FL指南-final-教學(xué)講解課件

中國(guó)濾泡性淋巴瘤診治指南于力解放軍總醫(yī)院血液科全軍血液病中心中國(guó)濾泡性淋巴瘤診治指南于力1簡(jiǎn)介近年來(lái)，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展。為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)FL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)參考NCCNNHL指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了此指南。簡(jiǎn)介近年來(lái)，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等2目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療3未分類的:6%毛細(xì)胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授4濾泡性淋巴瘤的發(fā)生和病理特點(diǎn)干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞濾泡性淋巴瘤形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為淋巴結(jié)部分保留了濾泡生長(zhǎng)的模式是一組包含濾泡中心細(xì)胞（小裂細(xì)胞）、濾泡中心母細(xì)胞(大無(wú)裂細(xì)胞)的惡性腫瘤可合并彌漫性成分：濾泡為主型：濾泡比例＞75%濾泡和彌漫混合型：濾泡占25%-75%彌漫為主型：濾泡比例＜25%濾泡性淋巴瘤的發(fā)生和病理特點(diǎn)干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴52019WHO分類根據(jù)中心母細(xì)胞的數(shù)量將FL分為三級(jí)濾泡1級(jí):中心母細(xì)胞0-5個(gè)/HP濾泡2級(jí):中心母細(xì)胞6-15個(gè)/HP濾泡3級(jí):中心母細(xì)胞>15個(gè)/HP3a級(jí)：仍保留少量中心細(xì)胞3b級(jí)：無(wú)中心細(xì)胞濾泡1級(jí)、2級(jí)FL臨床表現(xiàn)為惰性過(guò)程，3級(jí)FL為侵襲性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,20192019WHO分類根據(jù)中心母細(xì)胞的數(shù)量將FL分為三級(jí)濾泡16目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療7濾泡性淋巴瘤的診斷：形態(tài)學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞大?。簽V泡中心可見到小到中等大小的中心細(xì)胞以及大的中心母細(xì)胞，F(xiàn)LⅠ級(jí)：小細(xì)胞為主；FLⅡ級(jí)大小細(xì)胞混合；FLⅢ級(jí)以大細(xì)胞為主染色質(zhì)：大細(xì)胞染色質(zhì)呈空泡狀核仁：中心細(xì)胞的核仁不明顯；中心母細(xì)胞可見1-3個(gè)外周性核仁核形：小到中等大小細(xì)胞核，核型不規(guī)則，成角，伸長(zhǎng)，細(xì)胞核有裂縫。大細(xì)胞核可呈空泡狀細(xì)胞質(zhì)：少而淡染濾泡性淋巴瘤的診斷：形態(tài)學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞大?。簽V泡中心可見到小到中8濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、BCL2+、BCL-6+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般為+(IgM+/-＞IgD＞IgG＞IgA）核型分析：t(14;18)轉(zhuǎn)位

t(14;18)并非FL所特有，可出現(xiàn)于20%的DLBCL中濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、9濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應(yīng)性濾泡增生：FISH檢測(cè)t(14;18)或免疫組化檢測(cè)BCL-2陰性慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤：CD5+、CD43+邊緣區(qū)淋巴瘤：CD10-濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應(yīng)性濾泡增生：FISH檢測(cè)t(14;10濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個(gè)結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期11濾泡性淋巴瘤的預(yù)后判斷(1)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年

OS10年OS低危0-191%71%中危278%51%高危353%35%淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)是應(yīng)用最廣泛的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)Solal-Céligny,etal.Blood.2019;104:1258-65FLIPI是從4167例FL患者的診斷特征分析得出5個(gè)不良預(yù)后指征：年齡≥60歲AnnArborIII-IV期Hb<120g/LLDH>正常上限受累淋巴結(jié)≥5枚濾泡性淋巴瘤的預(yù)后判斷(1)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年OS10年O12FL的預(yù)后判斷(2)風(fēng)險(xiǎn)組風(fēng)險(xiǎn)因素患者

(%)5年DFS(%)5年OS(%)低危0208098中危1–2535188高危3271977FLIPI2的風(fēng)險(xiǎn)因素：最大淋巴結(jié)的最長(zhǎng)直徑>6cm骨髓侵犯Hb<12g/dL年齡大于60歲β2-微球蛋白>ULN隨著美羅華日益廣泛的使用，F(xiàn)LIPI2可能是更具臨床價(jià)值的預(yù)后評(píng)價(jià)工具FedericoM,etal.JClinOncol.2009;27:4555-62FL的預(yù)后判斷(2)風(fēng)險(xiǎn)組13目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療14治療前評(píng)估(必須)病史體格檢查：注意淋巴結(jié)累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝脾體能狀態(tài)B癥狀：不能解釋的發(fā)熱；盜汗；體重下降>10%實(shí)驗(yàn)室檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，生化常規(guī)頸、胸、腹、盆腔CT骨髓活檢+穿刺乙肝相關(guān)檢查常規(guī)心電圖檢查治療前評(píng)估(必須)病史15特殊情況下需要進(jìn)行的檢查超聲心動(dòng)圖PET/CT對(duì)FL的分期、療效判斷等方面的價(jià)值不如侵襲性淋巴瘤，可不作為初始治療前評(píng)估的常規(guī)檢查當(dāng)懷疑FL向DLBCL轉(zhuǎn)化時(shí)，PET-CT有一定價(jià)值丙型肝炎相關(guān)檢查β2-微球蛋白尿酸血清蛋白電泳/免疫球蛋白定量特殊情況下需要進(jìn)行的檢查超聲心動(dòng)圖16FL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常未經(jīng)證實(shí)的完全緩解正常正常正常不確定正常正?？s小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽(yáng)性正?？s小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)進(jìn)展肝/脾增大，出現(xiàn)新病灶出現(xiàn)新病灶或原有病灶增大出現(xiàn)新病灶或原有病灶增大復(fù)發(fā)ChesonBDetal.JClinOncol2019;17:1244FL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴17修正的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；PET陰性的任何大小淋巴結(jié)2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測(cè)量病灶縮小，沒有新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮小≥50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加a）治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；原受累部位有1或多個(gè)PET陽(yáng)性病灶b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個(gè)結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽(yáng)性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細(xì)胞類型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2019;25(5):579-86修正的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾18修正的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達(dá)完全緩解、部分緩解或進(jìn)展a）治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；治療后原病灶仍為PET陽(yáng)性；CT或PET顯示沒有新病灶；b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復(fù)發(fā)或進(jìn)展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性病灶在治療后PET陽(yáng)性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2019;25(5):579-86修正的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾19濾泡性淋巴瘤的治療指征及一線治療推薦濾泡性淋巴瘤的治療指征20局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級(jí)FL為侵襲性淋巴瘤，應(yīng)按照DLBCL的治療原則處理放射治療可治愈，應(yīng)盡早開始治療局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級(jí)FL為侵襲性淋巴瘤，應(yīng)按21晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或伴腹部包塊的II期觀察等待？或積極治療？全身治療如何進(jìn)一步提高療效？晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或觀察等待？全身治療22以往的晚期無(wú)癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,etal.Lancet2019;362:516–2時(shí)間（年）04812162024累積生存率(%)020406080100觀察組(n=151)苯丁酸氮芥組(n=158)CD20單抗問(wèn)世前，晚期無(wú)癥狀性患者立即全身治療無(wú)獲益以往的晚期無(wú)癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,23主要終點(diǎn):至開始新治療時(shí)間

(化療或放療)對(duì)生活質(zhì)量的影響ArdeshnaKM,etal.Blood2019;116:Abstract6.觀察等待vs.美羅華立即治療:試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)癥狀的II、III或IV期FL1、2、3a級(jí)骨髓儲(chǔ)備功能良好95%的患者為低腫瘤負(fù)荷

隨機(jī)分組A組觀察等待n=187B組美羅華單藥

375mg/m2/周x4n=84C組美羅華單藥

375mg/m2/周x4+每2個(gè)月維持治療共2年

n=192計(jì)劃共入組360例患者主要終點(diǎn):ArdeshnaKM,etal.Blood24觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長(zhǎng)患者的至新治療時(shí)間ArdeshnaKM,etal.Blood2019;116:Abstract6.生活質(zhì)量數(shù)據(jù)有待公布觀察等待策略已經(jīng)受到挑戰(zhàn)！061218243036424801.0隨機(jī)分組后的時(shí)間(月）無(wú)需開始新治療的患者比例A組B組C組觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長(zhǎng)25晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)有B癥狀有終末器官損害風(fēng)險(xiǎn)淋巴瘤繼發(fā)的血細(xì)胞減少巨大腫塊持續(xù)腫瘤惡化患者意愿晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)26晚期FL患者的一線治療選擇

體質(zhì)好，相對(duì)年輕8R+6CHOP8R+6CVP氟達(dá)拉濱+美羅華美羅華+FND方案不能耐受聯(lián)合化療美羅華單藥（緩解率50%-60%，CR率30%）單藥化療美羅華聯(lián)合單藥化療美羅華聯(lián)合放射免疫治療晚期FL患者的一線治療選擇體質(zhì)好，相對(duì)年輕278周期美羅華聯(lián)合化療大大延長(zhǎng)了患者的總生存MarcusR,etal.Blood2019;105:1417;HeroldM,etal.Blood2019:484;HiddemannW,etal.Blood2019,106(12)研究名稱研究方案隨訪無(wú)病生存總生存M390218R-CVPvs.CVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%vs.77%(p=0.029)GLSG20006-8R-CHOPvs.CHOP50月60月:29月(TTF)(p0.0001)(5年)90%vs.84%(p<0.0001)M390238R-MCPvs.MCP48月未達(dá)到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%vs.74%(p=0.016)8周期美羅華聯(lián)合化療MarcusR,etal.Blo28濾泡性淋巴瘤的維持治療濾泡性淋巴瘤的維持治療29為什么要進(jìn)行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程

反復(fù)復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期不緩解治療后緩解時(shí)間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的加深緩解程度(PRCR)提高總體生存益處1-31GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2019;13:52330為什么要進(jìn)行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程1Gallag30PRIMA研究設(shè)計(jì)PD/SD退出研究美羅華維持治療375mg/m2

每2個(gè)月1次共2年?（N＝505）觀察?（N＝513）CR/CRuPR以1:1*的比例進(jìn)行隨機(jī)化免疫化療8x美羅華+

8xCVPor6xCHOPor6xFCM無(wú)治療史、高度腫瘤負(fù)荷的濾泡性淋巴瘤（N＝1217）誘導(dǎo)治療維持治療入組*對(duì)誘導(dǎo)后的緩解率、化療方案和患者的地理分布進(jìn)行分層。?兩組患者均接受同等的臨床、生物學(xué)和CT掃描評(píng)估；均接受為期5年的隨訪。Salles,GA,SwymourJF,FeugierP,etal.JClinOncol28:7s,2019(Suppl;abstr8004)PRIMA研究設(shè)計(jì)PD/SD美羅華維持治療觀察?（N＝51331PRIMA研究:美羅華維持治療

延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存率分層HR*=0.5595%CI:0.44–0.68p<0.0001時(shí)間(月)美羅華維持治療觀察組60122430424860無(wú)事件生存率0.201.018365475%58%3年無(wú)進(jìn)展生存率SallesG,etal.Lancet2019;377:42–51美羅華維持治療，3年P(guān)FS提高17%PRIMA研究:美羅華維持治療

延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存率分層HR*32美羅華維持治療

使更多患者維持或進(jìn)一步獲得完全緩解Sallesetal.,Lancet2019CR：完全緩解Cru：未證實(shí)的完全緩解

PR：部分緩解美羅華維持治療

使更多患者維持或進(jìn)一步獲得完全緩解Salle33亞組分類95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123對(duì)誘導(dǎo)的反應(yīng)誘導(dǎo)化療FLIPl指數(shù)(CRF)年齡所有傾向維持傾向觀察危險(xiǎn)率(HR)0.25–0.610.43–0.870.44–1.080.13–2.07SallesG,etal.JClinOncol2019;28:Abstract8004.FL各亞組患者均可獲益于美羅華維持治療亞組分類95%CIsHR*N1018624216768734誘導(dǎo)+維持是濾泡性淋巴瘤的

標(biāo)準(zhǔn)整體治療策略中國(guó)指南推薦(1類推薦)一線或二線誘導(dǎo)治療緩解后的FL患者均需接受美羅華維持治療美羅華375mg/m2，每2月重復(fù)，共維持2年2019NCCNNHLClinicalPracticeGuidelines.FOLL-B1of3誘導(dǎo)+維持是濾泡性淋巴瘤的

標(biāo)準(zhǔn)整體治療策略中國(guó)指南推薦(135復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的治療復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的治療36復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的治療FL有向其他侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的傾向，在難治性FL開始治療前，懷疑有轉(zhuǎn)化的患者應(yīng)重新活檢，PET/CT有一定價(jià)值一線治療后長(zhǎng)期緩解、無(wú)轉(zhuǎn)化的患者：可沿用原先的一線方案早期復(fù)發(fā)(<12個(gè)月)：選用非交叉耐藥方案復(fù)發(fā)性濾泡性淋巴瘤的治療FL有向其他侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的傾向，37復(fù)發(fā)性FL的挽救治療方案美羅華+CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松)美羅華+氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案美羅華+CVP(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松)放射免疫治療美羅華治療復(fù)發(fā)性FL有效率仍可達(dá)45%左右，CR率6%，聯(lián)合化療時(shí)有效率更高復(fù)發(fā)性FL的挽救治療方案美羅華+CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比38轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的治療轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的治療39轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的臨床特點(diǎn)20%-70%的FL可轉(zhuǎn)化為更具侵襲性的NHL，15年后轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)有所下降轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)不受FL是否曾經(jīng)接受治療而影響轉(zhuǎn)化類型以DLBCL最為常見，發(fā)生率為每年2%-3%轉(zhuǎn)化后的預(yù)后較差，中位生存期10-18個(gè)月FDG-PET掃描中不均一的攝取、SUV值高可提示轉(zhuǎn)化，但最終仍需病理活檢加以證實(shí)轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的臨床特點(diǎn)20%-70%的FL可轉(zhuǎn)化為更具40轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案既往只接受過(guò)溫和化療或未接受過(guò)化療的患者：蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療±美羅華蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療±放療既往已反復(fù)劇烈化療的患者：放射免疫治療受累野放療臨床試驗(yàn)對(duì)化療敏感的患者，再次緩解后考慮進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，尤其是自體干細(xì)胞移植轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案41濾泡性淋巴瘤的造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療(HDC/ASCT)仍存在爭(zhēng)議一線誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行進(jìn)行HDC/ASCT，復(fù)發(fā)率仍然較高，且未出現(xiàn)生存平臺(tái)期對(duì)于多次復(fù)發(fā)、但對(duì)化療敏感的患者，可以考慮ASCT濾泡性淋巴瘤的造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植支持下的大劑量42并發(fā)乙型病毒性肝炎的處理治療前HBVDNA>103copies/mL時(shí)，應(yīng)給予拉米夫定預(yù)防性治療如HBVDNA高，在病情允許的情況下，必須待HBVDNA降至正常后再進(jìn)行免疫化療美羅華和化療停止后6個(gè)月，移植后1年方可考慮停止乙肝病毒治療免疫化療期間，低?；颊呙?-3個(gè)月檢查HBsAg及HBcAb；高危患者如HBeAg陽(yáng)性，應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)HBVDNA并發(fā)乙型病毒性肝炎的處理治療前HBVDNA>103cop43濾泡性淋巴瘤的隨訪或根據(jù)臨床指征隨訪隨訪內(nèi)容包括重復(fù)診斷性檢查，根據(jù)臨床情況進(jìn)行的影像學(xué)檢查和體格檢查濾泡性淋巴瘤的隨訪或根據(jù)臨床指征隨訪隨訪內(nèi)容包括重復(fù)診斷性檢44總結(jié)CD20單克隆抗體的出現(xiàn)使濾泡性淋巴瘤成為一種可治愈性疾病。中國(guó)濾泡性淋巴瘤診治指南不僅保持了NCCNNHL指南的權(quán)威性，而且有效解決了國(guó)際指南不全符合中國(guó)實(shí)際情況的問(wèn)題。我們中國(guó)醫(yī)生應(yīng)當(dāng)切實(shí)遵循指南，為癌癥患者做出更合適的選擇，共同提高疾病的治愈率和患者的生活質(zhì)量?？偨Y(jié)CD20單克隆抗體的出現(xiàn)使濾泡性淋巴瘤成為一種可治愈性疾45謝謝謝謝46中國(guó)濾泡性淋巴瘤診治指南于力解放軍總醫(yī)院血液科全軍血液病中心中國(guó)濾泡性淋巴瘤診治指南于力47簡(jiǎn)介近年來(lái)，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展。為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)FL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)參考NCCNNHL指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了此指南。簡(jiǎn)介近年來(lái)，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等48目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療49未分類的:6%毛細(xì)胞白血病:0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤:1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤:1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤:3%濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授50濾泡性淋巴瘤的發(fā)生和病理特點(diǎn)干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞濾泡性淋巴瘤形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為淋巴結(jié)部分保留了濾泡生長(zhǎng)的模式是一組包含濾泡中心細(xì)胞（小裂細(xì)胞）、濾泡中心母細(xì)胞(大無(wú)裂細(xì)胞)的惡性腫瘤可合并彌漫性成分：濾泡為主型：濾泡比例＞75%濾泡和彌漫混合型：濾泡占25%-75%彌漫為主型：濾泡比例＜25%濾泡性淋巴瘤的發(fā)生和病理特點(diǎn)干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴512019WHO分類根據(jù)中心母細(xì)胞的數(shù)量將FL分為三級(jí)濾泡1級(jí):中心母細(xì)胞0-5個(gè)/HP濾泡2級(jí):中心母細(xì)胞6-15個(gè)/HP濾泡3級(jí):中心母細(xì)胞>15個(gè)/HP3a級(jí)：仍保留少量中心細(xì)胞3b級(jí)：無(wú)中心細(xì)胞濾泡1級(jí)、2級(jí)FL臨床表現(xiàn)為惰性過(guò)程，3級(jí)FL為侵襲性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,20192019WHO分類根據(jù)中心母細(xì)胞的數(shù)量將FL分為三級(jí)濾泡152目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療53濾泡性淋巴瘤的診斷：形態(tài)學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞大?。簽V泡中心可見到小到中等大小的中心細(xì)胞以及大的中心母細(xì)胞，F(xiàn)LⅠ級(jí)：小細(xì)胞為主；FLⅡ級(jí)大小細(xì)胞混合；FLⅢ級(jí)以大細(xì)胞為主染色質(zhì)：大細(xì)胞染色質(zhì)呈空泡狀核仁：中心細(xì)胞的核仁不明顯；中心母細(xì)胞可見1-3個(gè)外周性核仁核形：小到中等大小細(xì)胞核，核型不規(guī)則，成角，伸長(zhǎng)，細(xì)胞核有裂縫。大細(xì)胞核可呈空泡狀細(xì)胞質(zhì)：少而淡染濾泡性淋巴瘤的診斷：形態(tài)學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞大小：濾泡中心可見到小到中54濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、BCL2+、BCL-6+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般為+(IgM+/-＞IgD＞IgG＞IgA）核型分析：t(14;18)轉(zhuǎn)位

t(14;18)并非FL所特有，可出現(xiàn)于20%的DLBCL中濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、55濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應(yīng)性濾泡增生：FISH檢測(cè)t(14;18)或免疫組化檢測(cè)BCL-2陰性慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤：CD5+、CD43+邊緣區(qū)淋巴瘤：CD10-濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應(yīng)性濾泡增生：FISH檢測(cè)t(14;56濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個(gè)結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期57濾泡性淋巴瘤的預(yù)后判斷(1)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年

OS10年OS低危0-191%71%中危278%51%高危353%35%淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)是應(yīng)用最廣泛的預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)Solal-Céligny,etal.Blood.2019;104:1258-65FLIPI是從4167例FL患者的診斷特征分析得出5個(gè)不良預(yù)后指征：年齡≥60歲AnnArborIII-IV期Hb<120g/LLDH>正常上限受累淋巴結(jié)≥5枚濾泡性淋巴瘤的預(yù)后判斷(1)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年OS10年O58FL的預(yù)后判斷(2)風(fēng)險(xiǎn)組風(fēng)險(xiǎn)因素患者

(%)5年DFS(%)5年OS(%)低危0208098中危1–2535188高危3271977FLIPI2的風(fēng)險(xiǎn)因素：最大淋巴結(jié)的最長(zhǎng)直徑>6cm骨髓侵犯Hb<12g/dL年齡大于60歲β2-微球蛋白>ULN隨著美羅華日益廣泛的使用，F(xiàn)LIPI2可能是更具臨床價(jià)值的預(yù)后評(píng)價(jià)工具FedericoM,etal.JClinOncol.2009;27:4555-62FL的預(yù)后判斷(2)風(fēng)險(xiǎn)組59目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療推薦目錄FL的流行病學(xué)及特征FL的診斷、分期及預(yù)后判斷FL的治療60治療前評(píng)估(必須)病史體格檢查：注意淋巴結(jié)累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝脾體能狀態(tài)B癥狀：不能解釋的發(fā)熱；盜汗；體重下降>10%實(shí)驗(yàn)室檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，生化常規(guī)頸、胸、腹、盆腔CT骨髓活檢+穿刺乙肝相關(guān)檢查常規(guī)心電圖檢查治療前評(píng)估(必須)病史61特殊情況下需要進(jìn)行的檢查超聲心動(dòng)圖PET/CT對(duì)FL的分期、療效判斷等方面的價(jià)值不如侵襲性淋巴瘤，可不作為初始治療前評(píng)估的常規(guī)檢查當(dāng)懷疑FL向DLBCL轉(zhuǎn)化時(shí)，PET-CT有一定價(jià)值丙型肝炎相關(guān)檢查β2-微球蛋白尿酸血清蛋白電泳/免疫球蛋白定量特殊情況下需要進(jìn)行的檢查超聲心動(dòng)圖62FL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常未經(jīng)證實(shí)的完全緩解正常正常正常不確定正常正?？s小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽(yáng)性正?？s小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)進(jìn)展肝/脾增大，出現(xiàn)新病灶出現(xiàn)新病灶或原有病灶增大出現(xiàn)新病灶或原有病灶增大復(fù)發(fā)ChesonBDetal.JClinOncol2019;17:1244FL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(非PET-CT)治療反應(yīng)體查淋巴結(jié)淋巴63修正的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；PET陰性的任何大小淋巴結(jié)2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測(cè)量病灶縮小，沒有新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮小≥50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加a）治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；原受累部位有1或多個(gè)PET陽(yáng)性病灶b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個(gè)結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽(yáng)性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細(xì)胞類型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2019;25(5):579-86修正的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾64修正的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達(dá)完全緩解、部分緩解或進(jìn)展a）治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；治療后原病灶仍為PET陽(yáng)性；CT或PET顯示沒有新病灶；b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復(fù)發(fā)或進(jìn)展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性病灶在治療后PET陽(yáng)性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2019;25(5):579-86修正的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾65濾泡性淋巴瘤的治療指征及一線治療推薦濾泡性淋巴瘤的治療指征66局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級(jí)FL為侵襲性淋巴瘤，應(yīng)按照DLBCL的治療原則處理放射治療可治愈，應(yīng)盡早開始治療局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級(jí)FL為侵襲性淋巴瘤，應(yīng)按67晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或伴腹部包塊的II期觀察等待？或積極治療？全身治療如何進(jìn)一步提高療效？晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或觀察等待？全身治療68以往的晚期無(wú)癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,etal.Lancet2019;362:516–2時(shí)間（年）04812162024累積生存率(%)020406080100觀察組(n=151)苯丁酸氮芥組(n=158)CD20單抗問(wèn)世前，晚期無(wú)癥狀性患者立即全身治療無(wú)獲益以往的晚期無(wú)癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,69主要終點(diǎn):至開始新治療時(shí)間

(化療或放療)對(duì)生活質(zhì)量的影響ArdeshnaKM,etal.Blood2019;116:Abstract6.觀察等待vs.美羅華立即治療:試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)癥狀的II、III或IV期FL1、2、3a級(jí)骨髓儲(chǔ)備功能良好95%的患者為低腫瘤負(fù)荷

隨機(jī)分組A組觀察等待n=187B組美羅華單藥

375mg/m2/周x4n=84C組美羅華單藥

375mg/m2/周x4+每2個(gè)月維持治療共2年

n=192計(jì)劃共入組360例患者主要終點(diǎn):ArdeshnaKM,etal.Blood70觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長(zhǎng)患者的至新治療時(shí)間ArdeshnaKM,etal.Blood2019;116:Abstract6.生活質(zhì)量數(shù)據(jù)有待公布觀察等待策略已經(jīng)受到挑戰(zhàn)！061218243036424801.0隨機(jī)分組后的時(shí)間(月）無(wú)需開始新治療的患者比例A組B組C組觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長(zhǎng)71晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)有B癥狀有終末器官損害風(fēng)險(xiǎn)淋巴瘤繼發(fā)的血細(xì)胞減少巨大腫塊持續(xù)腫瘤惡化患者意愿晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)72晚期FL患者的一線治療選擇

體質(zhì)好，相對(duì)年輕8R+6CHOP8R+6CVP氟達(dá)拉濱+美羅華美羅華+FND方案不能耐受聯(lián)合化療美羅華單藥（緩解率50%-60%，CR率30%）單藥化療美羅華聯(lián)合單藥化療美羅華聯(lián)合放射免疫治療晚期FL患者的一線治療選擇體質(zhì)好，相對(duì)年輕738周期美羅華聯(lián)合化療大大延長(zhǎng)了患者的總生存MarcusR,etal.Blood2019;105:1417;HeroldM,etal.Blood2019:484;HiddemannW,etal.Blood2019,106(12)研究名稱研究方案隨訪無(wú)病生存總生存M390218R-CVPvs.CVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%vs.77%(p=0.029)GLSG20006-8R-CHOPvs.CHOP50月60月:29月(TTF)(p0.0001)(5年)90%vs.84%(p<0.0001)M390238R-MCPvs.MCP48月未達(dá)到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%vs.74%(p=0.016)8周期美羅華聯(lián)合化療MarcusR,etal.Blo74濾泡性淋巴瘤的維持治療濾泡性淋巴瘤的維持治療75為什么要進(jìn)行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程

反復(fù)復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期不緩解治療后緩解時(shí)間隨復(fù)發(fā)次數(shù)增多而縮短維持治療的目的加深緩解程度(PRCR)提高總體生存益處1-31GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2019;13:52330為什么要進(jìn)行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程1Gallag76PRIMA研究設(shè)計(jì)PD/SD退出研究美羅華維持治療375mg/m2

每2個(gè)月1次共2年?（N＝505）觀察?（N＝513）CR/CRuPR以1:1*的比例進(jìn)行隨機(jī)化免疫化療8x美羅華+

8xCVPor6xCHOPor6xFCM無(wú)治療史、高度腫瘤負(fù)荷的濾泡性淋巴瘤（N＝1217）誘導(dǎo)治療維持治療入組*對(duì)誘導(dǎo)后的緩解率、化療方案和患者的地理分布進(jìn)行分層。?兩組患者均接受同等的臨床、生物學(xué)和CT掃描評(píng)估；均接受為期5年的隨訪。Salles,GA,SwymourJF,FeugierP,etal.JClinOncol28:7s,2019(Suppl;abstr8004)PRIMA研究設(shè)計(jì)PD/SD美羅華維持治療觀察?（N＝51377PRIMA研究:美羅華維持治療

延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存率分層HR*=0.5595%CI:0.44–0.68p<0.0001時(shí)間(月)美羅華維持治療觀察組60122430424860無(wú)事件生存率0.201.018365475%58%3年無(wú)進(jìn)展生存率SallesG,etal.Lancet2019;377:42–51美羅華維持治療，3年P(guān)FS提高17%PRIMA研究:美羅華維持治療

延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存率分層HR*78美羅華維持治療

使更多患者維持或進(jìn)一步獲得完全緩解Sallesetal.,Lancet2019CR：完全緩解Cru：未證實(shí)的完全緩解

PR：部分緩解美羅華維持治療

使更多患者維持或進(jìn)一步獲得完全緩解Salle79亞組分類95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123對(duì)誘導(dǎo)的反應(yīng)誘導(dǎo)化療FLIPl指