制劑工程原理課件

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Phoneorkroom:第九教學(xué)樓310制藥工程原理與設(shè)備PrincipleandEquipmentofPharmaceuticalEngineeringe-mail:fengrunliang2001@yahoo.1Chapter4制劑工程原理Chapter4制劑工程原理2藥劑生產(chǎn)為什么是分批的？藥品質(zhì)量的穩(wěn)定是如何實現(xiàn)的？固體藥劑和液體藥劑是如何完成處方配料的？藥物混配結(jié)束后，取樣分析結(jié)果會有很大的差異，這是為什么？如何解決？不同的粉體混合后堆放過程中會出現(xiàn)變化嗎？固體藥物通常是要通過混合制粒，為什么？液體藥物在灌注的同時，其貯存罐內(nèi)物料是在循環(huán)的，為什么？凍干過程中有預(yù)凍，為什么？如何保證熱水噴淋或水浴滅菌的均勻性？WhyandKnowHow藥劑生產(chǎn)為什么是分批的？藥品質(zhì)量的穩(wěn)定是如何實現(xiàn)的？Why藥物制劑過程就是將原料藥與各種輔料的混合物經(jīng)過物理形態(tài)等轉(zhuǎn)變?yōu)樗巹Ｋ幬飫┬桶葱螒B(tài)分有固體劑型、半固體劑型（軟膏劑、糊劑等）、液體劑型和氣體劑型。藥物制劑過程涉及混合、制粒和過濾分離等單元操作，這些單元操作涉及流體的流動、界面形成與擴散、結(jié)晶過程與控制、膠體以及粉體的分散與黏附等行為，它們的集合構(gòu)成了藥物制劑的工程原理。藥物制劑關(guān)鍵過程有：混合、溶解、制粒藥物制劑過程就是將原料藥與各種輔料的混合物經(jīng)過物理形態(tài)等轉(zhuǎn)變在典型的固體制劑生產(chǎn)各環(huán)節(jié)中都運用到了粉末技術(shù)，生產(chǎn)過程經(jīng)歷了制粒，整粒和成型。

在固體制劑流程中運用粒子化技術(shù)的操作步驟包括：配制、粒子的懸浮和溶解、結(jié)晶、半連續(xù)結(jié)晶、粉碎、過篩、流化床干燥、噴霧干燥、顆粒包衣、濕法制粒、熔化制粒、干混、團(tuán)塊的分散、粉末和顆粒的轉(zhuǎn)運、滾輪的壓制、壓片、膠囊填充、片或膠囊的包衣。液體制劑過程相對簡單一些，主要是藥物的溶液的配制，且基本離不開混合和溶解以及過濾；中藥制劑通常需要有浸出提取工序。

在典型的固體制劑生產(chǎn)各環(huán)節(jié)中都運用到了粉末技術(shù)，生產(chǎn)過程經(jīng)歷現(xiàn)代固體制劑過程還必須關(guān)注：微晶結(jié)構(gòu)物質(zhì)的制造，對它們性質(zhì)的了解和控制，將它們制成帶有特定的微觀和宏觀結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品的技術(shù)方法，生產(chǎn)含有微量高效化合物的納米藥物技術(shù)運用，以及藥物分子效用及對受體靶向性等等現(xiàn)代固體制劑過程還必須關(guān)注：微晶結(jié)構(gòu)物質(zhì)的制造，對它們性質(zhì)的在藥物合成和制劑過程中，存在著分子、納米/微米、顆粒（含氣泡、液滴）、聚團(tuán)（非均勻結(jié)構(gòu)）、設(shè)備和工廠在內(nèi)的六種尺度。

分子尺度：微觀混合，因分子碰撞、成核和速度的漲落而引起的分相，分子碰撞產(chǎn)生的傳遞（生物或化學(xué)反應(yīng)所需）

設(shè)備尺度：將引起分相的多態(tài)行為和突變，通過返混、擴散和分級實現(xiàn)傳遞，流動引起的徑向和軸向非均勻分布

對納米和微米的研究涉及：微孔微隙的吸附與固著，納米和微米的團(tuán)、簇分相，微孔微隙中的物質(zhì)交換引起的傳遞，小尺度流動。在藥物合成和制劑過程中，存在著分子、納米任何一個微觀混合過程，必須經(jīng)過各種尺度的調(diào)控，才能在設(shè)備尺寸上達(dá)到理想的均一性。對藥物制劑的混合過程的任何調(diào)控通常都在設(shè)備尺度上進(jìn)行，然后，通過多尺度過程將這一調(diào)控的作用傳遞到微觀尺度水平上，才能最終對混合過程施加影響。任何一個微觀混合過程，必須經(jīng)過各種尺度的調(diào)控，才能在設(shè)備尺寸4.1粉體的流動與混合4.2流體的流動與混合4.3藥品的凍干第四章制劑工程原理4.1粉體的流動與混合第四章制劑工程原理4.1粉體的流動與混合藥物粉體的混合是藥物制劑工程的重要單元操作，通過機械的或流體的方法使得不同物理性質(zhì)(如粒度、密度等)和化學(xué)性質(zhì)(如成分等)的顆粒在宏觀上分布均勻。雖然在藥物加工過程中的各粉末組分的重量是固定的，但是，可以通過改變組分的形態(tài)從而改變其流變學(xué)性質(zhì)，并將影響藥物的一些性能。4.1粉體的流動與混合藥物粉體的混合是藥物制劑工程的重要單4.1.1粉體及其流動

一、粉體及其流體“自由流體”粉末：具有平滑的運動平面而可以自由運動。缺點是分散不穩(wěn)定，組分容易分離。濕法制粒，一方面可是難溶性藥物顆粒表面產(chǎn)生親水性，一方面可使粉末處于冷凍狀態(tài)而具有良好均勻性，從從而改善藥物溶出度和生物利用度。

“黏性流體”粉末：表面不規(guī)則而無法自由運動，在“黏性流體”混合粉末的加工中，其“黏性流體”混合粉末的固有結(jié)構(gòu)必須要被破壞，這樣微粒個體才有機會遷移而使混合均勻。4.1.1粉體及其流動一、粉體及其流體二、粉體的流動性粉粒的流動性取決于物質(zhì)本身的特性(如粒子大小、孔隙率、密度、形態(tài)等)以外，還受很多因素的影響：①形態(tài)不規(guī)則的粒子間的機械力；②粒子間作相對運動時產(chǎn)生摩擦力；③粒子間因摩擦等而產(chǎn)生靜電，載荷不同的電荷的粒子間的吸引力；④粒子表面吸附著一層水，因此而有表面張力以及毛細(xì)管引力；⑤粒子間的距離近時的分子間引力(范德華力)。在藥劑學(xué)中最常用的有休止角和流速等描述粉體流動性質(zhì)。二、粉體的流動性粉粒的流動性取決于物1休止角(Angleofrepose)

休止角(α)是表示粉粒流動性的最常用的方法之一。方法是使粉粒堆成盡可能陡的堆(圓椎狀)，堆的斜邊與水平線的夾角即為休止角。測定時，可將粉粒置漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高為H，底部的半徑為r，則:tanα=H/r休止角測定方法1休止角(Angleofrepose)休休止角的測定方法①固定漏斗法：將漏斗固定于水平放置的坐標(biāo)紙上的適宜高度，使漏斗下口距坐標(biāo)紙的距離為H，小心將粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圓椎體的尖端接觸漏斗的出口為止，圓柱的半徑可由坐標(biāo)紙測出(圖4-2a)。②固定圓椎底法：將圓椎體底部的直徑固定，例如可由適宜大小的圓盤接受由漏斗流下的粉粒。漏斗中連續(xù)地注入粉粒，直到得到最高的四椎體為止(圖4-2b)。休止角的測定方法①固定漏斗法：將漏斗固定于水平放置的坐標(biāo)紙③傾斜箱法：將粉粒小心地裝入矩形的盤中并鋪平，但不得加壓，將盒的一端抬起使傾斜，直到粉粒開始流動為止，盒的底與水平的夾角即為休止角(圖4-2c)。用此法測定的角又稱為滑角或摩擦角(Angleoffriction)。④轉(zhuǎn)動圓柱體法：在一圓柱體中裝入粉粒使半滿，將圓柱體在水平方向緩緩轉(zhuǎn)動，粉粒表面與水平的夾角，即為休止角(圖4-2d)。一般認(rèn)為當(dāng)粉粒的休止角小于30°時，其流動性良好，休止角大于40°的流動性不好。休止角的測定方法③傾斜箱法：將粉粒小心地裝入矩形的盤中并鋪平，但不得加壓，2流速

流速是指單位時間內(nèi)粉粒由一定孔徑的孔或管中流出的速度。

W——流速

ρb——粉粒的堆密度

D0——孔的直徑

α——休止角流速快，則流動均勻性好，即流動性好。2流速流速是指單位時間內(nèi)粉粒由一定孔徑的孔或管5.1.2粉體的混合原理與過程一、混合方法片劑含量差異、崩解時限、硬度變化、含量偏析分離均與混合不當(dāng)有關(guān)。固體粉粒的混合按混合機制分類，一般有以下三種形式：①對流混合指相鄰的粉團(tuán)從物料中的一處移到另一處，由于容器自身或漿葉的旋轉(zhuǎn)，固體粒子隨著器壁上升，處在超過休止角高度的粒子便紛紛落至容器壁的下部，于是，干粉粒借助此滑動而達(dá)到混合。5.1.2粉體的混合原理與過程一、混合方法②擴散混合指單個顆粒進(jìn)入粉團(tuán)的過程，或者說，由兩種粉?；ハ鄶U散交換位置而達(dá)到混合的一種形式。進(jìn)一步說，因粒子間的粒子形狀、充填狀態(tài)或流動速度的不同，會導(dǎo)致相鄰粒子間相互交換位置，產(chǎn)生局部混合的作用。常見于連續(xù)旋轉(zhuǎn)物面的粉體，粒子在邊緣處不斷分散、展開，從而實現(xiàn)互相摻和、滲透而混合。③剪切混合指粉團(tuán)不斷被分割或粉末在滑移面上流動，它是借助固體粉粒各層之間速度差形成顆粒間相對運動，換句話說，滑移面是由于粒子群內(nèi)的速度分布不均勻而產(chǎn)生的。于是，滑移面之間的剪切應(yīng)力便導(dǎo)致若干滑移面的相互摻和、混合，從而實現(xiàn)粒子間的混合。②擴散混合指單個顆粒進(jìn)入粉團(tuán)的過程，或者說，由兩種粉粒粉體混合過程的三種混合模式粉體混合過程的三種混合模式固體制劑混合方法①攪拌混合：多用于初步混合。②研磨混合：兼具研細(xì)和分散混合作用，適用于小量結(jié)晶性物料混合，不宜用于引濕性和爆炸性成分的混合。③過篩混合：中草藥粉、非結(jié)晶性藥物以及其他輕質(zhì)藥物的混合。固體制劑混合方法①攪拌混合：多用于初步混合。二、混合過程1混合過程粉體的混合過程大致可分為三個階段：I對流混合階段，混合進(jìn)度很快；II對流與剪切共同作用階段；III擴散混合階段處于混合與分離的平衡狀況，混合均勻度(成分標(biāo)準(zhǔn)偏差σ)在某一均值附近波動。典型的粉體混合動力學(xué)曲線二、混合過程1混合過程典型的粉體混合動力學(xué)曲線混合器中粉體的初始裝料方式示意圖左右（或稱側(cè)位）裝粉上下裝粉粉末的裝載狀況對第一階段的混合影響很大：混合器中粉體的初始裝料方式示意圖左右（或稱側(cè)位）裝粉上下裝粉2混合狀態(tài)的描述

總體和個體數(shù)理統(tǒng)計所研究的對象的整體稱為總體?？傮w內(nèi)的一個單位稱為個體。樣本總體的一部分叫做樣本或叫樣品。描述混合均勻度的成分標(biāo)準(zhǔn)偏差σ，能夠反映粉體混合的質(zhì)量，它是以樣品的統(tǒng)計學(xué)檢驗為基礎(chǔ)的。σ值變化越小，混合體質(zhì)量越好。標(biāo)準(zhǔn)偏差又稱標(biāo)準(zhǔn)離差或標(biāo)準(zhǔn)。①樣品均值：抽出一個樣本(一組樣品，樣品個數(shù)Ns)，得到一批數(shù)據(jù)，每組數(shù)據(jù)的算術(shù)平均值稱為“樣品均值”，用x表示：2混合狀態(tài)的描述總體和個體數(shù)理統(tǒng)計所研究的對象的整體稱②標(biāo)準(zhǔn)偏差：標(biāo)準(zhǔn)偏差是用以表示數(shù)據(jù)波動幅度的一種方法，也稱為均方差根：S—樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差；Ns—數(shù)據(jù)數(shù)量（樣品個數(shù)Ns）；xi—每個數(shù)據(jù)的數(shù)值；x—樣本均值。對于樣本，標(biāo)準(zhǔn)偏差用S表示，樣本均值用x表示。根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計原理，在計算總體的標(biāo)準(zhǔn)偏差時，用n或表示。式中μ為總體的數(shù)據(jù)均值。當(dāng)Ns值很大，即樣本的觀察數(shù)值很多時，就比較接近或代表了總體，S值同n值就幾乎相等了。②標(biāo)準(zhǔn)偏差：標(biāo)準(zhǔn)偏差是用以表示數(shù)據(jù)波動幅度的一種方法，也稱為在旋轉(zhuǎn)混合設(shè)備中的粉體或顆粒其混合均勻度可用Osama等的經(jīng)驗公式表示：2=R2+W02e-km

2是實驗混合物濃度方差；R2是完全混合時的方差；Ｗ0是某組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；m是旋轉(zhuǎn)次數(shù)；ｋ是混合速率常數(shù)。粉體混合過程中組分變化的方差隨混合時間呈指數(shù)下降。在旋轉(zhuǎn)混合設(shè)備中的粉體或顆粒其混合均勻度可用Os

對設(shè)有擋板的旋轉(zhuǎn)容器，靠近其邊壁處顆?；旌铣潭让黠@好于內(nèi)部顆粒。R是無規(guī)混合的理想標(biāo)準(zhǔn)偏差，R可借助理論方程估算，對于相似粒子A、B二元混合體系有：

隨著旋轉(zhuǎn)次數(shù)的增加，（2－R2）值減小。在高裝填率時，（2－R2）值的下降幅度比低裝填率的要小的多，且擋板的作用幾乎不存在；但在低裝填量的混合器中，擋板能夠提高混合均勻度。是混合體系中B粒子的體積分?jǐn)?shù)；Ns是A和B樣粒子總數(shù)

對設(shè)有擋板的旋轉(zhuǎn)容器，靠近其邊壁處顆?；旌铣潭让黠@好上述0、R方差表示混合程度描述的是理想化狀態(tài)的，而n受樣本大小及該成分加入分率的影響。以20、2代表完全分離和完全混合狀態(tài)下的方差，則對裝入分率為

的某一成分，混合粉體粒子總數(shù)為Ns，有：混合均勻度為：式中A為混合速率系數(shù)，min-1上述0、R方差表示混合程度描述的是理想化狀態(tài)的，而n受275.1.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能根據(jù)機器的構(gòu)造:容器旋轉(zhuǎn)型——依靠混合容器本身的旋轉(zhuǎn)、固體粒子在容器內(nèi)實現(xiàn)混合容器固定型——依靠葉片、螺旋推進(jìn)器或氣流等產(chǎn)生的攪拌作用實現(xiàn)混合根據(jù)操作方式：間歇式——容易控制混合質(zhì)量，適用于固體物料的配比及種類經(jīng)常改變的情況連續(xù)式按粉體受力作用原理：重力式強制式5.1.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能根據(jù)機器的構(gòu)造:一、重力式混合設(shè)備1回轉(zhuǎn)型混合器及其工作特性物料在繞水平軸(個別也有傾斜的)轉(zhuǎn)動的容器內(nèi)進(jìn)行均化，借助容器的旋轉(zhuǎn)運動實現(xiàn)混合。按容器的外形而分為：圓筒式、鼓式、立方體式、雙錐式、V式等。其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差較大的物料趨向偏析。

一、重力式混合設(shè)備1回轉(zhuǎn)型混合器及其工作特性回轉(zhuǎn)型混合器可以處理自由流體和黏性流體粉末，但不能處理糊狀物和面團(tuán)狀物料，而且混合效果并不理想。形狀簡單，可以采用多種材料制造其容器，且便于清潔和取樣；其內(nèi)部軸承等傳動裝置不與產(chǎn)品接觸，易于實現(xiàn)無污染操作。其缺點是不易傳熱，不便添加液體添加劑，需分步或間歇加料。一、重力式混合設(shè)備回轉(zhuǎn)型混合器可以處理自由流體和黏性流體粉末，V式混合器結(jié)構(gòu)及其筒內(nèi)物料運動軌跡示意圖V式混合器結(jié)構(gòu)及其筒內(nèi)物料運動軌跡示意圖2回轉(zhuǎn)型混合器的流動模型與設(shè)計

用佛雷德數(shù)（Ｆr)作為相似準(zhǔn)則。Ｆr等于粉體運動時的慣性離心力除以重力，即：Ｆr=ω2Ｒ/ｇ=(2N)2Ｒ/ｇ

ω-容器旋轉(zhuǎn)角速度，rad/ｓ；

N-容器旋轉(zhuǎn)速度，rad/ｓ；Ｒ-容器最大回轉(zhuǎn)半徑，ｍ；ｇ-重力加速度，ｍ/ｓ2。一般地，在低于臨界轉(zhuǎn)速(NRc=42.3/d0.5，NRc為臨界轉(zhuǎn)速，ｄ為混合器的旋轉(zhuǎn)直徑)，佛雷德數(shù)越大，混合運動越激烈。2回轉(zhuǎn)型混合器的流動模型與設(shè)計用佛雷德數(shù)（Ｆ（1）最佳轉(zhuǎn)速：根據(jù)混合目的、藥物種類、筒體的型式與大小等而定，轉(zhuǎn)速小于臨界轉(zhuǎn)速。圓筒式：Fr=0.7-0.9；雙錐式：Fr=0.55-0.65；V式：Fr=0.3-0.4；（2）裝料比其最佳值可以考慮為30～50％。2回轉(zhuǎn)型混合器的流動模型與設(shè)計（1）最佳轉(zhuǎn)速：根據(jù)混合目的、藥物種類、筒體的型式與大小等而（3）功率消耗混合機所需動力即功率消耗P與機長L、轉(zhuǎn)速N之間的關(guān)系為：

P∝L5N3由最佳轉(zhuǎn)速條件，得：N12·L1=N22·L2

于是有：容器旋轉(zhuǎn)型混合機械功率消耗P和混合機有效容積Ve及準(zhǔn)數(shù)Fr的關(guān)系為：

P=(0.015～0.02)VeFr而容器回轉(zhuǎn)型的螺旋葉片式混合機的性能，其關(guān)系為：當(dāng)物料的容積密度為：0.8～1.2時，P=3.3VeFr0.45～0.8時，P=2.6VeFr0～0.45時，P=1.8VeFr（3）功率消耗二、強制式混合設(shè)備1輸送式混合器在一靜止的容器中通過旋轉(zhuǎn)葉輪對物料進(jìn)行混合的設(shè)備，其容器可以是方形、垂直錐形或圓柱形槽或雙層槽。葉輪可以是刀片狀、帶狀、螺旋狀，Z型或槳狀。旋轉(zhuǎn)速度一般5～30轉(zhuǎn)/分。輸送式混合器的優(yōu)點是處理范圍廣，可以處理“自由流體”粉末，糊狀物乃至于面團(tuán)狀的物料；缺點是傳動裝置易被污染，難于清潔和取樣，不能實現(xiàn)加工過程的連貫性。二、強制式混合設(shè)備1輸送式混合器第4章制劑工程原理課件2擠壓式混合器能量輸出大幅增加。在翻轉(zhuǎn)型混合器的軸上引入擠壓裝置，從而使其混合機制發(fā)生了改變。擠壓型混合器兼具混合和制粒的作用（保證在充分混合后再形成粒子），易于清潔。2擠壓式混合器3剪切式混合器

粉末在靜止－運動或運動－運動的表面之間擠壓，旋轉(zhuǎn)的速度比較低，剪切力較大，可以將團(tuán)聚體打碎。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中藥浸膏制粒。應(yīng)在傳送型或翻轉(zhuǎn)型混合其中預(yù)處理，以保證混合效果。剪切式混合器結(jié)構(gòu)與工作示意圖3剪切式混合器剪切式混合器結(jié)構(gòu)與工作示意圖4文丘里管式混合器

文丘里管是一個橫界面面積減小的液體填充管，具有增加液體流速的作用。液體流速的增加會造成注入器膛中的壓力減小，從而使粉末可以從側(cè)位的漏斗中吸進(jìn)去。少量的液體物料（或凝膠、或膏狀物）從側(cè)位的另外的進(jìn)口加入其中混合。從而實現(xiàn)干濕物料的混合。4文丘里管式混合器三、藥物粉體流動與混合的影響因素1粒子大小及其分布

一般情況下，當(dāng)粒子的徑大于200μm時，其流動性較好，休止角較?。涣Ｗ訌皆?00～100μm的范圍內(nèi)為過渡階段，在此范圍內(nèi)隨著粒徑變小，粒子間的摩擦力的作用增大，休止角增大流動性變差：當(dāng)粒徑小于100μm時，其粘著力大于重力，休止角大幅度地增大，流動性很差。一般地，粉粒的粒徑較大的粉粒的流動性較好，但在其中加入粒徑較小的粉末，往往使其流動性變差。反之，在流動性不好的細(xì)粉末中加入較粗的粉粒，可克服其粘著性，使其流動性得到改善。三、藥物粉體流動與混合的影響因素1粒子大小及其分布2含濕量對流動性的影響

粉粒在干燥狀態(tài)時，其流動性一般較好；在相對濕度較高的環(huán)境中吸收一定量的水分后，粉粒的流動性變差。3粒子形態(tài)對流動性的影響渾圓的球粒要比不規(guī)則狀粒子容易流動，片狀粒子的流動阻力為最大。粒子的形態(tài)因數(shù)愈大，即偏離理想形態(tài)愈遠(yuǎn)，其流速愈慢，流動的均勻度也愈差。2含濕量對流動性的影響4加入其他成分在粉粒中加入其他成分，對其流動有時有影響。5電荷的影響藥物或輔料在加工過程(如混合)中可帶上電荷，可能降低流動性。6粉體流體物性及混合設(shè)備對混合的影響4加入其他成分5.1.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

從粉體混合的過程與結(jié)果來看，組分、性質(zhì)、加工過程和環(huán)境條件上微小的改變，以及操作方法上的差異，都可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生巨大的影響。將混合的粉體顆?；?，使各組分固定，以減少粉體離析所造成的品質(zhì)不均一性現(xiàn)象的出現(xiàn)是制藥工業(yè)普遍使用的方法。藥物粉體的顆?；僮魇撬幬锍尚图庸み^程必不可少的。5.1.4粉體的顆?；^程與設(shè)備從粉體混合的過程與結(jié)果來一、粉體的顆?；^程原理1粉體的顆?；瘷C制（1）固體架橋升溫時，在接觸點上，由于固體架橋從一個顆粒向另一個顆粒擴散而得到發(fā)展。（2）液體架橋在液體架橋中，界面力和毛細(xì)管壓強可產(chǎn)生強結(jié)合作用，液體架橋劑包括自由移動表面處的界面力和毛細(xì)管壓強。（3）結(jié)合劑架橋結(jié)合劑中的粘附力和內(nèi)聚力作用。（4）固體粒子間吸引力（5）封閉型結(jié)合纖維、小片狀細(xì)?；蛩缮⒘?，可相互交叉或重疊而形成“封閉型”結(jié)合。一、粉體的顆?；^程原理1粉體的顆?；瘷C制2架橋團(tuán)聚顆?；^程粉粒間的液體交連架橋多見于濕法制粒和沸騰制粒以及流化床噴霧制粒過程，其中粉體被液體包裹或因吸附液體架橋結(jié)合而成核并長大。粉體團(tuán)聚顆?；瘍煞N不同的形成機理：

(1)分布機理粘合劑分布于粉體表面，通過粘合劑潤濕的粒子間的合并而成核。

(2)包埋機理粘合劑俘獲或浸沒粉體顆粒而成核。小的起始粘合顆粒、低的粘合劑粘度和/或較高的攪拌速率傾向于分布機理；反之，符合包埋機理。2架橋團(tuán)聚顆粒化過程粉粒間的液粉體結(jié)合機制示意圖粉體結(jié)合機制示意圖二、藥物粉體顆粒化方法1濕顆粒法優(yōu)點：①粉末中加入粘合劑，增加粉末的可壓性和粘著性，壓片所需壓力小，可增進(jìn)設(shè)備的壽命和減少壓片機的損耗；②流動性差的高劑量藥物或要求可壓性者，獲得適宜流動性和粘著性；③低劑量的藥物含量均勻；④可防止在壓片時多組分處方組成的分離。缺點：損耗勞動力、時間、設(shè)備、能源及所需場地。2流化床制粒將制粒用的溶液粘合劑噴灑在懸浮在空氣流中的粉粒上，然后使成顆粒并迅速干燥。突出的優(yōu)點是制粒與干燥在同一個機器內(nèi)完成。二、藥物粉體顆?；椒?濕顆粒法流化床制粒和干燥的三種方法A．頂噴法用于普通流化床制粒包衣機B．底噴法用于Wurster氣流懸浮柱C．切線噴法用于旋轉(zhuǎn)流動床包衣機／制粒機流化床制粒和干燥的三種方法

流化床噴霧制粒過程是在噴霧液滴的作用下粉體被團(tuán)聚化的過程。以團(tuán)聚方式長大的顆粒，根據(jù)不同的霧化液滴工藝條件，有幾種不同的顆粒成長方式：（1）噴霧液滴較小時，制粒過程符合液體架橋模型，由“粉粒+粉粒→微?！焙汀拔⒘?粉粒→細(xì)?！眱蓚€階段組成。（2）噴霧液滴中等大小時，制粒過程除了生成微粒和細(xì)粒兩個階段外，還發(fā)展到第3階段，即“微粒+微?！w粒，細(xì)粒+粉粒→顆?！薄＃?）噴霧液滴大時，制粒過程分為4個階段，在以上3個制粒階段的基礎(chǔ)上，還存在“細(xì)粒+細(xì)粒，細(xì)粒+顆?！诸w粒”的第4階段。團(tuán)聚制粒的顆粒成長方式還受到粘合液粘度(表面張力)等結(jié)合力的影響：產(chǎn)品粒徑隨粘合液濃度的增大而變大；隨進(jìn)氣溫度增加而減小流化床噴霧制粒過程是在噴霧液滴的作用下3干法制粒當(dāng)片劑中成分對水分敏感，或在干燥時不能經(jīng)受升溫干燥，而片劑組成分中具有足夠內(nèi)在粘合性質(zhì)時，可采用先壓成粉塊，然后再制成適宜顆粒(亦稱大片法)，該法稱作干法制粒。干法制粒另一種方法為滾壓法。該法是滾筒式壓縮法，是用壓縮磨進(jìn)行的。在進(jìn)行壓縮前預(yù)先將藥物與賦形劑的混合物通過高壓滾筒將粉末壓緊，排出空氣，然后將壓緊物粉碎成均勻大小的顆粒，加潤滑劑后即可壓片。該法需要較大的壓力才能使某些物質(zhì)粘結(jié)，這樣有可能會導(dǎo)致延緩藥物的溶出速率；該法對小劑量片主藥含量不易均勻。3干法制粒三、制粒設(shè)備1搖擺式制粒機產(chǎn)量較高；制粒時，粘合劑或潤滑劑稍多并不嚴(yán)重影響操作及顆粒質(zhì)量；機械裝拆和清理方便。

一般，過篩次數(shù)愈多則所制得濕粒愈緊而堅硬。篩的材質(zhì)選擇，一般是基于物料的性質(zhì)。制粒時篩網(wǎng)目數(shù)的選擇要根據(jù)片量或片重或片劑的大小來進(jìn)行。三、制粒設(shè)備1搖擺式制粒機第4章制劑工程原理課件2沸騰制粒機主要包括空氣過濾加熱部分以及物料沸騰噴霧和加熱部分?？諝膺^濾加熱部分的上端是有兩個口，一個是空氣進(jìn)入口，另一個是空氣排出口。物料沸騰噴霧和加熱部分在左半中間位置。盛料容器的底是一個布滿Φ1～Φ2mm小孔的不銹鋼板，其“開孔率”為4％～12％。上面覆蓋一層用120目不銹鋼絲制成的網(wǎng)布，稱為“分布板”。上端是噴霧室4。2沸騰制粒機沸騰制粒機工作結(jié)構(gòu)示意圖1.反沖裝置；2．過濾袋；3．噴嘴；4．噴霧室；5．盛料器；6．臺車；7．頂升氣缸；8．排水口；9．安全蓋；10．撐氣口11．空氣過濾器；12．加熱器沸騰制粒機工作結(jié)構(gòu)示意圖3快速混合制粒機有臥式和立式兩種，是通過攪拌器混合及高速旋轉(zhuǎn)制粒刀切制，將物料制成濕顆粒的機器，具有混合與制粒的功能。優(yōu)勢：混合制粒所需時間短（一般僅需8～10min）制成的顆粒大小均勻，質(zhì)地結(jié)實，細(xì)粉少，壓片時流動性好，制粒時所消耗的粘合劑少操作時混合部分密閉，粉塵無外溢，室內(nèi)環(huán)境比較清潔設(shè)備的清洗比較方便。3快速混合制粒機快速混合制粒機結(jié)構(gòu)簡圖1．盛料器；2．?dāng)嚢铇?.蓋；4．制粒刀；5．控制器；6．制粒電機；7．?dāng)嚢桦姍C；8．傳動皮帶；9機座；10．控制出料門快速混合制粒機結(jié)構(gòu)簡圖立式快速混合制粒機1.容器；2．?dāng)嚢杵鳎?．蓋；4．皮帶輪；5．?dāng)嚢桦姍C6．制粒電機7．制粒刀；8．控制器；9．基座；10．出?？诹⑹娇焖倩旌现屏C4.2流體的流動與混合一、流體的分類牛頓流體：一定溫度下的粘度系數(shù)恒定觸變性流體依時性黏彈性流體震凝性流體非牛頓流體假塑性和脹性流體非依時性其他賓漢塑性、屈服-假塑性、屈服-脹塑性流體4.2流體的流動與混合一、流體的分類二、非牛頓流體的流變行為（一）非依時性牛頓流體Oswald冪律模型0＜n＜1，假塑性流體，n越小，非牛頓特性越明顯；n＞1，脹塑性流體，n值越大，非牛頓特性越明顯；二、非牛頓流體的流變行為（一）非依時性牛頓流體0＜n＜1，假二、非牛頓流體的流變行為當(dāng)流體流動剪切應(yīng)力低于屈服點值y時，不發(fā)生流動，超過該值時，可產(chǎn)生牛頓型或非牛頓流動，y稱為屈服應(yīng)力，流體流動有如下關(guān)系：0＜n＜1，屈服-假塑性流體；n＞1，屈服-脹塑性流體；n=1，賓漢塑性流體。二、非牛頓流體的流變行為當(dāng)流體流動剪切應(yīng)力二、非牛頓流體的流變行為（二）觸變性和震凝性流體：觸變性流體是指流體的粘度不隨剪切速率變化，而在恒定剪切速率下，粘度隨時間的推移而下降，并達(dá)到一個常數(shù)值，當(dāng)剪切停止后，粘度可以恢復(fù)到最初的粘度值。表觀粘度與轉(zhuǎn)速S關(guān)系如下：震凝性流體具有與觸變性流體相反的行為。二、非牛頓流體的流變行為（二）觸變性和震凝性流體：三、流體的流動與混合混合的主要原因：主流、湍動主流：攪拌器旋轉(zhuǎn)或進(jìn)料的噴射效應(yīng)造成的流體流通或循環(huán)湍動：攪拌器的剪切或進(jìn)料的噴射引起的湍動從尺度角度?；旌戏譃椋何⒂^混合：當(dāng)流入容器內(nèi)的物料在較平均停留時間短得多的時間內(nèi)，達(dá)到分子級的分散，任一特定分子的周圍沒有與其同時進(jìn)入的分子，該混合為微觀混合。組成均一。宏觀混合：當(dāng)進(jìn)入容器的流體以微元尺度均一分布，且同時進(jìn)入的微元永遠(yuǎn)保持鄰近，相互間無影響和作用，該混合為宏觀混合。任何時間的組成平均值相同。通常，主流速度越大，混合越接近微觀混合。粘性大則偏向于宏觀混合。三、流體的流動與混合混合的主要原因：主流、湍動三、流體的流動與混合流動流型：層流、轉(zhuǎn)換區(qū)（過渡區(qū)）、湍流層流及湍流區(qū)域，流體的速度分布為一常數(shù)，流體流型是固定的。湍流程度較高時，湍流產(chǎn)生于旋轉(zhuǎn)的槳葉所造成的流股中具有一定粘度的流體，流速較低時，呈現(xiàn)層流；流速超過一定程度時，形成的速度梯度使流體發(fā)生變形，也存在流速的漲落，這種漲落造成渦流，造成主流方向交叉的質(zhì)量、動量傳遞，形成湍流。三、流體的流動與混合流動流型：層流、轉(zhuǎn)換區(qū)（過渡區(qū)）、湍流四、漩渦的產(chǎn)生與消除1、漩渦的產(chǎn)生：離心力作用于旋轉(zhuǎn)的液體2、漩渦的危害：軸向的循環(huán)速率會低于徑向的循環(huán)速率，影響攪拌效果；劇烈打旋的液體會引起往復(fù)沖動的浪濤，結(jié)合漩渦的作用，對攪拌軸造成儲存的沖擊力。3、漩渦的消除：安裝擋板攪拌偏心安裝四、漩渦的產(chǎn)生與消除1、漩渦的產(chǎn)生：離心力作用于旋轉(zhuǎn)的液體4.3藥品的凍干冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，利用冰的直接升華性，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥成粉體的一種方法。常用來干燥對熱不穩(wěn)定、易氧化、易變質(zhì)的熱敏性物料、以及在水溶液中不穩(wěn)定和需要保持生物活性的物質(zhì)。

4.3藥品的凍干冷凍干燥是將需要優(yōu)點：避免藥品因高溫分解變質(zhì)；產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解，恢復(fù)藥液原有特性；含水量低，一般在1%～3%左右；干燥在真空中進(jìn)行,不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；臨床應(yīng)用效果好，過敏現(xiàn)象，副作用少；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。缺點：冷凍干燥設(shè)備較復(fù)雜；冷凍干燥時間長；耗能高。4.2藥品的凍干優(yōu)點：4.2藥品的凍干4.2.1冷凍干燥原理OA線是冰和水的平衡曲線；OB線是水和水蒸氣的平衡曲線；OC線是冰和水蒸氣的平衡曲線；O點是冰、水、汽的平衡點，這個溫度為0.01℃，壓力為613.3Pa；此時對于冰來說，降壓或升溫都會打破汽固平衡。當(dāng)壓力低于613.3Pa時，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)和汽態(tài)存在，液態(tài)不存在。固相（冰）受熱時不經(jīng)過液相直接變?yōu)槠?；而汽相遇冷時放熱直接變?yōu)楸？梢姷凸踩埸c是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶混合物時的溫度。由上述冷凍干燥原理可知，對于正常的產(chǎn)品凍干生產(chǎn)時，應(yīng)控制其凍干溫度在低共熔點以下。4.2.1冷凍干燥原理OA線是冰和水的平衡曲線；OB線是水第4章制劑工程原理課件玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)指的是當(dāng)溶液濃度達(dá)到最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變時的溫度。在冷凍干燥過程中，如果溫度高于Tg，藥品粘度迅速降低，表面萎縮，微觀結(jié)構(gòu)破壞，發(fā)生塌陷現(xiàn)象。玻璃態(tài)藥品是在非平衡條件下，通過快速凍結(jié)形成的，與晶態(tài)藥品相比是不穩(wěn)定的，在溫度變化的情況下，有轉(zhuǎn)變?yōu)榫B(tài)的傾向。玻璃化藥品與晶態(tài)藥品相比,具有較高的溶出速率。利用玻璃態(tài)進(jìn)行藥物凍干的方法可提高藥物的生物活性和藥效。4.2.1冷凍干燥原理玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)指的是當(dāng)溶液濃度達(dá)到最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)發(fā)第4章制劑工程原理課件凍干機組成示意圖凍干機組成示意圖帶在位清洗和在位滅菌系統(tǒng)的凍干機帶在位清洗和在位滅菌系統(tǒng)的凍干機4.2.2冷凍干燥過程

凍干是指液態(tài)藥品冷凍成冰塊后，在真空狀態(tài)下不經(jīng)液態(tài)直接從固態(tài)升華至氣態(tài)，由此去除水分的作業(yè)過程。包括三個階段：冷凍、一級干燥；升華、二級干燥；解吸附。描述冷凍干燥過程的數(shù)學(xué)模型可分為兩類：

a.只考慮自由水脫除過程的干燥模型——URIF模型：建立在升華界面溫度和物料表面溫度恒定，以及干燥層內(nèi)水氣分壓不變的準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)過程的假設(shè)基礎(chǔ)上，描述較低干燥速率的加熱模式下物料中自由水的去除過程，未涉及物料中結(jié)合水的脫除。干燥時間長4.2.2冷凍干燥過程凍干是指液態(tài)b.同時考慮自由水和結(jié)合水脫除過程的干燥模型——吸附－升華模型：在干燥過程中，物料中冰的升華與水氣的解吸可同時進(jìn)行。預(yù)凍操作是按制品溫度對時間的變化來確定的。在第一階段里全部產(chǎn)冷凍產(chǎn)品都恰好冷卻到平衡的凍結(jié)溫度之上——冰剛開始形成的溫度，關(guān)鍵在于能承受過冷的溶液的數(shù)量達(dá)到最大。在第二階段里，把產(chǎn)品凍結(jié)到比漿液熔融溫度低的溫度。在確信產(chǎn)品已完全凍結(jié)之后，凍結(jié)項目的第三階段還可能包括產(chǎn)品的熱循環(huán)以去掉亞穩(wěn)態(tài)的水或誘發(fā)間隙物料的晶體化。4.2.2冷凍干燥過程b.同時考慮自由水和結(jié)合水脫除過程的干燥模型——吸附－升華模擱板溫度與制品溫度控制變化過程曲線——凍干曲線擱板溫度與制品溫度控制變化過程曲線——凍干曲線4.2.2冷凍干燥過程預(yù)凍的第一個目的是固定產(chǎn)品，只有在凍結(jié)之后抽真空，干燥后的產(chǎn)品才會有一個固定的形狀。如果不把產(chǎn)品凍結(jié)成固體，直接抽真空的話，當(dāng)真空抽到一定的時候，溶解在水中的空氣會像水“沸騰”一樣起泡，產(chǎn)品會從容器中冒出到容器的外邊，到壓力低于6.11毫巴時，產(chǎn)品會凍結(jié)成冰，但沒有固定的形狀，玻璃容器還會破裂。凍干產(chǎn)品大都數(shù)是溶液，有些產(chǎn)品成分非常復(fù)雜，是溶液和懸浮液的混合物，有些還含有蛋白質(zhì)、生物體等生物活性物質(zhì)。在凍結(jié)時有些產(chǎn)品會形成結(jié)晶態(tài)，也有些產(chǎn)品會形成玻璃態(tài)。4.2.2冷凍干燥過程預(yù)凍的第一個目的是固定產(chǎn)品，只有在凍產(chǎn)品不凍結(jié)抽真空產(chǎn)品不凍結(jié)抽真空升華氣流必需要有通道

因此如果產(chǎn)品凍結(jié)成玻璃態(tài)，就要設(shè)法使玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化為結(jié)晶態(tài)，這樣才有利于升華。把已冷凍的產(chǎn)品加熱到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上，熔化溫度以下，并在此溫度保持?jǐn)?shù)小時，由于晶體在此溫度下不斷生長，玻璃態(tài)會逐步轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶態(tài)，然后使產(chǎn)品再次降溫并完全凍結(jié)，通過這個回?zé)崽幚淼墓に嚹苁共ＡB(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶態(tài)。因此預(yù)凍的第二個目的是形成有利于升華的結(jié)晶。升華氣流必需要有通道 因此如果產(chǎn)品凍結(jié)成玻璃態(tài)，冷凍速率對產(chǎn)品的影響（慢凍）冷凍速率對產(chǎn)品的影響（快凍）冷凍速率對產(chǎn)品的影響（慢凍）冷凍速率對產(chǎn)品的影響（快凍）冷凍速率的快慢會影響冰晶尺寸的大小，因此也會影響干燥產(chǎn)品的質(zhì)量。冷凍過程中，冰晶的數(shù)量和大小受二個因素影響，即成核速率和晶體生長速率，而這二者都受溫度的影響。冷凍會對細(xì)胞和生命體產(chǎn)生一定的破壞作用，其機理非常復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一的理論，但一般認(rèn)為主要是由機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)引起的。機械效應(yīng)是細(xì)胞內(nèi)外冰晶生長而產(chǎn)生的機械應(yīng)力引起的，特別是對有細(xì)胞膜這樣的生命體影響較大，一般冰晶越大，細(xì)胞膜越易破裂，從而造成細(xì)胞的死亡，冰晶小，細(xì)胞膜的損傷小。冷凍速率的快慢會影響冰晶尺寸的大小，因此也會影響干燥產(chǎn)品的質(zhì)干燥產(chǎn)品要有均勻的結(jié)構(gòu)，一致的顏色，如果冷凍得不好，就會出現(xiàn)有的產(chǎn)品粗糙，有的產(chǎn)品細(xì)致，有的產(chǎn)品顏色一致，有的產(chǎn)品有顏色深淺不一的花紋等現(xiàn)象。通常應(yīng)把所有的產(chǎn)品冷凍到某一低溫，一般是5℃，并在此溫度維持一段時間，確保全部產(chǎn)品達(dá)到同一溫度后再一起降溫，使所有產(chǎn)品的冷凍工藝完全相同。因此預(yù)凍的第三個目的是保證全部產(chǎn)品獲得相同的細(xì)微結(jié)構(gòu)。干燥產(chǎn)品要有均勻的結(jié)構(gòu)，一致的顏色，如果冷凍得不好，

產(chǎn)品的共晶點，它是產(chǎn)品的固化溫度，因此預(yù)凍必須低于產(chǎn)品的共晶點溫度，以使產(chǎn)品在真空下升華時不會鼓泡。預(yù)凍一般應(yīng)低于產(chǎn)品的共晶點溫度至少5℃。產(chǎn)品的共晶點，它是產(chǎn)品的固化溫度，因此預(yù)凍必須低于產(chǎn)品

圖1產(chǎn)品的溶解時間及水分含量與凍干時間的關(guān)系第4章制劑工程原理課件

圖2

梯度升溫凍干曲線圖凍干過程包括預(yù)凍、升華干燥和解吸干燥3個步驟。（4）傳統(tǒng)的梯度升溫凍干曲線：圖21）產(chǎn)品的劑型和性狀不均勻；

2）凍干成品率≤88%。凍干過程包括預(yù)凍、升華干燥和解吸干燥3個步驟。圖3最佳凍干曲線圖3最佳凍干曲線

外觀性狀與微觀結(jié)構(gòu)（1）顯微觀察分析

圖4凍干粉針劑（性狀好）圖5凍干不成形粉針劑外觀性狀與微觀結(jié)構(gòu)圖4凍干粉針劑（性狀好）圖圖7右旋糖酐

圖6促肝細(xì)胞生長素原藥

圖7右旋糖酐圖6促肝細(xì)胞生長素原藥

圖8甘露醇

圖9甘露醇＋右旋糖酐

圖8甘露醇圖9甘露醇＋右旋糖酐（2）X衍射技術(shù)（XRD）

圖10促肝細(xì)胞生長素原藥、輔料及粉針劑的XRD圖譜（2）X衍射技術(shù)（XRD）圖10促一、預(yù)凍在常壓下使制品凍結(jié)，使之適于升華干燥的狀態(tài)。在此過程中，藥液成為冰晶和分散的溶質(zhì)。為了提高干燥效率，應(yīng)盡可能增大制品升華的表面積。預(yù)凍時，冷卻速度、制品的成分、含水量、液體粘度和不可結(jié)晶成分的存在等是影響晶體大小、形狀和對升華階段的主要因素。預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點10～20℃。在此溫度下保持2～3ｈ，以保證冷凍完全。如果預(yù)凍溫度不在低共熔點以下，抽真空時，則有少量液體“沸騰”而使制品表面凹凸不平。一、預(yù)凍在常壓下使制品凍結(jié)，使之適于預(yù)凍方法：速凍——制品每小時降溫10～15℃：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，急速冷凍。適用于抗生素類產(chǎn)品，對酶類或活菌活病毒的保存有利。慢凍——每小時降溫不超過1℃。一般，凍干過程中每小時降溫速度應(yīng)控制在５～６℃。預(yù)凍不實，預(yù)凍溫度不夠低或保持時間不夠長，藥液未完全凍結(jié)，真空升華干燥時，液體沸騰，造成噴瓶。預(yù)凍方法：二、干燥階段干燥分為第一階段干燥和第二階段干燥。第一階段，即升華干燥過程。（1）熱量從擱板通過玻璃瓶或托盤傳送到凍結(jié)冰晶體內(nèi)，并傳導(dǎo)至制品的表面；（2）冰晶體升華過程產(chǎn)生的水蒸氣通過制品枝狀孔隙(干燥通道)跑到制品表面；（3）從制品表面出來的水蒸氣進(jìn)入真空冷凝器(水分捕集器，即冷阱)；（4）水蒸氣在真空冷凝器中凝結(jié)成冰。二、干燥階段干燥分為第一階段干燥和第二階段干燥。晶體結(jié)構(gòu)簡單，凍結(jié)體晶形良好時，如物料厚度小于10mm，其標(biāo)準(zhǔn)干燥時間一般在10～30h之間，并可按以下經(jīng)驗公式估算：

t＝K1.5

t—時間，h；

K—物料厚度，mm。為了減少水蒸氣擴散時的阻力，物料厚度一般控制在12mm。對大容量凍干藥劑的生產(chǎn)，通常要經(jīng)過預(yù)凍；預(yù)凍可在旋凍機或殼凍機上完成。晶體結(jié)構(gòu)簡單，凍結(jié)體晶形良好時，如物料厚度小于10mm，其標(biāo)在一次干燥過程中，絕大部分水分隨著冰晶體的升華逐步排除。為了達(dá)到良好干燥狀態(tài)，應(yīng)進(jìn)行解吸干燥，即第二干燥階段——除去結(jié)晶水以及固體吸附的水。二次干燥所需的時間由制品中水分的殘留量決定。二次干燥過程中，在制品共熔點／崩解溫度以下，應(yīng)盡量提高產(chǎn)品的溫度以克服水的吸附力，降低干燥體的壓力以提供較大的壓力梯度，從而縮短二次干燥的時間。第二階段干燥必須避免制品過分干燥。當(dāng)殘余水分達(dá)到要求后，干燥過程結(jié)束。一般要求藥品水分含量以低于或接近于2％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))較為理想，一般制品的水分都不應(yīng)超過3％。在一次干燥過程中，絕大部分水分隨著冰晶體的升華逐步排除。為了凍干過程是主要受溫度和壓力的影響，它可以通過控制單位時間內(nèi)的熱交換量和抽氣量來調(diào)控，因此，凍干過程還取決于凍干設(shè)備。通常采用的制冷技術(shù)裝備有電壓縮制冷系統(tǒng)和液氮氣化制冷系統(tǒng)，電壓縮制冷系統(tǒng)提供的制冷能力可以使凍干機的擱板工作溫度達(dá)－55℃，冷凝器盤管的溫度達(dá)－75℃；而液氮氣化制冷方式，可以使凍干機的擱板工作溫度達(dá)－90℃，冷凝器盤管的溫度達(dá)－120℃，甚至更低。凍干過程是主要受溫度和壓力的影響，它可以通過控制單位時間內(nèi)的ThankYou!ThankYou!e-mail:fengrunliang2001@

Phoneorkroom:第九教學(xué)樓310制藥工程原理與設(shè)備PrincipleandEquipmentofPharmaceuticalEngineeringe-mail:fengrunliang2001@yahoo.97Chapter4制劑工程原理Chapter4制劑工程原理98藥劑生產(chǎn)為什么是分批的？藥品質(zhì)量的穩(wěn)定是如何實現(xiàn)的？固體藥劑和液體藥劑是如何完成處方配料的？藥物混配結(jié)束后，取樣分析結(jié)果會有很大的差異，這是為什么？如何解決？不同的粉體混合后堆放過程中會出現(xiàn)變化嗎？固體藥物通常是要通過混合制粒，為什么？液體藥物在灌注的同時，其貯存罐內(nèi)物料是在循環(huán)的，為什么？凍干過程中有預(yù)凍，為什么？如何保證熱水噴淋或水浴滅菌的均勻性？WhyandKnowHow藥劑生產(chǎn)為什么是分批的？藥品質(zhì)量的穩(wěn)定是如何實現(xiàn)的？Why藥物制劑過程就是將原料藥與各種輔料的混合物經(jīng)過物理形態(tài)等轉(zhuǎn)變?yōu)樗巹?。藥物劑型按形態(tài)分有固體劑型、半固體劑型（軟膏劑、糊劑等）、液體劑型和氣體劑型。藥物制劑過程涉及混合、制粒和過濾分離等單元操作，這些單元操作涉及流體的流動、界面形成與擴散、結(jié)晶過程與控制、膠體以及粉體的分散與黏附等行為，它們的集合構(gòu)成了藥物制劑的工程原理。藥物制劑關(guān)鍵過程有：混合、溶解、制粒藥物制劑過程就是將原料藥與各種輔料的混合物經(jīng)過物理形態(tài)等轉(zhuǎn)變在典型的固體制劑生產(chǎn)各環(huán)節(jié)中都運用到了粉末技術(shù)，生產(chǎn)過程經(jīng)歷了制粒，整粒和成型。

在固體制劑流程中運用粒子化技術(shù)的操作步驟包括：配制、粒子的懸浮和溶解、結(jié)晶、半連續(xù)結(jié)晶、粉碎、過篩、流化床干燥、噴霧干燥、顆粒包衣、濕法制粒、熔化制粒、干混、團(tuán)塊的分散、粉末和顆粒的轉(zhuǎn)運、滾輪的壓制、壓片、膠囊填充、片或膠囊的包衣。液體制劑過程相對簡單一些，主要是藥物的溶液的配制，且基本離不開混合和溶解以及過濾；中藥制劑通常需要有浸出提取工序。

在典型的固體制劑生產(chǎn)各環(huán)節(jié)中都運用到了粉末技術(shù)，生產(chǎn)過程經(jīng)歷現(xiàn)代固體制劑過程還必須關(guān)注：微晶結(jié)構(gòu)物質(zhì)的制造，對它們性質(zhì)的了解和控制，將它們制成帶有特定的微觀和宏觀結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品的技術(shù)方法，生產(chǎn)含有微量高效化合物的納米藥物技術(shù)運用，以及藥物分子效用及對受體靶向性等等現(xiàn)代固體制劑過程還必須關(guān)注：微晶結(jié)構(gòu)物質(zhì)的制造，對它們性質(zhì)的在藥物合成和制劑過程中，存在著分子、納米/微米、顆粒（含氣泡、液滴）、聚團(tuán)（非均勻結(jié)構(gòu)）、設(shè)備和工廠在內(nèi)的六種尺度。

分子尺度：微觀混合，因分子碰撞、成核和速度的漲落而引起的分相，分子碰撞產(chǎn)生的傳遞（生物或化學(xué)反應(yīng)所需）

設(shè)備尺度：將引起分相的多態(tài)行為和突變，通過返混、擴散和分級實現(xiàn)傳遞，流動引起的徑向和軸向非均勻分布

對納米和微米的研究涉及：微孔微隙的吸附與固著，納米和微米的團(tuán)、簇分相，微孔微隙中的物質(zhì)交換引起的傳遞，小尺度流動。在藥物合成和制劑過程中，存在著分子、納米任何一個微觀混合過程，必須經(jīng)過各種尺度的調(diào)控，才能在設(shè)備尺寸上達(dá)到理想的均一性。對藥物制劑的混合過程的任何調(diào)控通常都在設(shè)備尺度上進(jìn)行，然后，通過多尺度過程將這一調(diào)控的作用傳遞到微觀尺度水平上，才能最終對混合過程施加影響。任何一個微觀混合過程，必須經(jīng)過各種尺度的調(diào)控，才能在設(shè)備尺寸4.1粉體的流動與混合4.2流體的流動與混合4.3藥品的凍干第四章制劑工程原理4.1粉體的流動與混合第四章制劑工程原理4.1粉體的流動與混合藥物粉體的混合是藥物制劑工程的重要單元操作，通過機械的或流體的方法使得不同物理性質(zhì)(如粒度、密度等)和化學(xué)性質(zhì)(如成分等)的顆粒在宏觀上分布均勻。雖然在藥物加工過程中的各粉末組分的重量是固定的，但是，可以通過改變組分的形態(tài)從而改變其流變學(xué)性質(zhì)，并將影響藥物的一些性能。4.1粉體的流動與混合藥物粉體的混合是藥物制劑工程的重要單4.1.1粉體及其流動

一、粉體及其流體“自由流體”粉末：具有平滑的運動平面而可以自由運動。缺點是分散不穩(wěn)定，組分容易分離。濕法制粒，一方面可是難溶性藥物顆粒表面產(chǎn)生親水性，一方面可使粉末處于冷凍狀態(tài)而具有良好均勻性，從從而改善藥物溶出度和生物利用度。

“黏性流體”粉末：表面不規(guī)則而無法自由運動，在“黏性流體”混合粉末的加工中，其“黏性流體”混合粉末的固有結(jié)構(gòu)必須要被破壞，這樣微粒個體才有機會遷移而使混合均勻。4.1.1粉體及其流動一、粉體及其流體二、粉體的流動性粉粒的流動性取決于物質(zhì)本身的特性(如粒子大小、孔隙率、密度、形態(tài)等)以外，還受很多因素的影響：①形態(tài)不規(guī)則的粒子間的機械力；②粒子間作相對運動時產(chǎn)生摩擦力；③粒子間因摩擦等而產(chǎn)生靜電，載荷不同的電荷的粒子間的吸引力；④粒子表面吸附著一層水，因此而有表面張力以及毛細(xì)管引力；⑤粒子間的距離近時的分子間引力(范德華力)。在藥劑學(xué)中最常用的有休止角和流速等描述粉體流動性質(zhì)。二、粉體的流動性粉粒的流動性取決于物1休止角(Angleofrepose)

休止角(α)是表示粉粒流動性的最常用的方法之一。方法是使粉粒堆成盡可能陡的堆(圓椎狀)，堆的斜邊與水平線的夾角即為休止角。測定時，可將粉粒置漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高為H，底部的半徑為r，則:tanα=H/r休止角測定方法1休止角(Angleofrepose)休休止角的測定方法①固定漏斗法：將漏斗固定于水平放置的坐標(biāo)紙上的適宜高度，使漏斗下口距坐標(biāo)紙的距離為H，小心將粉粒倒入漏斗中，直到漏斗下形成的圓椎體的尖端接觸漏斗的出口為止，圓柱的半徑可由坐標(biāo)紙測出(圖4-2a)。②固定圓椎底法：將圓椎體底部的直徑固定，例如可由適宜大小的圓盤接受由漏斗流下的粉粒。漏斗中連續(xù)地注入粉粒，直到得到最高的四椎體為止(圖4-2b)。休止角的測定方法①固定漏斗法：將漏斗固定于水平放置的坐標(biāo)紙③傾斜箱法：將粉粒小心地裝入矩形的盤中并鋪平，但不得加壓，將盒的一端抬起使傾斜，直到粉粒開始流動為止，盒的底與水平的夾角即為休止角(圖4-2c)。用此法測定的角又稱為滑角或摩擦角(Angleoffriction)。④轉(zhuǎn)動圓柱體法：在一圓柱體中裝入粉粒使半滿，將圓柱體在水平方向緩緩轉(zhuǎn)動，粉粒表面與水平的夾角，即為休止角(圖4-2d)。一般認(rèn)為當(dāng)粉粒的休止角小于30°時，其流動性良好，休止角大于40°的流動性不好。休止角的測定方法③傾斜箱法：將粉粒小心地裝入矩形的盤中并鋪平，但不得加壓，2流速

流速是指單位時間內(nèi)粉粒由一定孔徑的孔或管中流出的速度。

W——流速

ρb——粉粒的堆密度

D0——孔的直徑

α——休止角流速快，則流動均勻性好，即流動性好。2流速流速是指單位時間內(nèi)粉粒由一定孔徑的孔或管5.1.2粉體的混合原理與過程一、混合方法片劑含量差異、崩解時限、硬度變化、含量偏析分離均與混合不當(dāng)有關(guān)。固體粉粒的混合按混合機制分類，一般有以下三種形式：①對流混合指相鄰的粉團(tuán)從物料中的一處移到另一處，由于容器自身或漿葉的旋轉(zhuǎn)，固體粒子隨著器壁上升，處在超過休止角高度的粒子便紛紛落至容器壁的下部，于是，干粉粒借助此滑動而達(dá)到混合。5.1.2粉體的混合原理與過程一、混合方法②擴散混合指單個顆粒進(jìn)入粉團(tuán)的過程，或者說，由兩種粉?；ハ鄶U散交換位置而達(dá)到混合的一種形式。進(jìn)一步說，因粒子間的粒子形狀、充填狀態(tài)或流動速度的不同，會導(dǎo)致相鄰粒子間相互交換位置，產(chǎn)生局部混合的作用。常見于連續(xù)旋轉(zhuǎn)物面的粉體，粒子在邊緣處不斷分散、展開，從而實現(xiàn)互相摻和、滲透而混合。③剪切混合指粉團(tuán)不斷被分割或粉末在滑移面上流動，它是借助固體粉粒各層之間速度差形成顆粒間相對運動，換句話說，滑移面是由于粒子群內(nèi)的速度分布不均勻而產(chǎn)生的。于是，滑移面之間的剪切應(yīng)力便導(dǎo)致若干滑移面的相互摻和、混合，從而實現(xiàn)粒子間的混合。②擴散混合指單個顆粒進(jìn)入粉團(tuán)的過程，或者說，由兩種粉粒粉體混合過程的三種混合模式粉體混合過程的三種混合模式固體制劑混合方法①攪拌混合：多用于初步混合。②研磨混合：兼具研細(xì)和分散混合作用，適用于小量結(jié)晶性物料混合，不宜用于引濕性和爆炸性成分的混合。③過篩混合：中草藥粉、非結(jié)晶性藥物以及其他輕質(zhì)藥物的混合。固體制劑混合方法①攪拌混合：多用于初步混合。二、混合過程1混合過程粉體的混合過程大致可分為三個階段：I對流混合階段，混合進(jìn)度很快；II對流與剪切共同作用階段；III擴散混合階段處于混合與分離的平衡狀況，混合均勻度(成分標(biāo)準(zhǔn)偏差σ)在某一均值附近波動。典型的粉體混合動力學(xué)曲線二、混合過程1混合過程典型的粉體混合動力學(xué)曲線混合器中粉體的初始裝料方式示意圖左右（或稱側(cè)位）裝粉上下裝粉粉末的裝載狀況對第一階段的混合影響很大：混合器中粉體的初始裝料方式示意圖左右（或稱側(cè)位）裝粉上下裝粉2混合狀態(tài)的描述

總體和個體數(shù)理統(tǒng)計所研究的對象的整體稱為總體?？傮w內(nèi)的一個單位稱為個體。樣本總體的一部分叫做樣本或叫樣品。描述混合均勻度的成分標(biāo)準(zhǔn)偏差σ，能夠反映粉體混合的質(zhì)量，它是以樣品的統(tǒng)計學(xué)檢驗為基礎(chǔ)的。σ值變化越小，混合體質(zhì)量越好。標(biāo)準(zhǔn)偏差又稱標(biāo)準(zhǔn)離差或標(biāo)準(zhǔn)。①樣品均值：抽出一個樣本(一組樣品，樣品個數(shù)Ns)，得到一批數(shù)據(jù)，每組數(shù)據(jù)的算術(shù)平均值稱為“樣品均值”，用x表示：2混合狀態(tài)的描述總體和個體數(shù)理統(tǒng)計所研究的對象的整體稱②標(biāo)準(zhǔn)偏差：標(biāo)準(zhǔn)偏差是用以表示數(shù)據(jù)波動幅度的一種方法，也稱為均方差根：S—樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差；Ns—數(shù)據(jù)數(shù)量（樣品個數(shù)Ns）；xi—每個數(shù)據(jù)的數(shù)值；x—樣本均值。對于樣本，標(biāo)準(zhǔn)偏差用S表示，樣本均值用x表示。根據(jù)數(shù)理統(tǒng)計原理，在計算總體的標(biāo)準(zhǔn)偏差時，用n或表示。式中μ為總體的數(shù)據(jù)均值。當(dāng)Ns值很大，即樣本的觀察數(shù)值很多時，就比較接近或代表了總體，S值同n值就幾乎相等了。②標(biāo)準(zhǔn)偏差：標(biāo)準(zhǔn)偏差是用以表示數(shù)據(jù)波動幅度的一種方法，也稱為在旋轉(zhuǎn)混合設(shè)備中的粉體或顆粒其混合均勻度可用Osama等的經(jīng)驗公式表示：2=R2+W02e-km

2是實驗混合物濃度方差；R2是完全混合時的方差；Ｗ0是某組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；m是旋轉(zhuǎn)次數(shù)；ｋ是混合速率常數(shù)。粉體混合過程中組分變化的方差隨混合時間呈指數(shù)下降。在旋轉(zhuǎn)混合設(shè)備中的粉體或顆粒其混合均勻度可用Os

對設(shè)有擋板的旋轉(zhuǎn)容器，靠近其邊壁處顆?；旌铣潭让黠@好于內(nèi)部顆粒。R是無規(guī)混合的理想標(biāo)準(zhǔn)偏差，R可借助理論方程估算，對于相似粒子A、B二元混合體系有：

隨著旋轉(zhuǎn)次數(shù)的增加，（2－R2）值減小。在高裝填率時，（2－R2）值的下降幅度比低裝填率的要小的多，且擋板的作用幾乎不存在；但在低裝填量的混合器中，擋板能夠提高混合均勻度。是混合體系中B粒子的體積分?jǐn)?shù)；Ns是A和B樣粒子總數(shù)

對設(shè)有擋板的旋轉(zhuǎn)容器，靠近其邊壁處顆?；旌铣潭让黠@好上述0、R方差表示混合程度描述的是理想化狀態(tài)的，而n受樣本大小及該成分加入分率的影響。以20、2代表完全分離和完全混合狀態(tài)下的方差，則對裝入分率為

的某一成分，混合粉體粒子總數(shù)為Ns，有：混合均勻度為：式中A為混合速率系數(shù)，min-1上述0、R方差表示混合程度描述的是理想化狀態(tài)的，而n受1235.1.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能根據(jù)機器的構(gòu)造:容器旋轉(zhuǎn)型——依靠混合容器本身的旋轉(zhuǎn)、固體粒子在容器內(nèi)實現(xiàn)混合容器固定型——依靠葉片、螺旋推進(jìn)器或氣流等產(chǎn)生的攪拌作用實現(xiàn)混合根據(jù)操作方式：間歇式——容易控制混合質(zhì)量，適用于固體物料的配比及種類經(jīng)常改變的情況連續(xù)式按粉體受力作用原理：重力式強制式5.1.3混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能根據(jù)機器的構(gòu)造:一、重力式混合設(shè)備1回轉(zhuǎn)型混合器及其工作特性物料在繞水平軸(個別也有傾斜的)轉(zhuǎn)動的容器內(nèi)進(jìn)行均化，借助容器的旋轉(zhuǎn)運動實現(xiàn)混合。按容器的外形而分為：圓筒式、鼓式、立方體式、雙錐式、V式等。其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差較大的物料趨向偏析。

一、重力式混合設(shè)備1回轉(zhuǎn)型混合器及其工作特性回轉(zhuǎn)型混合器可以處理自由流體和黏性流體粉末，但不能處理糊狀物和面團(tuán)狀物料，而且混合效果并不理想。形狀簡單，可以采用多種材料制造其容器，且便于清潔和取樣；其內(nèi)部軸承等傳動裝置不與產(chǎn)品接觸，易于實現(xiàn)無污染操作。其缺點是不易傳熱，不便添加液體添加劑，需分步或間歇加料。一、重力式混合設(shè)備回轉(zhuǎn)型混合器可以處理自由流體和黏性流體粉末，V式混合器結(jié)構(gòu)及其筒內(nèi)物料運動軌跡示意圖V式混合器結(jié)構(gòu)及其筒內(nèi)物料運動軌跡示意圖2回轉(zhuǎn)型混合器的流動模型與設(shè)計

用佛雷德數(shù)（Ｆr)作為相似準(zhǔn)則。Ｆr等于粉體運動時的慣性離心力除以重力，即：Ｆr=ω2Ｒ/ｇ=(2N)2Ｒ/ｇ

ω-容器旋轉(zhuǎn)角速度，rad/ｓ；

N-容器旋轉(zhuǎn)速度，rad/ｓ；Ｒ-容器最大回轉(zhuǎn)半徑，ｍ；ｇ-重力加速度，ｍ/ｓ2。一般地，在低于臨界轉(zhuǎn)速(NRc=42.3/d0.5，NRc為臨界轉(zhuǎn)速，ｄ為混合器的旋轉(zhuǎn)直徑)，佛雷德數(shù)越大，混合運動越激烈。2回轉(zhuǎn)型混合器的流動模型與設(shè)計用佛雷德數(shù)（Ｆ（1）最佳轉(zhuǎn)速：根據(jù)混合目的、藥物種類、筒體的型式與大小等而定，轉(zhuǎn)速小于臨界轉(zhuǎn)速。圓筒式：Fr=0.7-0.9；雙錐式：Fr=0.55-0.65；V式：Fr=0.3-0.4；（2）裝料比其最佳值可以考慮為30～50％。2回轉(zhuǎn)型混合器的流動模型與設(shè)計（1）最佳轉(zhuǎn)速：根據(jù)混合目的、藥物種類、筒體的型式與大小等而（3）功率消耗混合機所需動力即功率消耗P與機長L、轉(zhuǎn)速N之間的關(guān)系為：

P∝L5N3由最佳轉(zhuǎn)速條件，得：N12·L1=N22·L2

于是有：容器旋轉(zhuǎn)型混合機械功率消耗P和混合機有效容積Ve及準(zhǔn)數(shù)Fr的關(guān)系為：

P=(0.015～0.02)VeFr而容器回轉(zhuǎn)型的螺旋葉片式混合機的性能，其關(guān)系為：當(dāng)物料的容積密度為：0.8～1.2時，P=3.3VeFr0.45～0.8時，P=2.6VeFr0～0.45時，P=1.8VeFr（3）功率消耗二、強制式混合設(shè)備1輸送式混合器在一靜止的容器中通過旋轉(zhuǎn)葉輪對物料進(jìn)行混合的設(shè)備，其容器可以是方形、垂直錐形或圓柱形槽或雙層槽。葉輪可以是刀片狀、帶狀、螺旋狀，Z型或槳狀。旋轉(zhuǎn)速度一般5～30轉(zhuǎn)/分。輸送式混合器的優(yōu)點是處理范圍廣，可以處理“自由流體”粉末，糊狀物乃至于面團(tuán)狀的物料；缺點是傳動裝置易被污染，難于清潔和取樣，不能實現(xiàn)加工過程的連貫性。二、強制式混合設(shè)備1輸送式混合器第4章制劑工程原理課件2擠壓式混合器能量輸出大幅增加。在翻轉(zhuǎn)型混合器的軸上引入擠壓裝置，從而使其混合機制發(fā)生了改變。擠壓型混合器兼具混合和制粒的作用（保證在充分混合后再形成粒子），易于清潔。2擠壓式混合器3剪切式混合器

粉末在靜止－運動或運動－運動的表面之間擠壓，旋轉(zhuǎn)的速度比較低，剪切力較大，可以將團(tuán)聚體打碎。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中藥浸膏制粒。應(yīng)在傳送型或翻轉(zhuǎn)型混合其中預(yù)處理，以保證混合效果。剪切式混合器結(jié)構(gòu)與工作示意圖3剪切式混合器剪切式混合器結(jié)構(gòu)與工作示意圖4文丘里管式混合器

文丘里管是一個橫界面面積減小的液體填充管，具有增加液體流速的作用。液體流速的增加會造成注入器膛中的壓力減小，從而使粉末可以從側(cè)位的漏斗中吸進(jìn)去。少量的液體物料（或凝膠、或膏狀物）從側(cè)位的另外的進(jìn)口加入其中混合。從而實現(xiàn)干濕物料的混合。4文丘里管式混合器三、藥物粉體流動與混合的影響因素1粒子大小及其分布

一般情況下，當(dāng)粒子的徑大于200μm時，其流動性較好，休止角較小；粒子徑在200～100μm的范圍內(nèi)為過渡階段，在此范圍內(nèi)隨著粒徑變小，粒子間的摩擦力的作用增大，休止角增大流動性變差：當(dāng)粒徑小于100μm時，其粘著力大于重力，休止角大幅度地增大，流動性很差。一般地，粉粒的粒徑較大的粉粒的流動性較好，但在其中加入粒徑較小的粉末，往往使其流動性變差。反之，在流動性不好的細(xì)粉末中加入較粗的粉粒，可克服其粘著性，使其流動性得到改善。三、藥物粉體流動與混合的影響因素1粒子大小及其分布2含濕量對流動性的影響

粉粒在干燥狀態(tài)時，其流動性一般較好；在相對濕度較高的環(huán)境中吸收一定量的水分后，粉粒的流動性變差。3粒子形態(tài)對流動性的影響渾圓的球粒要比不規(guī)則狀粒子容易流動，片狀粒子的流動阻力為最大。粒子的形態(tài)因數(shù)愈大，即偏離理想形態(tài)愈遠(yuǎn)，其流速愈慢，流動的均勻度也愈差。2含濕量對流動性的影響4加入其他成分在粉粒中加入其他成分，對其流動有時有影響。5電荷的影響藥物或輔料在加工過程(如混合)中可帶上電荷，可能降低流動性。6粉體流體物性及混合設(shè)備對混合的影響4加入其他成分5.1.4粉體的顆?；^程與設(shè)備

從粉體混合的過程與結(jié)果來看，組分、性質(zhì)、加工過程和環(huán)境條件上微小的改變，以及操作方法上的差異，都可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生巨大的影響。將混合的粉體顆?；?，使各組分固定，以減少粉體離析所造成的品質(zhì)不均一性現(xiàn)象的出現(xiàn)是制藥工業(yè)普遍使用的方法。藥物粉體的顆?；僮魇撬幬锍尚图庸み^程必不可少的。5.1.4粉體的顆?；^程與設(shè)備從粉體混合的過程與結(jié)果來一、粉體的顆?；^程原理1粉體的顆粒化機制（1）固體架橋升溫時，在接觸點上，由于固體架橋從一個顆粒向另一個顆粒擴散而得到發(fā)展。（2）液體架橋在液體架橋中，界面力和毛細(xì)管壓強可產(chǎn)生強結(jié)合作用，液體架橋劑包括自由移動表面處的界面力和毛細(xì)管壓強。（3）結(jié)合劑架橋結(jié)合劑中的粘附力和內(nèi)聚力作用。（4）固體粒子間吸引力（5）封閉型結(jié)合纖維、小片狀細(xì)?；蛩缮⒘?，可相互交叉或重疊而形成“封閉型”結(jié)合。一、粉體的顆?；^程原理1粉體的顆粒化機制2架橋團(tuán)聚顆?；^程粉粒間的液體交連架橋多見于濕法制粒和沸騰制粒以及流化床噴霧制粒過程，其中粉體被液體包裹或因吸附液體架橋結(jié)合而成核并長大。粉體團(tuán)聚顆?；瘍煞N不同的形成機理：

(1)分布機理粘合劑分布于粉體表面，通過粘合劑潤濕的粒子間的合并而成核。

(2)包埋機理粘合劑俘獲或浸沒粉體顆粒而成核。小的起始粘合顆粒、低的粘合劑粘度和/或較高的攪拌速率傾向于分布機理；反之，符合包埋機理。2架橋團(tuán)聚顆?；^程粉粒間的液粉體結(jié)合機制示意圖粉體結(jié)合機制示意圖二、藥物粉體顆?；椒?濕顆粒法優(yōu)點：①粉末中加入粘合劑，增加粉末的可壓性和粘著性，壓片所需壓力小，可增進(jìn)設(shè)備的壽命和減少壓片機的損耗；②流動性差的高劑量藥物或要求可壓性者，獲得適宜流動性和粘著性；③低劑量的藥物含量均勻；④可防止在壓片時多組分處方組成的分離。缺點：損耗勞動力、時間、設(shè)備、能源及所需場地。2流化床制粒將制粒用的溶液粘合劑噴灑在懸浮在空氣流中的粉粒上，然后使成顆粒并迅速干燥。突出的優(yōu)點是制粒與干燥在同一個機器內(nèi)完成。二、藥物粉體顆?；椒?濕顆粒法流化床制粒和干燥的三種方法A．頂噴法用于普通流化床制粒包衣機B．底噴法用于Wurster氣流懸浮柱C．切線噴法用于旋轉(zhuǎn)流動床包衣機／制粒機流化床制粒和干燥的三種方法

流化床噴霧制粒過程是在噴霧液滴的作用下粉體被團(tuán)聚化的過程。以團(tuán)聚方式長大的顆粒，根據(jù)不同的霧化液滴工藝條件，有幾種不同的顆粒成長方式：（1）噴霧液滴較小時，制粒過程符合液體架橋模型，由“粉粒+粉?！⒘！焙汀拔⒘?粉粒→細(xì)?！眱蓚€階段組成。（2）噴霧液滴中等大小時，制粒過程除了生成微粒和細(xì)粒兩個階段外，還發(fā)展到第3階段，即“微粒+微?！w粒，細(xì)粒+粉?！w?！?。（3）噴霧液滴大時，制粒過程分為4個階段，在以上3個制粒階段的基礎(chǔ)上，還存在“細(xì)粒+細(xì)粒，細(xì)粒+顆粒→粗顆?！钡牡?階段。團(tuán)聚制粒的顆粒成長方式還受到粘合液粘度(表面張力)等結(jié)合力的影