體【應(yīng)用】：1房撲、房房顫:療效不如如奎尼丁丁2對室性心心動過速速:療效優(yōu)于于奎尼丁丁靜脈注射射或滴注注用于搶搶救危急急病例。。【不良反應(yīng)應(yīng)】肝臟中的的代謝成成分N-乙酰普魯魯卡因胺胺（NAPA）仍仍有活性性，過多多NAPA易引起Tdp。久用引引起“紅紅斑斑狼瘡樣樣反應(yīng)””，故用用藥以不不超過1月為宜。。其它IA類藥物（二）ⅠB類藥物：：利多卡因因、苯妥妥因鈉、、美西律律電生理特特點(diǎn)：1、輕度阻阻Na+內(nèi)流,促K+外流2、相對延延長ERP3、浦氏纖纖維對其其敏感→→只對室性性心律失失常有效效（窄譜））利多卡因因（Lidocaine）藥理作用用1、降低自自律性（↓4相坡度，，↓浦氏氏纖維自自律性）2、改善傳傳導(dǎo)性：：①細(xì)胞外外K+低時(shí)促K+外流致超超極化→加快傳傳導(dǎo)→消消除折返返②心肌梗梗死區(qū)能能減慢傳傳導(dǎo)→消消除折返返高濃度時(shí)時(shí)或細(xì)胞胞外高K+減慢傳導(dǎo)導(dǎo)3、ERP相對延長長1、選擇性促促進(jìn)心室室內(nèi)浦氏氏纖維4相K+外流↑，，4相坡度↓↓→→自律性↓↓2、相對延長長ERP3相K+外流↑，，復(fù)極加加快，APD縮短，ERP縮短，但但縮短APD>ERP，所以相相對延長長ERP，期前興興奮↓3、改善病區(qū)區(qū)傳導(dǎo)3相K+外流↑→→膜電位位負(fù)值↑↑→0相去極速速率↑→→傳導(dǎo)↑→消除單單向阻滯滯→消除折返返高濃度⊙⊙Na+內(nèi)流→0相去極速速率↓→→傳導(dǎo)↓→單向阻阻滯變雙雙向阻滯滯→消除折返返利多卡因因?qū)π募〖P、心電圖圖及ERP/APD比值的影影響ERP/APD比值01234

200-20-40-60-80-100動作電位時(shí)相QST相應(yīng)心電圖Q-T↓RERPAPD體內(nèi)過程程首關(guān)效應(yīng)應(yīng)明顯口口服無效效。靜注注維持10~20min，需靜滴滴給藥后后5~7h達(dá)穩(wěn)態(tài)血血藥濃度度。高效、快快效、短短效、安安全不良反應(yīng)應(yīng)1CNS：思睡，，頭痛，，視物模模糊，抽抽搐，呼吸抑制制。2大劑量：：Bp↓，竇性停停博。3II、III房室傳導(dǎo)導(dǎo)阻滯禁用臨床應(yīng)用用室性心律律失常。。（房性性無效））急性心肌肌梗塞伴伴發(fā)的室室性心律律失常的的首選藥。苯妥英鈉鈉（PhenytoinSodium）作用特點(diǎn)點(diǎn)：1.對心肌作作用類似似lidocaine2.與強(qiáng)心苷苷競爭Na+-K+ATP酶，使強(qiáng)強(qiáng)心苷從酶酶中脫下下，恢復(fù)復(fù)酶的活活性，抑抑制強(qiáng)心苷中中毒所致致的遲后后除極及及觸發(fā)活活動（對抗強(qiáng)強(qiáng)心苷中中毒所致致Arr）3.肝藥酶誘誘導(dǎo)劑，，加速強(qiáng)強(qiáng)心苷的的代謝。。應(yīng)用：主要用于于強(qiáng)心苷類藥物中中毒所致致的心律律失常也可用于于麻醉、、心臟病病手術(shù)后后室性心心律失常常不良反應(yīng)應(yīng)：見抗癲癇癇藥細(xì)胞膜-90mv鈉鉀泵Na+K+美西律（Mexiletine）1．化學(xué)結(jié)結(jié)構(gòu)與利利多卡因因相似，，故其作作用與應(yīng)應(yīng)用均與利多多卡因相相似2．特點(diǎn)：：口服有效效，常用于于維持利利多卡因因的療效效，對室性心心動速型型心律失失常有效效率約50~60%較持久（（6~8h），對利利多卡因因治療無無效者可能有效效注意：對重度心心衰、心心源性休休克、緩緩慢型Arr及心內(nèi)傳導(dǎo)導(dǎo)阻滯者者忌用藥理作用用阻滯Na+通道↓傳導(dǎo)（（心房、、心室、、浦肯野野纖維））↓自律性（（浦肯野野纖維））↑ERP（亦阻ＫＫ+通道）阻斷受體和Ca2+通道（輕輕度），（三）ⅠC類藥物：：重度阻滯滯Na+通道氟卡尼、、恩卡尼尼、普羅羅帕酮應(yīng)用：(廣譜)類似Quinidine。近年報(bào)導(dǎo)本類藥可致心律失常，↑死亡率，應(yīng)慎用。普羅帕酮酮（Propafenone）（心律律平）12藥理作用用阻斷心臟臟1受體阻斷Na+通道促進(jìn)K+外流：↓APD>↓ERP，大劑量則則明顯延延長之（（阻斷Na+通道,膜穩(wěn)定作作用）ERP↑↑使4相K+外流↑傳導(dǎo)↓Na+、Ca+內(nèi)流↓自律性↓↓1-受體阻滯滯心力↓心率↓二、Ⅱ類藥——β腎上腺素素受體阻阻斷藥應(yīng)用：竇性心動動過速首選其它室上上性Arr或合并有有高血壓壓、心絞絞痛的患患者普萘洛爾爾（Propranolol）（心得得安）三、Ⅲ類藥—延長動作作電位時(shí)時(shí)程藥藥理作用用■抑制多種種離子通通道：K+（主）、、Na+、Ca2+通道；■阻斷、β受體1、自律性性↓：竇房結(jié)、、浦肯野野纖維2、傳導(dǎo)↓↓：房室結(jié)、、浦肯野野纖維（（Na+