危重癥中白蛋白的應(yīng)用

關(guān)于危重癥中白蛋白的應(yīng)用第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日白蛋白的前世今生

白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，平均分子量69000道爾頓，由585個(gè)氨基酸組成，占血漿總蛋白的50%~60%，循環(huán)中半衰期為18~20天。臨床使用的人血白蛋白是的一種天然血液制品,是乙肝疫苗免疫健康人的血漿或血清，經(jīng)低溫乙醇法分離純化，并經(jīng)60度10小時(shí)加溫滅活病毒后制成。第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日白蛋白的合成：白蛋白在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后分泌到細(xì)胞表面。白蛋白的合成受（1）血漿膠體滲透壓；（2）細(xì)胞因子；（3）營養(yǎng)底物；（4）代謝激素等因素的影響。白蛋白的降解：白蛋白降解部位尚不清楚，可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。通常白蛋白的降解率相當(dāng)?shù)?，每天相?dāng)于大約3%，分解速度依賴血漿濃度，其分解過程是隨機(jī)的。第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日血清白蛋白的功能是：（1）維持血漿膠體滲透壓，血管內(nèi)的白蛋白，產(chǎn)生約80%的血漿膠體滲透壓（27mmHg）。（2）轉(zhuǎn)運(yùn)血中各種物質(zhì)：內(nèi)源性的如膽紅素、脂肪酸等，外源性的包括各種藥物，低白蛋白血癥時(shí)，這些藥物的代謝動(dòng)力學(xué)將發(fā)生改變。第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日很多臨床觀察提示不論是急性或慢性疾病，血清白蛋白水平的降低往往預(yù)示著病人的預(yù)后不良。一項(xiàng)隊(duì)列研究的系統(tǒng)回顧數(shù)據(jù)顯示，血清白蛋白水平每下降2.5g/L，病人發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加24%~56%。從某種程度上說，血清白蛋白水平被作為判斷預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日所以低白蛋白血癥時(shí)給予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，成為以前治療營養(yǎng)不良的主要手段。時(shí)至今日，在臨床工作中還是有很多醫(yī)師抱守這個(gè)觀點(diǎn)，將白蛋白作為營養(yǎng)藥物使用。第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日

然而，80年代末有研究者通過氨基酸分析發(fā)現(xiàn)，白蛋白有584個(gè)氨基酸殘基，所含氨基酸的組成中，谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而人體必須的氨基酸如色氨酸和異亮氨酸則缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡。白蛋白輸入人體并分解后，重新合成蛋白質(zhì)的再利用率相當(dāng)?shù)?，反而促進(jìn)自身蛋白質(zhì)的分解。因此現(xiàn)在認(rèn)為白蛋白并不適合作為營養(yǎng)蛋白。第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日

而且由于白蛋白的血漿半衰期約為18－21天，人體僅能利用降解而成的氨基酸，當(dāng)日輸入的白蛋白并不能發(fā)揮營養(yǎng)作用。對(duì)營養(yǎng)不良的患者，寄希望于輸入外源性白蛋白糾正低蛋白血癥，只能在檢驗(yàn)結(jié)果上帶給醫(yī)師某種“成就感”，而對(duì)于糾正患者營養(yǎng)失衡狀態(tài)本身，無異于緣木求魚。因此，2000年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布將白蛋白從營養(yǎng)不良治療基本藥物目錄中剔出。

第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日但白蛋白的處方用量卻呈逐年遞增趨勢(shì)。產(chǎn)生這種趨勢(shì)的部分原因在于，人們發(fā)現(xiàn)白蛋白在維持人體血管內(nèi)膠體滲透壓(COP)方面的重要作用。COP主要靠白蛋白、球蛋白和纖維蛋白維持，而白蛋白在COP中起的作用約占80%。在各種原因?qū)е碌牡桶椎鞍籽Y時(shí)（如肝硬化或腎臟疾病），COP下降，體液向組織間隙和第三間隙擴(kuò)散，形成組織水腫和胸、腹水。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明，無論對(duì)于門診還是住院患者，長期輸入外源性白蛋白可以提高COP，提高慢性肝臟疾病患者的生存率。

第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日另一方面，白蛋白處方量增加還與危重癥與液體復(fù)蘇中使用增加有關(guān)。在美國約25%的白蛋白是用于急性低血容量(如手術(shù)失血、創(chuàng)傷出血)患者，約12%的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染)。循環(huán)內(nèi)的每克白蛋白可結(jié)合18ml水，以5%白蛋白滲液靜脈輸注后，15分鐘內(nèi)可將3.5倍體積的水份吸入血循環(huán)。第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日因此，它是一種療效極好的血容量擴(kuò)充劑，對(duì)低血容量患者可迅速擴(kuò)容維持心搏出量，在搶救急性創(chuàng)傷性、出血性休克等重?；颊邥r(shí)效果顯著，有人工膠體液無法比擬的運(yùn)輸(膽紅素、游離脂肪酸)功能和與陰離子、陽離子、活性或有毒的游離物質(zhì)可逆結(jié)合的能力，同時(shí)也是自由基清除劑。因此，在液體復(fù)蘇時(shí)，白蛋白常常作為膠體溶液的首選，處方量逐年增加。第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日

人們發(fā)現(xiàn)，多種類型的危重病患者，包括大手術(shù)后、創(chuàng)傷、感染和急性胰腺炎患者，都廣泛存在低白蛋白血癥。白蛋白快速從血管內(nèi)向血管外分布與丟失是危重病早期白蛋白快速下降的重要原因。這主要是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增加所造成的。在嚴(yán)重疾病狀態(tài)下，血管內(nèi)皮通道開放，白蛋白滲漏到組織間隙中。正常的跨毛細(xì)血管滲漏率在感染性休克患者可增加300%，在心臟手術(shù)后的患者也可增加100%。血管外的白蛋白也可以進(jìn)入到不能發(fā)生交換的部位，如腸壁以及手術(shù)或創(chuàng)傷的傷口。第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日在慢性感染患者或外科應(yīng)激患者內(nèi)穩(wěn)態(tài)相對(duì)穩(wěn)定的階段，白蛋白合成減少和分解增加則成為低白蛋白血癥的主要原因。在危重病情況下白蛋白的合成數(shù)量減少，合成速度也會(huì)顯著改變。在急性期反應(yīng)中，細(xì)胞因子(白介素-6)和腫瘤壞死因子α（TNF-α）可以降低白蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。營養(yǎng)尤其是蛋白質(zhì)的攝入不足可以使得問題更為復(fù)雜。持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致白蛋白合成的長期抑制。在合成減少的同時(shí)，白蛋白的分解卻在增加。有報(bào)道，接受全胃腸外營養(yǎng)支持的外科重癥患者，其白蛋白的半衰期僅為5～11天，與通常認(rèn)為的18－21天相差甚遠(yuǎn)。第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日如上所述，危重癥患者常常呈現(xiàn)頑固性低白蛋白血癥，而后者就如同一把達(dá)摩克利斯之劍懸于危重癥患者之上。Mangialardi等總結(jié)北美7個(gè)ICU的資料表明，低白蛋白血癥與ARDS的發(fā)生率和病死率顯著相關(guān)。根據(jù)一項(xiàng)隊(duì)列研究所做的分析，危重癥患者血清白蛋白濃度每下降2.5g/L，可增加24%-26%的死亡危險(xiǎn)，調(diào)整了危險(xiǎn)因素和基礎(chǔ)疾病以后，這種危險(xiǎn)依然存在。第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日

從Medline、CochraneLibrary和EMBASE等數(shù)據(jù)庫收集到71份組群研究提示：血清白蛋白濃度與患者的預(yù)后和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。血漿白蛋白低于25g/L的危重病人并發(fā)癥發(fā)生率將提高4倍，病死率升高6倍。絕大部分危重病人死亡前的血漿白蛋白都難糾正至正常水平。因此有醫(yī)師認(rèn)為，血漿白蛋白含量不僅僅是病人的營養(yǎng)指標(biāo)，更重要的是危重病人并發(fā)癥和死亡率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日

鑒于上述大量臨床觀察數(shù)據(jù)，絕大多數(shù)臨床醫(yī)師看到檢驗(yàn)結(jié)果回報(bào)，提示自己的患者有低蛋白血癥時(shí)，最直接的線性思維就是補(bǔ)充白蛋白——缺什么補(bǔ)什么——這似乎是天經(jīng)地義的事情。但我們的努力真的有效嗎？第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日1990年Foley首先對(duì)此提出了質(zhì)疑：盡管多數(shù)研究表明危重病患者的病死率與白蛋白水平呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，但它是危重癥的結(jié)果，還是危重的原因，抑或是因果交織？是否就意味著補(bǔ)充白蛋白能夠改變他們命懸一線的危境？隨后的一些列研究似乎打碎了人們心中“皇帝新衣”的童話。爭論由此開始并持續(xù)至今。第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日紛爭中的選擇Foley等人將40例低白蛋白血癥（<25g/L）的重癥患者隨機(jī)分為兩組。在常規(guī)治療之外，治療組給予25%白蛋白并保持血清白蛋白>25g/L，而對(duì)照組則僅予以常規(guī)治療。結(jié)果提示無論是死亡率、住院日、ICU停留日還是機(jī)械通氣時(shí)間，兩組患者均無明顯差異。說明其昂貴的價(jià)格卻不能帶來相應(yīng)的成本/效益比。

第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日隨后，Golub和Rubin也得到相似的研究結(jié)果。但是由于他們所做研究的樣本量較少且為單中心研究，結(jié)果可信性飽受攻擊。第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日1998年英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）發(fā)表了回顧性文獻(xiàn)——“對(duì)危重病人使用白蛋白：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧”。文章認(rèn)為：沒有證據(jù)證明給予白蛋白可降低包括低血容量、燒傷或低白蛋白血癥等危重病人的死亡率。相反，強(qiáng)烈提示其可增高死亡率。第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日因此對(duì)危重病人使用白蛋白應(yīng)立即給予重新審視，而且只限于在嚴(yán)格指導(dǎo)下的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用。由此掀起的軒然大波，使危重癥患者是否使用白蛋白的爭論進(jìn)入白熱化。有批評(píng)者指出該文章的結(jié)論有過分夸大之嫌；也有人認(rèn)為該結(jié)論僅僅是由統(tǒng)計(jì)學(xué)家過分依賴數(shù)字得出，而沒有考慮臨床實(shí)際；更有作者認(rèn)為這樣的總結(jié)性文章對(duì)于未來的治療毫無指導(dǎo)意義。第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日這些爭論其實(shí)反映了某些臨床醫(yī)師的一種心態(tài)，人血白蛋白用于重癥創(chuàng)傷患者已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，但新近分析結(jié)果顯示其應(yīng)用卻使相對(duì)死亡危險(xiǎn)性增加，難道我們一貫采取的治療是錯(cuò)誤的？難道對(duì)于低白蛋白血癥患者補(bǔ)充白蛋白是錯(cuò)誤的？這的確有些讓人難解接受。歷史往往有其重復(fù)性。第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日1990年以前，許多臨床醫(yī)生并不相信那些顯示在心肌梗塞后，預(yù)防性使用抗心律失常藥物會(huì)增加死亡率的結(jié)論，直到這個(gè)事實(shí)被CAST試驗(yàn)肯定。10余年過去了，由于觀念更新而摒棄使用這些藥物在美國所避免病人過早死亡的人數(shù)，超過越南戰(zhàn)爭中死亡的美國士兵。平息爭論最好的方式就是用像CAST試驗(yàn)一樣設(shè)計(jì)良好、充分有力的對(duì)照試驗(yàn)來解答是否糾正低蛋白血癥是有益的問題，提出補(bǔ)充療法的真正合理機(jī)制。

第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日2004年，具有劃時(shí)代意義的“白蛋白和生理鹽水在容量復(fù)蘇中的比較研究（SAFE）”發(fā)表，它觸及到了重癥監(jiān)護(hù)治療中最基本也是最具爭議的問題。這項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)主要在澳大利亞和新西蘭完成，包括16個(gè)ICU的6997名患者。在為期28天的時(shí)間里，3500名患者接受生理鹽水治療，3497名患者接受4%白蛋白治療；兩組患者的基本背景相似。第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日結(jié)果顯示，兩組死亡率；ICU住院的平均時(shí)間；新出現(xiàn)的單個(gè)器官和多器官衰竭的病人數(shù)；機(jī)械通氣時(shí)間；腎臟替代治療時(shí)間均無差異。進(jìn)一步根據(jù)不同的基礎(chǔ)病癥亞組觀察，提示在創(chuàng)傷病人似乎生理鹽水組病死率稍低，而在嚴(yán)重感染組則傾向于白蛋白組有較低的病死率；但由于各組的病例數(shù)較少，尚不能作出結(jié)論。

第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日也有作者提出異議，從臨床實(shí)踐的角度觀察，SAFE研究沒有出現(xiàn)白蛋白的相關(guān)損害，并未遵循既有病理生理學(xué)原理和有益的基礎(chǔ)上使用（并沒有使用20%-25%的高濃度白蛋白）。批評(píng)者繼續(xù)指出，這種濃度上的差異可能導(dǎo)致白蛋白滲透壓和非滲透壓的生物學(xué)特性問題。同時(shí)，如果考慮到滲透壓，滴注速度也是一個(gè)影響預(yù)后的變量。第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日盡管如此，F(xiàn)ink仍然飽含熱情的對(duì)其評(píng)價(jià)：SAFE試驗(yàn)應(yīng)被視為危重病研究領(lǐng)域的里程碑。在此之前，危重癥領(lǐng)域的臨床研究大約有一半入選患者少于100人，而多中心參與不到10%。是SAFE改變了這一局面。

第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日受到SAFE的鼓舞，歐洲危重病協(xié)會(huì)開展了多國多中心急癥患者膿毒癥研究（SOAP，SepsisOccurrenceinAcutelyIllPatients）研究。對(duì)于2002年5月1日-5月15日收治的危重癥患者進(jìn)行60天隨訪觀察，以在ICU中是否接受白蛋白治療分為兩組。再3147名患者中，354(11.2%)接受了白蛋白治療，2,793(88.8%)沒有接受白蛋白治療。第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日盡管接受白蛋白的患者多為腫瘤、外科重癥、膿毒癥和肝硬化等患者，在ICU的停留時(shí)間較長并且有較高的死亡率，有較高的簡化生理評(píng)分II（SAPSII）和較高的序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA），但是經(jīng)過COX風(fēng)險(xiǎn)模型校正后，結(jié)論卻是令人沮喪：危重病人使用白蛋白確實(shí)會(huì)造成生存率下降。白蛋白組的ICU和住院期間死亡率均高于對(duì)照組。第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日2007年6月在中國完成的START研究是全球首項(xiàng)比較人工膠體(6%羥乙基淀粉130/0.4)和白蛋白對(duì)外科手術(shù)后病人并發(fā)癥影響的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。研究者選擇術(shù)前血清白蛋白水平在30g/L以上的腹部中等以上手術(shù)后病人，術(shù)后分別使用20%白蛋白或6%羥乙基淀粉(130/0.4)，觀察比較兩組間術(shù)后28天內(nèi)的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日研究共納入654例病人，手術(shù)方式包括:胃癌根治術(shù)、結(jié)(直)腸癌根治術(shù)、脾切除術(shù)、肝切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)等。結(jié)果顯示，6%羥乙基淀粉(130/0.4)組與20%白蛋白組在術(shù)后28天手術(shù)并發(fā)癥、ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間等主要觀察指標(biāo)方面均無顯著差異，而在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上，6%羥乙基淀粉(130/0.4)組的治療費(fèi)用僅為白蛋白組的1/5。第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日盡管現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果在白蛋白安全性問題上相互矛盾，但至少從現(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)SAFE和SOAP結(jié)果看，在全部危重癥患者群體中，使用白蛋白的益處有限。在亞組分層研究中，似乎提示對(duì)創(chuàng)傷患者使用白蛋白沒有益處；對(duì)膿毒癥患者使用白蛋白可能有益，但這又與北美共識(shí)會(huì)議(NorthAmericanConsensusConference)達(dá)成的一致意見，對(duì)膿毒血癥休克的治療不應(yīng)使用白蛋白相矛盾，使臨床醫(yī)師們?cè)俅蜗萑霙Q斷的困惑中。

第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日一個(gè)看似簡單的問題，一種日常的治療手段，在迷茫中紛爭，在紛爭中選擇，在“做”與“不做”，在“生存”與“死亡”中徘徊。這就是目前臨床使用白蛋白的現(xiàn)狀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)是嚴(yán)格的證據(jù)科學(xué)，憑不得半點(diǎn)感覺，一旦有了更加確鑿的證據(jù)作參考，在診療中醫(yī)師們絕不會(huì)陷入不可調(diào)和的矛盾，這有賴于未來進(jìn)一步臨床研究的結(jié)果，而危重癥醫(yī)學(xué)，就是在這樣的迷茫、紛爭和選擇中發(fā)展。第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日低蛋白血癥的防治策略

降低炎癥反應(yīng)：感染病人的低蛋白血癥全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）在肝臟和代謝方面的表現(xiàn)，因此，改善外科引流，控制感染，調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)是防治感染病人低蛋白血癥最重要的環(huán)