疼痛藥治療進(jìn)展課件

慢性病疼痛機制復(fù)雜“無痛”并非短期可能達(dá)到，尤其慢性疼痛的克服是長期艱巨的任務(wù)急性疼痛的機制研究仍待完備，慢性疼痛尤其是神經(jīng)病理性疼痛的研究尚在起步階段慢性病疼痛機制復(fù)雜“無痛”并非短期可能達(dá)到，尤其慢性疼痛的克1疼痛機制和治療研究的評價從生物醫(yī)學(xué)模型向生物精神社會模型向程序優(yōu)選模型過渡從主要研究脊髓疼痛調(diào)控向研究腦和腦干感受疼痛機制的方向發(fā)展研究無外周傷害感受器傳入時等當(dāng)量傷害刺激引起的生物標(biāo)記改變，即疼痛也是一種體現(xiàn)疼痛機制和治療研究的評價從生物醫(yī)學(xué)模型向生物精神社會模型向程2疼痛機制和治療研究的評價廣泛采用不同標(biāo)記物的磁共振成像技術(shù)，PETCT技術(shù)采用寡核苷酸微陣列技術(shù)，研究基因的改變以及蛋白組學(xué)的改變研究邊緣系統(tǒng)，前腦，S1，S2，下丘腦，紋狀體，腦干等部位的疼痛調(diào)控作用研究疼痛傳導(dǎo)途徑及調(diào)控研究小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞及其標(biāo)記物疼痛機制和治療研究的評價廣泛采用不同標(biāo)記物的磁共振成像技術(shù)，3慢性疼痛治療的新觀念從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用付作用高危人群的確定和分層區(qū)分疼痛的性質(zhì)（持續(xù)痛和爆發(fā)痛），分別采用控緩釋藥物和速釋藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛慢性疼痛治療的新觀念從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用4術(shù)后鎮(zhèn)痛的四個歷程1.上世紀(jì)70年代前治療不足階段肌注度冷丁是主要治療方法

2.上世紀(jì)80年代到90年代硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛的時代

3.上世紀(jì)90年代后

PCA時代

4.當(dāng)今多模式鎮(zhèn)痛.超前鎮(zhèn)痛.和PCA時代術(shù)后鎮(zhèn)痛的四個歷程1.上世紀(jì)70年代前治療不足階段5疼痛機制和治療研究的評價研究模式從單一治療到多模式治療從癥狀治療到機制治療，即認(rèn)為只有在機理上產(chǎn)生突破并衍生新的相對性治療才能取得治療的真正進(jìn)步WHO三階梯治療的改進(jìn)，微創(chuàng)疼痛治療貫穿于一、二、三線藥物治療的始終，三階梯治療原則和內(nèi)涵有很大改變。疼痛機制和治療研究的評價研究模式從單一治療到多模式治療6急性疼痛治療PCA仍是術(shù)后疼痛最重要的治療方法。負(fù)荷劑量應(yīng)迅速達(dá)到藥物的血液和效應(yīng)室濃度，持續(xù)劑量應(yīng)能維持有效濃度并有良好的藥物量效關(guān)系，鎖定時間保證了藥物達(dá)到最大作用后才能疊加第二次劑量，沖擊劑量應(yīng)能有效覆蓋爆發(fā)性疼痛平衡鎮(zhèn)痛或多模式鎮(zhèn)痛廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛尤其是門診手術(shù)鎮(zhèn)痛，采用的藥物包括對乙酰氨基酚和非甾類消炎藥，曲馬多，α2腎上腺素能受體激動藥等急性疼痛治療PCA仍是術(shù)后疼痛最重要的治療方法。負(fù)荷劑量應(yīng)迅7急性疼痛治療為減低有創(chuàng)給藥帶來的血管內(nèi)導(dǎo)管移位，血管并發(fā)癥，病人制動引起的不適和術(shù)后即刻止痛藥銜接不當(dāng)產(chǎn)生的空隙，無創(chuàng)給藥法是發(fā)展方向之一急性疼痛治療為減低有創(chuàng)給藥帶來的血管內(nèi)導(dǎo)管移位，血管并發(fā)癥，8急性疼痛管理的未來急性疼痛管理的未來9PCA貼劑的特點第一個病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑按需供藥可置于上臂和前胸部位10分鐘連續(xù)給藥每小時可以6次給藥，每次40-μg每天不超過80次給藥，然后自動失活相對于安慰劑療效卓越和IVPCA嗎啡療效相當(dāng)安全性和耐受性好在歐洲和美國已有超過

5,000名病人參加研究試驗PCA貼劑的特點第一個病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑10慢性疼痛的治療阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動藥與小劑量拮抗藥，激動拮抗藥糾正其副作用是主要的關(guān)注點對COX2的中樞機制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥的中樞機制，抗驚厥藥加巴噴丁和普加巴林的鈣通道抑制作用在疼痛中的應(yīng)用價值以及α2腎上腺素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的研究仍是關(guān)注的重點慢性疼痛的治療阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合11慢性疼痛治療的新視角慢性疼痛是慢性疼痛，是一種疾病病變侵襲神經(jīng)或?qū)е卵装Y使外周感受器興奮，是產(chǎn)生疼痛的主要原因疼痛信號通過脊髓傳導(dǎo)通路到達(dá)腦干和大腦外周或中樞神經(jīng)損傷可以進(jìn)一步導(dǎo)致非正常疼痛信號的產(chǎn)生和傳遞的增加長期的信號傳遞激活NMDA受體并導(dǎo)致P物質(zhì)等釋放，造成一系列的不良后果慢性疼痛治療的新視角慢性疼痛是慢性疼痛，是一種疾病12慢性疼痛治療的新視角長期的疼痛信號傳遞激活NMDA受體，造成一系列的不良后果神經(jīng)重塑神經(jīng)的逆向放電，出現(xiàn)自發(fā)性疼痛疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂痛覺過敏痛覺異常拮抗阿片受體慢性疼痛治療的新視角長期的疼痛信號傳遞激活NMDA受體，造成13疼痛治療的新視角疼痛治療是痛癥治療的重要組成部分治療疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活質(zhì)量規(guī)范的疼痛治療對于軀體感覺功能并沒有影響有研究表明，全面進(jìn)行疼痛治療將有助于延長患者的生存在慢性疼痛和慢性疼痛應(yīng)盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥物僅用于藥物滴定和治療爆發(fā)痛在急性疼痛應(yīng)選擇作用時間短、可控性強的藥物疼痛治療的新視角疼痛治療是痛癥治療的重要組成部分14非甾類消炎藥有多種分類方法,如根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制藥,根據(jù)理化性質(zhì)分為酸類和非酸類,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為乙酸類,丙酸類,烯酸類,昔康類,昔布類等,根據(jù)作用時間和強度可分為如高強度長時間,低強度短時間等惡心嘔吐的傳出神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)?！硎緹o作用，＋多少表示作用強度三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定從癥狀治療到機制治療，即認(rèn)為只有在機理上產(chǎn)生突破并衍生新的相對性治療才能取得治療的真正進(jìn)步5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防PONV最有效且副作用小的藥物，臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲氧氯普胺防治阿片導(dǎo)致的惡心嘔吐有一定作用。阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴(yán)密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥和其他副作用（疼痛急癥）阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動藥與小劑量拮抗藥，激動拮抗藥糾正其副作用是主要的關(guān)注點非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用三種高選擇性5-HT3受體拮抗藥效果類似Fine，presentationofIASP,Sydney,2005內(nèi)在化過程比較強的芬太尼似乎較之嗎啡不易產(chǎn)生耐受鎮(zhèn)痛治療的新理念平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛的倡導(dǎo)疼痛生理學(xué)研究的飛速進(jìn)展單一的藥物和方法不可能達(dá)到充分鎮(zhèn)痛并使不良反應(yīng)減少聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補方法治療疼痛、通過不同鎮(zhèn)痛作用的藥物相加和協(xié)同以達(dá)到充分鎮(zhèn)痛，同時因藥物劑量的減低而使不良反應(yīng)減少不同時使用兩種阿片類藥物，也不同時使用兩種非甾類消炎藥摘自衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》非甾類消炎藥有多種分類方法,如根據(jù)作用的受體分為COX1和C15超前鎮(zhèn)痛超前鎮(zhèn)痛16多模式鎮(zhèn)痛多模式鎮(zhèn)痛17三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則

非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度基本原則：1、按階梯給藥；2、（口服）無創(chuàng)給藥；3、按時給藥；4、個體化；5、注意具體細(xì)節(jié)三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則 非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物強阿18阿片類藥物-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥一線藥物二線藥物或者是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥WHO三階梯的更新

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.阿片類藥物一線藥物二線藥物或者是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊19疼痛強度評價（疼痛強度評分方法—PAIN-8)

疼痛7-10

（疼痛急癥）

疼痛4-6

疼痛1-3

短效阿片類藥物快速滴定a

開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c心理治療d短效阿片類藥物滴定a

開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c開始教育活動e心理治療d如果患者未接受鎮(zhèn)痛治療，考慮NSAID對乙酰氨基酚f短效阿片類藥物滴定a

開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c開始教育活動e心理治療dPAIN-2PAIN-4：快速滴定指南PAIN-4：快速滴定指南或者PAIN-5

：緩慢滴定指南PAIN-5：緩慢滴定指南24小時重新綜合評價24-48小時重新綜合評價24-72小時重新綜合評價后續(xù)治療PAIN-3疼痛強度評價疼痛7-1020癌痛控制的四個步驟(SydneyStickMan)癌痛控制的四個步驟(SydneyStickMan)21非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用非甾類消炎藥有多種分類方法,如根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制藥,根據(jù)理化性質(zhì)分為酸類和非酸類,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為乙酸類,丙酸類,烯酸類,昔康類,昔布類等,根據(jù)作用時間和強度可分為如高強度長時間,低強度短時間等抑制環(huán)氧化酶,導(dǎo)致炎性前列腺素合成減少和痛閾增高是鎮(zhèn)痛,消炎,解熱的主要作用機制非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用非甾類消炎藥有多種分類方法,如22非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用由于對前列腺素的抑制是非特異性23非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用酸性非甾類消炎藥的共同特征是pka3.5-5.5,血漿蛋白結(jié)合率高(95%-99.7%),解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng),故臨床上不能同時使用兩種非甾類消炎藥,也不能超過規(guī)定劑量使用藥物,但一種藥物治療無效可換用另一種藥物非酸類非甾類消炎藥包括對乙酰氨基酚和萘丁美酮等對乙酰氨基酚血漿蛋白結(jié)合率低(20%-40%),副作用主要表現(xiàn)在肝臟,以中樞作用為主,劑量不超過4克/天或合劑不超過2克/天,嚴(yán)重副作用發(fā)生率低,是疼痛治療的一線藥物非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用酸性非甾類消炎藥的共同特征是p24口服強阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強阿片的胃腸道副作用，如羥考酮與納絡(luò)酮以5：1比例制成的合劑可明顯減低便秘的發(fā)生疼痛機制和治療研究的評價5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：正常飲食下排便次數(shù)<3次/周或排便間隔時間>3天，糞便干結(jié)，排便困難甚至導(dǎo)致腹脹、腹痛等癥狀開始使用腸道處理方案b由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告透皮芬太尼因藥物無胃腸道和肝臟首過，芬太尼在胃腸道濃度與腦脊液相仿，臨床研究表明其導(dǎo)致便秘作用低于口服速釋或控緩釋嗎啡或羥考酮或氫嗎啡酮疼痛4-6抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴(yán)密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥和其他副作用阿片調(diào)控免疫改變：免疫細(xì)胞可表達(dá)μ、δ、κ受體，垂體腎上腺皮質(zhì)軸受阿片受體調(diào)控，交感神經(jīng)系統(tǒng)對原發(fā)和繼發(fā)的淋巴樣器官如脾臟功能有影響透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%短效阿片類藥物快速滴定a作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類阿片藥物和睡眠呼吸暫停透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但無抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用抗抑郁藥治療慢性疼痛需從小劑量開始以防副作用,鎮(zhèn)痛作用常在3-5天內(nèi)發(fā)生,早于抗抑郁效應(yīng)的呈現(xiàn)口服強阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強阿片的25抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴(yán)密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥和其他副作用抗抑郁藥杜洛克辛對糖尿病和帶狀皰疹后遺痛也有確定的療效抗驚厥藥如作用在鈉離子通道的卡馬西平和作用在鈣離子通道的加巴噴丁對神經(jīng)病理性疼痛,尤其是電擊樣痛有突出療效抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用抗抑郁藥與曲馬多或阿26阿片治療的原則在非癌痛治療中使用日益廣泛在慢性疼痛治療中更主張使用控緩釋藥物和長時間作用的藥物在疼痛治療中無封頂效應(yīng)對呼吸抑制的耐受是短期和完全的，惡心嘔吐、頭暈也易發(fā)生耐受除便秘外無長時間全身臟器或癥狀性副作用無論種族、性別、年齡，阿片藥的效應(yīng)類似阿片治療的原則在非癌痛治療中使用日益廣泛27中重度疼痛藥物治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)μ受體高選擇性，強效鎮(zhèn)痛作用給藥方式無創(chuàng),方便起效快，用藥間隔時間長峰谷比低，血藥濃度穩(wěn)定代謝完全，代謝產(chǎn)物無毒副作用不良反應(yīng)少，程度輕2000，Loundon，市場調(diào)研中重度疼痛藥物治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)μ受體高選擇性，強效鎮(zhèn)痛作用2028選擇一個阿片類藥物：

基本考慮因素Generalpharmaco-medical（藥物醫(yī)學(xué)）Pharmaco-clinical（藥物臨床學(xué)）Pharmaco-genetic（藥物遺傳學(xué)）Pharmaco-economic（藥物經(jīng)濟學(xué)）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005選擇一個阿片類藥物：

基本考慮因素Generalphar29使用阿片類藥物的關(guān)注點一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留特殊關(guān)注：免疫功能不良，內(nèi)分泌缺陷，睡眠紊亂，疼痛高敏，種族、性別、年齡變異使用阿片類藥物的關(guān)注點一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留30使用阿片類神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變阿片藥物和疼痛均可引起內(nèi)分泌功能不良，免疫抑制，睡眠紊亂阿片調(diào)控免疫改變：免疫細(xì)胞可表達(dá)μ、δ、κ受體，垂體腎上腺皮質(zhì)軸受阿片受體調(diào)控，交感神經(jīng)系統(tǒng)對原發(fā)和繼發(fā)的淋巴樣器官如脾臟功能有影響阿片藥物可引起生長激素分泌不足，甲狀腺素、促乳素和皮質(zhì)激素分泌不足，但解除了疼痛以后消除了疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，可能表現(xiàn)為不同程度的激素改變使用阿片類神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變阿片藥物和疼痛均可引起內(nèi)分泌功能31使用阿片后的耐受長期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高的疼痛高敏，也就是促傷害系統(tǒng)的敏感性下降，停藥后阿片依賴增加內(nèi)在化過程比較強的芬太尼似乎較之嗎啡不易產(chǎn)生耐受疼痛耐受是年齡依賴的：3周鼠4天，3月鼠10天，6月鼠14天，15月鼠12天使用阿片后的耐受長期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高的疼痛高32慢性疼痛和睡眠依意識程度可分為四個階段，第一第二階段以下可達(dá)到身體休息和代謝恢復(fù)，第三第四階段可促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶。睡眠狀態(tài)可分為三階段：眼球運動階段，喪失肌張力階段和睡眠腦電圖階段，達(dá)到頭兩階段即可促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶，達(dá)此三階段促進(jìn)腦的功能活躍睡眠不良可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，無活力，內(nèi)分泌和代謝改變，免疫和抗炎能力下降，不良心血管效應(yīng)慢性疼痛和睡眠依意識程度可分為四個階段，第一第二階段以下可達(dá)33阿片藥物和睡眠呼吸暫停阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用中樞性呼吸暫停的診斷：暫停指數(shù)185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠間隙<7.5次呼吸，潮氣量<200-300ml阿片藥物和睡眠呼吸暫停阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停342、（口服）無創(chuàng)給藥；21％阻塞性+中樞性呼吸暫停5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防PONV最有效且副作用小的藥物，臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲氧氯普胺防治阿片導(dǎo)致的惡心嘔吐有一定作用。癌痛控制的四個步驟(SydneyStickMan)透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機制和治療非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用21％阻塞性+中樞性呼吸暫停疼痛機制和治療研究的評價2、（口服）無創(chuàng)給藥；5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告開始使用腸道處理方案b短效阿片類藥物快速滴定a疼痛耐受是年齡依賴的：3周鼠4天，3月鼠10天，6月鼠14天，15月鼠12天阿片藥物和睡眠呼吸暫停美沙酮+苯甲二氮卓類藥物42％阻塞性呼吸暫停21％阻塞性+中樞性呼吸暫停12％中樞性呼吸暫停15％正常2、（口服）無創(chuàng)給藥；阿片藥物和睡眠呼吸暫停美沙酮+苯甲二氮35阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機制和治療嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)（Areapostrema）化學(xué)觸發(fā)帶和孤束核上方?；瘜W(xué)觸發(fā)帶包括了5-HT3、5-HT4、阿片受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受體等多種與惡心嘔吐相關(guān)的作用部位。5-HT3受體位于迷走神經(jīng)傳入纖維終止處的腦干化學(xué)感受帶中央。惡心嘔吐的傳出神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)。阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機制和治療嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極36和IVPCA嗎啡療效相當(dāng)疼痛4-6睡眠不良可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，無活力，內(nèi)分泌和代謝改變，免疫和抗炎能力下降，不良心血管效應(yīng)由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留對COX2的中樞機制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥的中樞機制，抗驚厥藥加巴噴丁和普加巴林的鈣通道抑制作用在疼痛中的應(yīng)用價值以及α2腎上腺素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的研究仍是關(guān)注的重點便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：正常飲食下排便次數(shù)<3次/周或排便間隔時間>3天，糞便干結(jié)，排便困難甚至導(dǎo)致腹脹、腹痛等癥狀作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類沒有一種藥物或技術(shù)對所有病人都有100％的效果，可有多種治療方法供選擇并因人而異，一些非藥物的方法也在研究中，如針灸，指壓，經(jīng)皮痛點電針刺激，生姜。選擇抗嘔吐藥物及給藥時間，如果一類藥物無效就應(yīng)換用另一類藥物。從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用上世紀(jì)70年代前治療不足階段肌注度冷丁是主要治療方法Pharmaco-genetic（藥物遺傳學(xué)）疼痛機制和治療研究的評價抗嘔吐藥的作用部位作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類作用在化學(xué)感受器觸發(fā)帶：吩噻嗪類、丁酰苯類、5-HT3拮抗藥、苯甲酰胺類作用在嘔吐中樞：抗組胺藥、抗膽堿藥作用在內(nèi)臟傳入神經(jīng)：5-HT3拮抗藥、甲氧氯普胺（大劑量）和IVPCA嗎啡療效相當(dāng)抗嘔吐藥的作用部位37抗嘔吐藥的分類吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯類：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺類：甲氧氯普胺皮質(zhì)激素類：地塞米松、倍他米松抗膽堿類：東莨菪堿5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊阿扎司瓊、多拉斯瓊（Dolasetron）抗組胺藥：苯甲嗪（cyclizine）、羥嗪(Hydroxyzine)抗嘔吐藥的分類38抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受體5-HT3受體吩噻嗪類＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—

～＋丁酰苯類＋＋＋＋—＋—

～＋抗組胺藥＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗膽堿藥＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺類＋＋＋—＋＋＋5-HT3受體拮抗藥———＋＋＋＋三環(huán)抗抑郁藥＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——

表示無作用，＋多少表示作用強度抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受39治療阿片藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐選擇抗嘔吐藥物及給藥時間，如果一類藥物無效就應(yīng)換用另一類藥物。5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防PONV最有效且副作用小的藥物，臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲氧氯普胺防治阿片導(dǎo)致的惡心嘔吐有一定作用。臨床治療有效的金標(biāo)準(zhǔn)是達(dá)到24小時有效和完全的無惡心嘔吐，不需要臨時使用解救藥物，臨床研究必須考慮到空白對照也有一定的防治作用。治療阿片藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐選擇抗嘔吐藥物及給藥時間，如果一類40預(yù)防嘔吐多模式方案的研究結(jié)果分析過去20年，阿片導(dǎo)致的嘔吐發(fā)生率減低不明顯。病人更愿意預(yù)防用藥。三種高選擇性5-HT3受體拮抗藥效果類似不同類型抗PONV藥合用，作用相加而副作用常不相加，兩種價格合適的藥物配合優(yōu)于使用一種價格昂貴的藥物，如氟哌利多和地塞米松合用是性價比很高的藥物組合。沒有一種藥物或技術(shù)對所有病人都有100％的效果，可有多種治療方法供選擇并因人而異，一些非藥物的方法也在研究中，如針灸，指壓，經(jīng)皮痛點電針刺激，生姜。預(yù)防嘔吐多模式方案的研究結(jié)果分析過去20年，阿片導(dǎo)致的嘔吐發(fā)41阿片藥物導(dǎo)致的便秘便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：正常飲食下排便次數(shù)<3次/周或排便間隔時間>3天，糞便干結(jié)，排便困難甚至導(dǎo)致腹脹、腹痛等癥狀胃腸道有豐富的阿片受體分布，外周因素是導(dǎo)致便秘的主要原因，鞘內(nèi)給予阿片類藥物便秘發(fā)生較少較輕阿片藥物導(dǎo)致的便秘便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：正常飲食下排便次數(shù)<342透皮芬太尼導(dǎo)致的便秘發(fā)生率低透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%透皮芬太尼因藥物無胃腸道和肝臟首過，芬太尼在胃腸道濃度與腦脊液相仿，臨床研究表明其導(dǎo)致便秘作用低于口服速釋或控緩釋嗎啡或羥考酮或氫嗎啡酮芬太尼高血漿蛋白結(jié)合率保證了藥物在血液中濃度穩(wěn)定,發(fā)揮長時間鎮(zhèn)痛作用透皮芬太尼導(dǎo)致的便秘發(fā)生率低透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易43阿片藥物導(dǎo)致的便秘口服強阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強阿片的胃腸道副作用，如羥考酮與納絡(luò)酮以5：1比例制成的合劑可明顯減低便秘的發(fā)生阿片藥物導(dǎo)致的便秘口服強阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨44術(shù)后鎮(zhèn)痛的四個歷程1.上世紀(jì)70年代前治療不足階段肌注度冷丁是主要治療方法

2.上世紀(jì)80年代到90年代硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛的時代

3.上世紀(jì)90年代后

PCA時代

4.當(dāng)今多模式鎮(zhèn)痛.超前鎮(zhèn)痛.和PCA時代術(shù)后鎮(zhèn)痛的四個歷程1.上世紀(jì)70年代前治療不足階段45疼痛機制和治療研究的評價研究疼痛傳導(dǎo)途徑及調(diào)控選擇一個阿片類藥物：

基本考慮因素由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告21％阻塞性+中樞性呼吸暫停抗抑郁藥杜洛克辛對糖尿病和帶狀皰疹后遺痛也有確定的療效抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴(yán)密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥和其他副作用2、（口服）無創(chuàng)給藥；特殊關(guān)注：免疫功能不良，內(nèi)分泌缺陷，睡眠紊亂，疼痛高敏，種族、性別、年齡變異苯甲酰胺類：甲氧氯普胺疼痛機制和治療研究的評價從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用Pharmaco-economic（藥物經(jīng)濟學(xué)）抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用21％阻塞性+中樞性呼吸暫停急性疼痛治療PCA仍是術(shù)后疼痛最重要的治療方法。負(fù)荷劑量應(yīng)迅速達(dá)到藥物的血液和效應(yīng)室濃度，持續(xù)劑量應(yīng)能維持有效濃度并有良好的藥物量效關(guān)系，鎖定時間保證了藥物達(dá)到最大作用后才能疊加第二次劑量，沖擊劑量應(yīng)能有效覆蓋爆發(fā)性疼痛平衡鎮(zhèn)痛或多模式鎮(zhèn)痛廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛尤其是門診手術(shù)鎮(zhèn)痛，采用的藥物包括對乙酰氨基酚和非甾類消炎藥，曲馬多，α2腎上腺素能受體激動藥等疼痛機制和治療研究的評價急性疼痛治療PCA仍是術(shù)后疼痛最重要46急性疼痛治療為減低有創(chuàng)給藥帶來的血管內(nèi)導(dǎo)管移位，血管并發(fā)癥，病人制動引起的不適和術(shù)后即刻止痛藥銜接不當(dāng)產(chǎn)生的空隙，無創(chuàng)給藥法是發(fā)展方向之一急性疼痛治療為減低有創(chuàng)給藥帶來的血管內(nèi)導(dǎo)管移位，血管并發(fā)癥，47非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用由于對前列腺素的抑制是非特異性48抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但無抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用抗抑郁藥治療慢性疼痛需從小劑量開始以防副作用,鎮(zhèn)痛作用常在3-5天內(nèi)發(fā)生,早于抗抑郁效應(yīng)的呈現(xiàn)抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥是治療49使用阿片類神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變—表示無作用，＋多少表示作用強度疼痛耐受是年齡依賴的：3周鼠4天，3月鼠10天，6月鼠14天，15月鼠12天—表示無作用，＋多少表示作用強度代謝完全，代謝產(chǎn)物無毒副作用長期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高的疼痛高敏，也就是促傷害系統(tǒng)的敏感性下降，停藥后阿片依賴增加對乙酰氨基酚血漿蛋白結(jié)合率低(20%-40%),副作用主要表現(xiàn)在肝臟,以中樞作用為主,劑量不超過4克/天或合劑不超過2克/天,嚴(yán)重副作用發(fā)生率低,是疼痛治療的一線藥物需要時使用抗嘔吐方案bPCA仍是術(shù)后疼痛最重要的治療方法。WHO三階梯治療的改進(jìn)，微創(chuàng)疼痛治療貫穿于一、二、三線藥物治療的始終，三階梯治療原則和內(nèi)涵有很大改變。開始使用腸道處理方案b短效阿片類藥物快速滴定a2、（口服）無創(chuàng)給藥；7%),解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng),故臨床上不能同時使用兩種非甾類消炎藥,也不能超過規(guī)定劑量使用藥物,但一種藥物治療無效可換用另一種藥物從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用選擇一個阿片類藥物：

基本考慮因素Generalpharmaco-medical（藥物醫(yī)學(xué)）Pharmaco-clinical（藥物臨床學(xué)）Pharmaco-genetic（藥物遺傳學(xué)）Pharmaco-economic（藥物經(jīng)濟學(xué)）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005使用阿片類神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變選擇一個阿片類藥物：

基本考慮因50使用阿片后的耐受長期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高的疼痛高敏，也就是促傷害系統(tǒng)的敏感性下降，停藥后阿片依賴增加內(nèi)在化過程比較強的芬太尼似乎較之嗎啡不易產(chǎn)生耐受疼痛耐受是年齡依賴的：3周鼠4天，3月鼠10天，6月鼠14天，15月鼠12天使用阿片后的耐受長期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高的疼痛高51抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受體5-HT3受體吩噻嗪類＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—

～＋丁酰苯類＋＋＋＋—＋—

～＋抗組胺藥＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗膽堿藥＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺類＋＋＋—＋＋＋5-HT3受體拮抗藥———＋＋＋＋三環(huán)抗抑郁藥＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——

表示無作用，＋多少表示作用強度抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受52慢性病疼痛機制復(fù)雜“無痛”并非短期可能達(dá)到，尤其慢性疼痛的克服是長期艱巨的任務(wù)急性疼痛的機制研究仍待完備，慢性疼痛尤其是神經(jīng)病理性疼痛的研究尚在起步階段慢性病疼痛機制復(fù)雜“無痛”并非短期可能達(dá)到，尤其慢性疼痛的克53疼痛機制和治療研究的評價從生物醫(yī)學(xué)模型向生物精神社會模型向程序優(yōu)選模型過渡從主要研究脊髓疼痛調(diào)控向研究腦和腦干感受疼痛機制的方向發(fā)展研究無外周傷害感受器傳入時等當(dāng)量傷害刺激引起的生物標(biāo)記改變，即疼痛也是一種體現(xiàn)疼痛機制和治療研究的評價從生物醫(yī)學(xué)模型向生物精神社會模型向程54疼痛機制和治療研究的評價廣泛采用不同標(biāo)記物的磁共振成像技術(shù)，PETCT技術(shù)采用寡核苷酸微陣列技術(shù)，研究基因的改變以及蛋白組學(xué)的改變研究邊緣系統(tǒng)，前腦，S1，S2，下丘腦，紋狀體，腦干等部位的疼痛調(diào)控作用研究疼痛傳導(dǎo)途徑及調(diào)控研究小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞及其標(biāo)記物疼痛機制和治療研究的評價廣泛采用不同標(biāo)記物的磁共振成像技術(shù)，55慢性疼痛治療的新觀念從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用付作用高危人群的確定和分層區(qū)分疼痛的性質(zhì)（持續(xù)痛和爆發(fā)痛），分別采用控緩釋藥物和速釋藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛慢性疼痛治療的新觀念從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用56術(shù)后鎮(zhèn)痛的四個歷程1.上世紀(jì)70年代前治療不足階段肌注度冷丁是主要治療方法

2.上世紀(jì)80年代到90年代硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛的時代

3.上世紀(jì)90年代后

PCA時代

4.當(dāng)今多模式鎮(zhèn)痛.超前鎮(zhèn)痛.和PCA時代術(shù)后鎮(zhèn)痛的四個歷程1.上世紀(jì)70年代前治療不足階段57疼痛機制和治療研究的評價研究模式從單一治療到多模式治療從癥狀治療到機制治療，即認(rèn)為只有在機理上產(chǎn)生突破并衍生新的相對性治療才能取得治療的真正進(jìn)步WHO三階梯治療的改進(jìn)，微創(chuàng)疼痛治療貫穿于一、二、三線藥物治療的始終，三階梯治療原則和內(nèi)涵有很大改變。疼痛機制和治療研究的評價研究模式從單一治療到多模式治療58急性疼痛治療PCA仍是術(shù)后疼痛最重要的治療方法。負(fù)荷劑量應(yīng)迅速達(dá)到藥物的血液和效應(yīng)室濃度，持續(xù)劑量應(yīng)能維持有效濃度并有良好的藥物量效關(guān)系，鎖定時間保證了藥物達(dá)到最大作用后才能疊加第二次劑量，沖擊劑量應(yīng)能有效覆蓋爆發(fā)性疼痛平衡鎮(zhèn)痛或多模式鎮(zhèn)痛廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛尤其是門診手術(shù)鎮(zhèn)痛，采用的藥物包括對乙酰氨基酚和非甾類消炎藥，曲馬多，α2腎上腺素能受體激動藥等急性疼痛治療PCA仍是術(shù)后疼痛最重要的治療方法。負(fù)荷劑量應(yīng)迅59急性疼痛治療為減低有創(chuàng)給藥帶來的血管內(nèi)導(dǎo)管移位，血管并發(fā)癥，病人制動引起的不適和術(shù)后即刻止痛藥銜接不當(dāng)產(chǎn)生的空隙，無創(chuàng)給藥法是發(fā)展方向之一急性疼痛治療為減低有創(chuàng)給藥帶來的血管內(nèi)導(dǎo)管移位，血管并發(fā)癥，60急性疼痛管理的未來急性疼痛管理的未來61PCA貼劑的特點第一個病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑按需供藥可置于上臂和前胸部位10分鐘連續(xù)給藥每小時可以6次給藥，每次40-μg每天不超過80次給藥，然后自動失活相對于安慰劑療效卓越和IVPCA嗎啡療效相當(dāng)安全性和耐受性好在歐洲和美國已有超過

5,000名病人參加研究試驗PCA貼劑的特點第一個病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑62慢性疼痛的治療阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動藥與小劑量拮抗藥，激動拮抗藥糾正其副作用是主要的關(guān)注點對COX2的中樞機制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥的中樞機制，抗驚厥藥加巴噴丁和普加巴林的鈣通道抑制作用在疼痛中的應(yīng)用價值以及α2腎上腺素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的研究仍是關(guān)注的重點慢性疼痛的治療阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合63慢性疼痛治療的新視角慢性疼痛是慢性疼痛，是一種疾病病變侵襲神經(jīng)或?qū)е卵装Y使外周感受器興奮，是產(chǎn)生疼痛的主要原因疼痛信號通過脊髓傳導(dǎo)通路到達(dá)腦干和大腦外周或中樞神經(jīng)損傷可以進(jìn)一步導(dǎo)致非正常疼痛信號的產(chǎn)生和傳遞的增加長期的信號傳遞激活NMDA受體并導(dǎo)致P物質(zhì)等釋放，造成一系列的不良后果慢性疼痛治療的新視角慢性疼痛是慢性疼痛，是一種疾病64慢性疼痛治療的新視角長期的疼痛信號傳遞激活NMDA受體，造成一系列的不良后果神經(jīng)重塑神經(jīng)的逆向放電，出現(xiàn)自發(fā)性疼痛疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂痛覺過敏痛覺異常拮抗阿片受體慢性疼痛治療的新視角長期的疼痛信號傳遞激活NMDA受體，造成65疼痛治療的新視角疼痛治療是痛癥治療的重要組成部分治療疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高生活質(zhì)量規(guī)范的疼痛治療對于軀體感覺功能并沒有影響有研究表明，全面進(jìn)行疼痛治療將有助于延長患者的生存在慢性疼痛和慢性疼痛應(yīng)盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥物僅用于藥物滴定和治療爆發(fā)痛在急性疼痛應(yīng)選擇作用時間短、可控性強的藥物疼痛治療的新視角疼痛治療是痛癥治療的重要組成部分66非甾類消炎藥有多種分類方法,如根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制藥,根據(jù)理化性質(zhì)分為酸類和非酸類,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為乙酸類,丙酸類,烯酸類,昔康類,昔布類等,根據(jù)作用時間和強度可分為如高強度長時間,低強度短時間等惡心嘔吐的傳出神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)。—表示無作用，＋多少表示作用強度三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定從癥狀治療到機制治療，即認(rèn)為只有在機理上產(chǎn)生突破并衍生新的相對性治療才能取得治療的真正進(jìn)步5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防PONV最有效且副作用小的藥物，臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲氧氯普胺防治阿片導(dǎo)致的惡心嘔吐有一定作用。阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴(yán)密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥和其他副作用（疼痛急癥）阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動藥與小劑量拮抗藥，激動拮抗藥糾正其副作用是主要的關(guān)注點非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用三種高選擇性5-HT3受體拮抗藥效果類似Fine，presentationofIASP,Sydney,2005內(nèi)在化過程比較強的芬太尼似乎較之嗎啡不易產(chǎn)生耐受鎮(zhèn)痛治療的新理念平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛的倡導(dǎo)疼痛生理學(xué)研究的飛速進(jìn)展單一的藥物和方法不可能達(dá)到充分鎮(zhèn)痛并使不良反應(yīng)減少聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補方法治療疼痛、通過不同鎮(zhèn)痛作用的藥物相加和協(xié)同以達(dá)到充分鎮(zhèn)痛，同時因藥物劑量的減低而使不良反應(yīng)減少不同時使用兩種阿片類藥物，也不同時使用兩種非甾類消炎藥摘自衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》非甾類消炎藥有多種分類方法,如根據(jù)作用的受體分為COX1和C67超前鎮(zhèn)痛超前鎮(zhèn)痛68多模式鎮(zhèn)痛多模式鎮(zhèn)痛69三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則

非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度基本原則：1、按階梯給藥；2、（口服）無創(chuàng)給藥；3、按時給藥；4、個體化；5、注意具體細(xì)節(jié)三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則 非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物強阿70阿片類藥物-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥一線藥物二線藥物或者是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥WHO三階梯的更新

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.阿片類藥物一線藥物二線藥物或者是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊71疼痛強度評價（疼痛強度評分方法—PAIN-8)

疼痛7-10

（疼痛急癥）

疼痛4-6

疼痛1-3

短效阿片類藥物快速滴定a

開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c心理治療d短效阿片類藥物滴定a

開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c開始教育活動e心理治療d如果患者未接受鎮(zhèn)痛治療，考慮NSAID對乙酰氨基酚f短效阿片類藥物滴定a

開始使用腸道處理方案b需要時使用抗嘔吐方案b需要時合并使用鎮(zhèn)痛藥c開始教育活動e心理治療dPAIN-2PAIN-4：快速滴定指南PAIN-4：快速滴定指南或者PAIN-5

：緩慢滴定指南PAIN-5：緩慢滴定指南24小時重新綜合評價24-48小時重新綜合評價24-72小時重新綜合評價后續(xù)治療PAIN-3疼痛強度評價疼痛7-1072癌痛控制的四個步驟(SydneyStickMan)癌痛控制的四個步驟(SydneyStickMan)73非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用非甾類消炎藥有多種分類方法,如根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制藥,根據(jù)理化性質(zhì)分為酸類和非酸類,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為乙酸類,丙酸類,烯酸類,昔康類,昔布類等,根據(jù)作用時間和強度可分為如高強度長時間,低強度短時間等抑制環(huán)氧化酶,導(dǎo)致炎性前列腺素合成減少和痛閾增高是鎮(zhèn)痛,消炎,解熱的主要作用機制非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用非甾類消炎藥有多種分類方法,如74非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用由于對前列腺素的抑制是非特異性75非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用酸性非甾類消炎藥的共同特征是pka3.5-5.5,血漿蛋白結(jié)合率高(95%-99.7%),解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng),故臨床上不能同時使用兩種非甾類消炎藥,也不能超過規(guī)定劑量使用藥物,但一種藥物治療無效可換用另一種藥物非酸類非甾類消炎藥包括對乙酰氨基酚和萘丁美酮等對乙酰氨基酚血漿蛋白結(jié)合率低(20%-40%),副作用主要表現(xiàn)在肝臟,以中樞作用為主,劑量不超過4克/天或合劑不超過2克/天,嚴(yán)重副作用發(fā)生率低,是疼痛治療的一線藥物非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用酸性非甾類消炎藥的共同特征是p76口服強阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強阿片的胃腸道副作用，如羥考酮與納絡(luò)酮以5：1比例制成的合劑可明顯減低便秘的發(fā)生疼痛機制和治療研究的評價5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：正常飲食下排便次數(shù)<3次/周或排便間隔時間>3天，糞便干結(jié)，排便困難甚至導(dǎo)致腹脹、腹痛等癥狀開始使用腸道處理方案b由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告透皮芬太尼因藥物無胃腸道和肝臟首過，芬太尼在胃腸道濃度與腦脊液相仿，臨床研究表明其導(dǎo)致便秘作用低于口服速釋或控緩釋嗎啡或羥考酮或氫嗎啡酮疼痛4-6抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴(yán)密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥和其他副作用阿片調(diào)控免疫改變：免疫細(xì)胞可表達(dá)μ、δ、κ受體，垂體腎上腺皮質(zhì)軸受阿片受體調(diào)控，交感神經(jīng)系統(tǒng)對原發(fā)和繼發(fā)的淋巴樣器官如脾臟功能有影響透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%短效阿片類藥物快速滴定a作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類阿片藥物和睡眠呼吸暫停透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但無抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用抗抑郁藥治療慢性疼痛需從小劑量開始以防副作用,鎮(zhèn)痛作用常在3-5天內(nèi)發(fā)生,早于抗抑郁效應(yīng)的呈現(xiàn)口服強阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強阿片的77抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴(yán)密監(jiān)測可能發(fā)生的5HT綜合癥和其他副作用抗抑郁藥杜洛克辛對糖尿病和帶狀皰疹后遺痛也有確定的療效抗驚厥藥如作用在鈉離子通道的卡馬西平和作用在鈣離子通道的加巴噴丁對神經(jīng)病理性疼痛,尤其是電擊樣痛有突出療效抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用抗抑郁藥與曲馬多或阿78阿片治療的原則在非癌痛治療中使用日益廣泛在慢性疼痛治療中更主張使用控緩釋藥物和長時間作用的藥物在疼痛治療中無封頂效應(yīng)對呼吸抑制的耐受是短期和完全的，惡心嘔吐、頭暈也易發(fā)生耐受除便秘外無長時間全身臟器或癥狀性副作用無論種族、性別、年齡，阿片藥的效應(yīng)類似阿片治療的原則在非癌痛治療中使用日益廣泛79中重度疼痛藥物治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)μ受體高選擇性，強效鎮(zhèn)痛作用給藥方式無創(chuàng),方便起效快，用藥間隔時間長峰谷比低，血藥濃度穩(wěn)定代謝完全，代謝產(chǎn)物無毒副作用不良反應(yīng)少，程度輕2000，Loundon，市場調(diào)研中重度疼痛藥物治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)μ受體高選擇性，強效鎮(zhèn)痛作用2080選擇一個阿片類藥物：

基本考慮因素Generalpharmaco-medical（藥物醫(yī)學(xué)）Pharmaco-clinical（藥物臨床學(xué)）Pharmaco-genetic（藥物遺傳學(xué)）Pharmaco-economic（藥物經(jīng)濟學(xué)）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005選擇一個阿片類藥物：

基本考慮因素Generalphar81使用阿片類藥物的關(guān)注點一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留特殊關(guān)注：免疫功能不良，內(nèi)分泌缺陷，睡眠紊亂，疼痛高敏，種族、性別、年齡變異使用阿片類藥物的關(guān)注點一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留82使用阿片類神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變阿片藥物和疼痛均可引起內(nèi)分泌功能不良，免疫抑制，睡眠紊亂阿片調(diào)控免疫改變：免疫細(xì)胞可表達(dá)μ、δ、κ受體，垂體腎上腺皮質(zhì)軸受阿片受體調(diào)控，交感神經(jīng)系統(tǒng)對原發(fā)和繼發(fā)的淋巴樣器官如脾臟功能有影響阿片藥物可引起生長激素分泌不足，甲狀腺素、促乳素和皮質(zhì)激素分泌不足，但解除了疼痛以后消除了疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，可能表現(xiàn)為不同程度的激素改變使用阿片類神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變阿片藥物和疼痛均可引起內(nèi)分泌功能83使用阿片后的耐受長期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高的疼痛高敏，也就是促傷害系統(tǒng)的敏感性下降，停藥后阿片依賴增加內(nèi)在化過程比較強的芬太尼似乎較之嗎啡不易產(chǎn)生耐受疼痛耐受是年齡依賴的：3周鼠4天，3月鼠10天，6月鼠14天，15月鼠12天使用阿片后的耐受長期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高的疼痛高84慢性疼痛和睡眠依意識程度可分為四個階段，第一第二階段以下可達(dá)到身體休息和代謝恢復(fù)，第三第四階段可促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶。睡眠狀態(tài)可分為三階段：眼球運動階段，喪失肌張力階段和睡眠腦電圖階段，達(dá)到頭兩階段即可促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶，達(dá)此三階段促進(jìn)腦的功能活躍睡眠不良可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，無活力，內(nèi)分泌和代謝改變，免疫和抗炎能力下降，不良心血管效應(yīng)慢性疼痛和睡眠依意識程度可分為四個階段，第一第二階段以下可達(dá)85阿片藥物和睡眠呼吸暫停阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用中樞性呼吸暫停的診斷：暫停指數(shù)185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠間隙<7.5次呼吸，潮氣量<200-300ml阿片藥物和睡眠呼吸暫停阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停862、（口服）無創(chuàng)給藥；21％阻塞性+中樞性呼吸暫停5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防PONV最有效且副作用小的藥物，臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲氧氯普胺防治阿片導(dǎo)致的惡心嘔吐有一定作用。癌痛控制的四個步驟(SydneyStickMan)透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機制和治療非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用21％阻塞性+中樞性呼吸暫停疼痛機制和治療研究的評價2、（口服）無創(chuàng)給藥；5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告開始使用腸道處理方案b短效阿片類藥物快速滴定a疼痛耐受是年齡依賴的：3周鼠4天，3月鼠10天，6月鼠14天，15月鼠12天阿片藥物和睡眠呼吸暫停美沙酮+苯甲二氮卓類藥物42％阻塞性呼吸暫停21％阻塞性+中樞性呼吸暫停12％中樞性呼吸暫停15％正常2、（口服）無創(chuàng)給藥；阿片藥物和睡眠呼吸暫停美沙酮+苯甲二氮87阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機制和治療嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)（Areapostrema）化學(xué)觸發(fā)帶和孤束核上方?；瘜W(xué)觸發(fā)帶包括了5-HT3、5-HT4、阿片受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受體等多種與惡心嘔吐相關(guān)的作用部位。5-HT3受體位于迷走神經(jīng)傳入纖維終止處的腦干化學(xué)感受帶中央。惡心嘔吐的傳出神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)。阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機制和治療嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極88和IVPCA嗎啡療效相當(dāng)疼痛4-6睡眠不良可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，無活力，內(nèi)分泌和代謝改變，免疫和抗炎能力下降，不良心血管效應(yīng)由于對前列腺素的抑制是非特異性的,也抑制了有生理作用的前列腺素,所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害,COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長期使用導(dǎo)致心血管副作用,并受到美國等國家醫(yī)藥管理部門的黑框警告透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留對COX2的中樞機制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥的中樞機制，抗驚厥藥加巴噴丁和普加巴林的鈣通道抑制作用在疼痛中的應(yīng)用價值以及α2腎上腺素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的研究仍是關(guān)注的重點便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：正常飲食下排便次數(shù)<3次/周或排便間隔時間>3天，糞便干結(jié)，排便困難甚至導(dǎo)致腹脹、腹痛等癥狀作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類沒有一種藥物或技術(shù)對所有病人都有100％的效果，可有多種治療方法供選擇并因人而異，一些非藥物的方法也在研究中，如針灸，指壓，經(jīng)皮痛點電針刺激，生姜。選擇抗嘔吐藥物及給藥時間，如果一類藥物無效就應(yīng)換用另一類藥物。從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用上世紀(jì)70年代前治療不足階段肌注度冷丁是主要治療方法Pharmaco-genetic（藥物遺傳學(xué)）疼痛機制和治療研究的評價抗嘔吐藥的作用部位作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類作用在化學(xué)感受器觸發(fā)帶：吩噻嗪類、丁酰苯類、5-HT3拮抗藥、苯甲酰胺類作用在嘔吐中樞：抗組胺藥、抗膽堿藥作用在內(nèi)臟傳入神經(jīng)：5-HT3拮抗藥、甲氧氯普胺（大劑量）和IVPCA嗎啡療效相當(dāng)抗嘔吐藥的作用部位89抗嘔吐藥的分類吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯類：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺類：甲氧氯普胺皮質(zhì)激素類：地塞米松、倍他米松抗膽堿類：東莨菪堿5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊阿扎司瓊、多拉斯瓊（Dolasetron）抗組胺藥：苯甲嗪（cyclizine）、羥嗪(Hydroxyzine)抗嘔吐藥的分類90抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受體5-HT3受體吩噻嗪類＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—

～＋丁酰苯類＋＋＋＋—＋—

～＋抗組胺藥＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗膽堿藥＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺類＋＋＋—＋＋＋5-HT3受體拮抗藥———＋＋＋＋三環(huán)抗抑郁藥＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——

表示無作用，＋多少表示作用強度抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受91治療阿片藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐選擇抗嘔吐藥物及給藥時間，如果一類藥物無效就應(yīng)換用另一類藥物。5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防PONV最有效且副作用小的藥物，臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量的甲氧氯普胺防治阿片導(dǎo)致的惡心嘔吐有一定作用。臨床治療有效的金標(biāo)準(zhǔn)是達(dá)到24小時有效和完全的無惡心嘔吐，不需要臨時使用解救藥物，臨床研究必須考慮到空白對照也有一定的防治作用。治療阿片藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐選擇抗嘔吐藥物及給藥時間，如果一類92預(yù)防嘔吐多模式方案的研究結(jié)果分析過去20年，阿片導(dǎo)致的嘔吐發(fā)生率減低不明顯。病人更愿意預(yù)防用藥。三種高選擇性5-HT3受體拮抗藥效果類似不同類型抗PONV藥合用，作用相加而副作用常不相加，兩種價格合適的藥物配合優(yōu)于使用一種價格昂貴的藥物，如氟哌利多和地塞米松合用是性價比很高的藥物組合。沒有一種藥物或技術(shù)對所有病人都有100％的效果，可有多種治療方法供選擇并因人而異，一些非藥物的方法也在研究中，如針灸，指壓，經(jīng)皮痛點電針刺激，生姜。預(yù)防嘔吐多模式方案的研究結(jié)果分析過去20年，阿片導(dǎo)致的嘔吐發(fā)93阿片藥物導(dǎo)致的便秘便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：正常飲食下排便次數(shù)<3次/周或排便間隔時間>3天，糞便干結(jié)，排便困難甚至導(dǎo)致腹脹、腹痛等癥狀胃腸道有豐富的阿片受體分布，外周因素是導(dǎo)致便秘的主要原因，鞘內(nèi)給予阿片類藥物便秘發(fā)生較少較輕阿片藥物導(dǎo)致的便秘便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：正常飲食下排便次數(shù)<394透皮芬太尼導(dǎo)致的便秘發(fā)生率低透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易透過皮膚屏障,在真皮層和皮下吸收入血,生物利用度達(dá)92%透皮芬太尼因藥物無胃腸道和肝臟首過，芬太尼在胃腸道濃度與腦脊液相仿，臨床研究表明其導(dǎo)致便秘作用低于口服速釋或控緩釋嗎啡或羥考酮或氫嗎啡酮芬太尼高血漿蛋白結(jié)合率保證了藥物在血液中濃度穩(wěn)定,發(fā)揮長時間鎮(zhèn)痛作用透皮芬太尼導(dǎo)致的便秘發(fā)生率低透皮芬太尼脂溶性高,分子量小,易95阿片藥物導(dǎo)致的便秘口服強阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強阿片的