合理用藥的新進展課件

合理用藥的新進展及護理工作在合理用藥中的作用合理用藥的新進展1我們在使用藥物時最關(guān)心的是什么？合理用藥的新進展課件2是藥“三分毒”藥品是把“雙刃劍”它既能治病，也能致病是藥“三分毒”藥品是把“雙刃劍”它既能治病，也能致病3藥物治療學的歷史沿革

藥物起源于人類的生產(chǎn)實踐和生活實踐。古代人們…….藥物。

19世紀前，由于對藥物的特性、機體的結(jié)構(gòu)和功能、疾病的發(fā)展過程均缺乏科學的認識，藥物治療長期處于經(jīng)驗主義階段。藥物治療學的歷史沿革藥物起源于人類的生產(chǎn)實踐和生活實4

從19世紀開始，以文字敘述、經(jīng)驗總結(jié)為特點的藥物作用逐步過渡到以實驗為基礎(chǔ)的實驗學科范疇的藥理學，并開始了用離體器官標本研究藥物的作用部位。

20世紀大量的化學合成藥物開始問世，制藥工業(yè)蓬勃興起。隨著對藥物認識的深化，正在從過去對現(xiàn)象的經(jīng)驗描述，轉(zhuǎn)化和提升到理性認識，極大的促進了藥物治療學逐步開始向科學化方向發(fā)展。

5

20世紀70年代末，以美國為代表的西方發(fā)達國家開始重視藥物治療學的研究和教學，1980年8月，國際藥理聯(lián)合會和英國藥理學會在倫敦聯(lián)合召開了第一屆國際臨床藥理與治療學會議，以后大約每隔3年召開一次。世界衛(wèi)生組織（WHO）于1982年成立了一個基本藥物應用專家委員會，對臨床合理應用基本藥物提出了原則指導意見。

2019年第八屆國際臨床藥理和治療學會議(WorldCongressonClinicalPharmacology&Therapeutics)在澳大利亞的布里斯班市召開，本次大會的宗旨是將基礎(chǔ)藥理與臨床藥理更密切地結(jié)合起來，為臨床患者服務?，F(xiàn)代藥物治療學得到了廣泛關(guān)注和快速發(fā)展。20世紀70年代末，以美國為代表的西方發(fā)達國家開始6

臨床藥物治療學的誕生始于經(jīng)驗醫(yī)學，(而經(jīng)驗醫(yī)學的資料大部分是回顧性的沒有經(jīng)過嚴格的隨機、盲法、對照研究，加之某些疾病是自限性的)因而傳統(tǒng)的藥物治療在方法上存在一定的局限性?，F(xiàn)代科學技術(shù)的發(fā)展要求藥物治療學治療方案的選擇也要建立在科學設(shè)計、正確分析、可靠證據(jù)的基礎(chǔ)上。

以證據(jù)為基礎(chǔ)的臨床醫(yī)學與臨床藥物治療學將成為臨床藥物治療實踐新的發(fā)展方向。應采用循證醫(yī)學（evidencebasedmedicine）與循證藥學（evidencebasedpharmacy）的方法，指導臨床實踐。臨床藥物治療學的誕生始于經(jīng)驗醫(yī)學，(而經(jīng)驗醫(yī)學的資7藥物治療的過程與作用藥物治療包括從選擇藥物、確定劑量、劑型和給藥途徑開始，直至糾正疾病狀態(tài)的全過程。一般分為兩個過程：體外過程與體內(nèi)過程。體外過程又稱藥劑學及生物藥劑學階段，指藥物以不同制劑的形式，通過不同給藥途徑，從給藥部位進入病人體內(nèi)的過程。藥物的生物利用度是判斷吸收的關(guān)鍵指標，而藥物制劑本身的質(zhì)量又直接影響生物利用度。藥物治療的過程與作用藥物治療包括從選擇藥物、確定劑量、劑型和8體內(nèi)過程一般包括三個階段：①藥動學階段：②藥效動力學階段：③治療學階段：藥物通過藥理作用對病變部位或疾病的病理生理過程產(chǎn)生影響，從而產(chǎn)生治療作用。藥物的治療學階段是以疾病為系統(tǒng)，著重于如何選藥、如何制定合理的用藥方案、如何用藥等實際治療問題的研究。體內(nèi)過程一般包括三個階段：9合理用藥

內(nèi)羅畢國際合理用藥專家會議提出合理用藥（rationaldruguse）的要求是：對癥開藥，供藥適時，價格低廉，配藥準確，以及劑量、用藥間隔和時間均正確無誤，藥品必須有效，質(zhì)量合格，安全無害。WHO提出合理用藥的標準是：①處方的藥物應為適宜的藥物；②在適宜的時間，以公眾能支付的價格保證藥物供應；③正確地調(diào)劑處方；④以準確的劑量，正確的用法和療程服用藥物；⑤確保藥物質(zhì)量安全有效。合理用藥內(nèi)羅畢國際合理用藥專家會議提出合理用藥（ratio1090年代以來，國際藥學界對合理用藥賦予了更科學、完整的定義，即以當代藥物和疾病的系統(tǒng)知識和理論為基礎(chǔ)，安全、有效、經(jīng)濟、適當?shù)氖褂盟幬?。合理用藥的判斷標準包括：①按藥物的臨床用藥適應證選用藥物，藥物的藥理作用能針對疾病的病因和病理生理改變；②所選用的藥物對患者具備有效、安全、適當和經(jīng)濟四個方面的要素；③在明確遺傳多態(tài)性與藥物反應多態(tài)性的基礎(chǔ)上，采用個體化給藥方案，確定臨床用藥劑量、用法、療程，藥物調(diào)劑配伍恰當；④患者應無禁忌證，所用治療藥物對患者引發(fā)不良反應的可能性最低或易于控制、糾正；⑤患者對臨床所用的藥物具有良好的依從性。90年代以來，國際藥學界對合理用藥賦予了更科學、完整的定義，11

合理用藥還必須要研究藥物之間的相互作用。藥物相互作用（drug-drugInteraction，DDI）是指某種藥物作用時間或強度因同時服用其他藥物的影響而發(fā)生的可以量化的改變。歐洲醫(yī)藥評價署/專利藥品委員會（EMEA/CPMP）頒布的《藥物相互作用研究指導原則》定義藥物相互作用為“由于合并用藥、飲食因素或社會習慣等引起了藥動學和/或藥效學改變”。

藥物相互作用的后果：預期的（desirable）、無關(guān)緊要的（inconsequential）和有害的（adverse）。我們往往更加關(guān)注有害的藥物相互作用。合理用藥還必須要研究藥物之間的相互作用。藥物相互作用12

傳統(tǒng)的治療模式（臨床藥物治療絕大多數(shù)仍采用偶然式、機會式）

“因人用藥，量體裁衣”的新模式（實施個體化給藥治療策略）

遺傳藥理學

“基因?qū)蛐运幬镏委熌Ｊ健保ê侠碛盟幍男纶厔荩﹤鹘y(tǒng)的治療模式（臨床藥物治療絕大多數(shù)仍采用偶然式、機會13合理用藥的新進展課件14震驚世界的“反應停事件”

長期以來在醫(yī)藥界受到一種觀念的控制，一個藥只要有獨特的療效，即使偶爾有不良反應發(fā)生，仍然被認為是一種好藥

60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的

妊娠婦女用沙利度胺（Thalidomide）即

“反應?！敝委熑焉飮I吐

。在歐洲等地被大量使用，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反應

停。

但隨即而來的是出生嬰兒的短肢畸形，全部長骨缺如，如無臂和腿，

形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德國6000例，日本

1000例。

由于婦女在懷孕時服用了當時被認為安全有效的“反應停”

，這一

震驚世界的藥療慘劇，扭轉(zhuǎn)了人們“只重視藥物療效，而忽視其有害

反應”的認識。震驚世界的“反應停事件”長期以來在醫(yī)藥界受到一種觀念15“反應停事件”

震驚了世界，1968年WHO成立了ADR監(jiān)測合作計劃中心，中國2019年3月參加，成為第68個成員國“反應停事件”震驚了世界，196816“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾17我國約有5000萬-8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其致聾原因60%-80%與使用過氨基甙類抗生素我國約有5000萬-8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其18我們看到的ADR只是……我們看到的ADR只是……19藥物不良反應發(fā)生率越來越高國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2019年）藥物不良反應發(fā)生率越來越高國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2020神經(jīng)系統(tǒng)藥物血液系統(tǒng)藥物外用藥物呼吸系統(tǒng)藥物抗感染藥物水、電平衡藥物消化系統(tǒng)藥物抗腫瘤藥物代謝類藥物生物制品心血管系統(tǒng)藥物維生素類藥物?？朴盟幊Ｒ娨鸩涣挤磻乃幬锓植急壤t(yī)藥導報.2019,21:100神經(jīng)系統(tǒng)藥物外用藥物抗感染藥物抗腫瘤藥物心血管系統(tǒng)藥物常見引21不良反應發(fā)生的危害和現(xiàn)狀不良反應發(fā)生的危害和現(xiàn)狀22藥物不良反應非常嚴重!藥物不良反應非常嚴重!23中國：每年因藥物不良反應增加醫(yī)藥費40億。美國：2019年，因劑量過高以及不必要的處方藥有關(guān)的醫(yī)療費用就超過了1000億美元。2000年，與藥物相關(guān)的發(fā)病率與死亡率所造成的費用超過了1770億美元。英國：

每年因藥物不良反應增加醫(yī)藥費11億英鎊。ADRs造成的經(jīng)濟損失驚人！中國：每年因藥物不良反應增加醫(yī)藥費40億。美國：2019年，24

原因基因多態(tài)性

撤市藥物阿洛司瓊阿司咪唑西立伐他汀西沙必利右芬氟拉明羅非考昔特非那定地來洛爾舍吲哚特羅地林曲格列酮

適用癥腸道綜合癥變態(tài)反應高脂血癥胃十二指腸返流肥胖疼痛變態(tài)反應高血壓精神分裂癥尿失禁糖尿病

毒性缺血性結(jié)腸炎QT

延長橫紋肌溶解QT

延長肺動脈高壓心臟猝死QT,

扭轉(zhuǎn)型室速肝毒性QT,

扭轉(zhuǎn)型室速扭轉(zhuǎn)型室性心動過速肝毒性

近年來被FDA召回的藥物達40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元因基因多態(tài)性致嚴重毒性而撤市的藥物 原因 撤市藥物 適用癥 毒性 近年來被FDA召回的藥物達425不良反應發(fā)生的原因無效安全有效毒性相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量不良反應發(fā)生的原因無效安全有效毒性相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度26合理用藥的新進展課件27藥物不良反應的遺傳機制藥物不良反應的遺傳機制28藥物不良反應的遺傳機制藥物不良反應的遺傳機制29藥物代謝酶基因多態(tài)性

廣譜性代謝酶類—細胞色素P450—N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT2）—葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）

特異性代謝酶類—巰基嘌呤-S-甲基轉(zhuǎn)移酶（TMPT）藥物代謝酶基因多態(tài)性廣譜性代謝酶類—N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NA30代謝酶活性下降引起代謝酶活性增加使得活性代謝產(chǎn)

血藥濃度上升活性代謝產(chǎn)物形成的個體差異

物增加，可產(chǎn)生超強藥物反應活性代謝產(chǎn)物的生物失活途徑減弱

藥物代謝酶

基因多態(tài)性藥物不良反應發(fā)生藥物代謝酶基因多態(tài)性

代謝酶活性喪失導致代謝通路改變代謝酶活性下降引起代謝酶活性增加使得活性代謝產(chǎn) 血藥濃度上升31華法林—曾經(jīng)的“毒藥”華法林—曾經(jīng)的“毒藥”32藥理作用機制凝血因子Ⅱ

Ⅶ

Ⅸ

Ⅹ活性

結(jié)合于磷脂表面蛋白S蛋白C

1.KO-reductase-

warfarin

敏感

2.K-reductase

-warfarin

相對抵抗維生素K環(huán)氧化物還原酶藥理作用機制凝血因子ⅡⅦⅨⅩ活性結(jié)合于磷33華法林的臨床應用

Warfarin是最常用的口服抗凝血藥，已沿用超過50年

防止血液凝固，防止有害血塊在血管形成，要用于深靜脈血栓形成、肺栓塞、房顫、心臟瓣膜置換術(shù)后等抗凝治療

可減低房顫中風風險6成多

華法林的抗凝治療指數(shù)范圍狹窄，臨床療效和不良反應個體差異很大，劑量很難掌握

把國際標準化比值（INR）控制在臨床目標范圍（2～3）之內(nèi)所需的華法林劑量可相差10～50倍

量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響華法林的臨床應用Warfarin是最常用的口服抗凝血藥34影響華法林的因素影響華法林的因素35S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降會導致華法林在體內(nèi)的清除減慢。CYP2C9與華法林S-華法林的活性為R-華法林S-華法林主要由CYP2C9代謝36華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶CYP2C9占P450酶總量的20%，僅次于CYP3A?；蛉L55kb，含9個外顯子和8個內(nèi)含子。CYP2C9基因具有多余50多種單核苷酸多態(tài)性，最常見的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型，該突變導致藥物代謝的活性下降為野生型的5%～12%CYP2C9與華法林華法林體內(nèi)代謝的關(guān)鍵酶CYP2C9占P450酶總量的20%，37VKORC1:維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1，在維生素K由氧化型轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型的過程中起重要作用。維生素環(huán)氧化物還原酶復合體

1，基因全長約11kb，有3個外顯子，2個內(nèi)含子。VKORC1已發(fā)現(xiàn)約10個多態(tài)性位點，主要研究位點1173C>T；3730G>A；1639A>GVKORC1

A/A:

2.7

±

0.2

mg/dVKORC1

A/B:

4.9

±

0.2

mg/dVKORC1

B/B:

6.2

±

0.3

mg/dMean

maintenance

dose:

5.1

±

0.2

mg/dCKORC1與華法林VKORC1:維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1，在維生素38攜帶CYP2C9

*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)出血事件，因此需要的華法林劑量較小。VKORC1

-1693AA（1173TT）基因型患者需要的華法林劑量顯著低于

-1693GA或GG（1173TC或CC）。CYP2C9

+

VKORC1

如何調(diào)整劑量？攜帶CYP2C9*2，*3基因型的患者使用華法林更容易出現(xiàn)39第一階段：基因型預測起始劑量美國FDA對華法林用藥的建議美國FDA對華法林用藥的建議（2019年8月）在使用華法林治療前，需要對病人CYP2C9及VKORC1基因型進行測定，并根據(jù)基因型確定給藥劑量華法林個體化給藥方案-1第一階段：基因型預測起始劑量美國FDA對華法林用藥的建議美國40研究要點：由于患者個體差異，治療起始時很難預測一定劑量華法林的抗凝水平。患者對華法林每日需求劑量的個體差異中，50%

由

CYP2C9

和

VKORC1

兩種基因的多態(tài)性以及年齡和體表面積造成。本項研究旨在比較基因型指導的華法林劑量與標準臨床護理劑量對抗凝控制的影響，主要結(jié)局為華法林治療起始后

12

周中，國際標準化比值。（international

normalized

ratio，INR）位于治療范圍

2.0-3.0

之間時間百分比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因型指導組主要結(jié)局優(yōu)于標準劑量組，過度抗凝發(fā)生率也較低。相關(guān)研究研究要點：由于患者個體差異，治療起始時很難預測一定劑量華法41圖

1.

平均國際標準化比值（INR）和治療INR

范圍內(nèi)的時間百分比圖

2.

達到治療

INR

時間和達到穩(wěn)定華法林劑量時間的

Kaplan-Meier

散點圖圖1.平均國際標準化比值（INR）和治療圖2.達到治42華法林個體化給藥方案-2國際華法林藥物基因組學聯(lián)合會（The

International

Warfarin

PharmaeogeneticsConsortium）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。考慮年齡、體重、身高、人種、聯(lián)合用藥情況與基因多態(tài)性—對5052例（實驗組4043例，驗證組1009例，其中亞洲人群1529例）INR值介于2～3的患者的臨床因素及遺傳多態(tài)性進行統(tǒng)計分析，分別建立用藥方案，結(jié)果表明考慮遺傳多態(tài)性確定的劑量更接近于實際維持劑量。華法林個體化給藥方案-2國際華法林藥物基因組學聯(lián)合會（The43第二階段：綜合數(shù)學模型預測起始劑量華法林個體化給藥方案-2第二階段：綜合數(shù)學模型預測起始劑量華法林個體化給藥方案-244WarfarinD第三階段：改進后的綜合數(shù)學模型預測起始劑量華法林個體化給藥方案-3WarfarinD第三階段：改進后的綜合數(shù)4510%VKORC1

25%

OtherClinical/Genetics

Factors?

50%華法林個體化給藥方案

Age,

Sex,

Amio,

Losar

5%

Weight/BMI

10%

CYP2C9*2/*310%VKORC1 Other華法林個體化給藥方案46合理用藥的新進展課件47卡馬西平

癲癇性發(fā)作,神經(jīng)痛等神

經(jīng)性疾病

多形糜爛性紅斑

(Stevens-Johnson

Syndrome，SJS)

中毒性皮膚溶解壞死

(Toxic

Epidermal

Necrolysis,

TEN)

HLA-B*1502卡馬西平48中國卡馬西平片（得理多）說明書【警示語】嚴重皮膚反應和HLA-B*1502等位基因

在得理多治療期間有報告發(fā)生嚴重且有時是致命的皮膚反應，包括中毒性表皮壞死松懈癥（TEN）和Stevens-Johnson綜合征（SJS）。在主要是高加索人群的國家中每10000多新用藥者估計發(fā)生1-6例。但是這一風險在一些亞洲國家估計約比上述國家高10倍。對華裔患者的研究發(fā)現(xiàn)SJS/TEN的發(fā)生風險與患者體內(nèi)攜帶人白細胞抗原HLA-B*1502等位基因之間存在很強的相關(guān)性，HLA-B*1502等位基因是HLA-B基因的遺傳性等位基因變異體。HLA-B*1502幾乎僅在祖籍亞洲廣泛地區(qū)的患者人群中發(fā)現(xiàn)。在開始卡馬西平治療前可對遺傳風險人群患者進行HLA-B*1502篩查。此等位基因陽性患者不得使用卡馬西平治療，除非明確顯示治療效益大于風險修改日期：2019年9月30日中國卡馬西平片（得理多）說明書【警示語】嚴重皮膚反應和HLA49HLA-B*1502的基因多態(tài)性HLA-B*1502的基因多態(tài)性50藥品藥品說明書FDA確認的與基因多態(tài)性

基因CYP2C19CYP2C9CYP2D6DPYDG6PDNATTPMTUGT1A1(*28)VKORC1

藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋塞來考昔、華法林阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達嗪、普羅替林、可待因卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹利福平、異煙肼、吡嗪酰胺硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤伊立替康華法林藥品藥品說明書FDA確認的與基因多態(tài)性 基因 藥物（具有相似51FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記檢測藥物或代表藥12CC趨化因子受體5(CCR-5)EGFR

表達等11馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)帕尼單抗（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）34Her2/neu

過表達費城染色體陽性反應等11西妥昔單抗達沙替尼1.要求檢測2.推薦檢測3.有報告FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記檢測藥物或代表藥1C52生物標記檢測藥物或代表藥56789C蛋白缺損

(遺傳性或獲得性）TPMT

變異UGT1A1

變異HLA-B*1502

等位基因尿素循環(huán)障礙(UCD)

2

2

22*

2華法林硫唑嘌呤伊立替康卡馬西平丙戊酸22222華法林華法林阿托伐他汀拉布立酶阿巴卡韋10

CYP2C9

突變等11

Vit

K

環(huán)氧化還原酶

(VKORC1)

變異12

家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變13

G6PD

缺損14

HLA-B*5701

等位基因

2*.

在危險人群中檢測FDA批準藥品說明書中的遺傳變異生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性） 253FDA批準藥品說明書中的遺傳變異

生物標記15

C-KIT

表達16

PML/RAR()表達(維甲酸受體反應/無反應)17

UGT1A1

變異等18

CYP2C19

突變19

CYP2C9

突變20

CYP2D6

變異21

CYP2D6

和其他變異22

第五對染色體長臂間隙基因缺損23

DPD

缺損24

EGFR

表達25

EGFR

表達等26

G6PD

缺損等27

NAT

變異28

費城染色體陽性反應者檢測

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

藥物或代表藥伊馬替尼甲磺酸維甲酸尼羅替尼伏立康唑塞來昔布托莫西汀鹽酸氟西汀來那度胺卡培他濱埃羅替尼吉非替尼

（頭頸癌）伯氨喹異煙肼，馬利蘭馬利蘭FDA批準藥品說明書中的遺傳變異 生物標記檢測 藥物或代表藥54個體化治療個體化治療55?

藥物的反應是由遺傳因素和環(huán)境因素所共同決定?

基于遺傳信息的個體化治療是未來醫(yī)學發(fā)展的趨勢，一部分已應用于臨床?藥物的反應是由遺傳因素和環(huán)境因素所共同決定?基5657“藥物治療是臨床上最常用、最基本的治療手段”核心：合理用藥安全性有效性經(jīng)濟性適當性藥物治療的原則安全性經(jīng)濟性有效性藥物床治療臨57“藥物治療是臨床上最常用、最基本的治療手段”藥物治療的原57581.安全性的內(nèi)容掌握藥品的禁忌癥、慎用癥、注意事項等避免和減輕不良反應的發(fā)生了解患者的體質(zhì)和既往用藥史用藥過程中加強觀察某些藥物先試驗再用藥某些藥物先少量試用再按常規(guī)應用聯(lián)合用藥時應防范不良的相互作用及配伍禁忌藥物治療的安全性（safety）581.安全性的內(nèi)容58藥物本身固有的生物學特性制劑中有毒有害物質(zhì)超標或有效成分含量過高59藥物的不合理使用2.安全性問題產(chǎn)生的原因及對策上市后加強監(jiān)測研發(fā)階段嚴格把關(guān)嚴格執(zhí)行GMP全過程監(jiān)管明確診斷適度治療藥物治療的安全性藥物本身固有的生物學特性制劑中有毒有害物質(zhì)超標或有效成分含量5960

藥物治療的有效性（efficacy）理想的藥物治療效果機體方面因素藥物方面因素藥物治療的依從性生物學特性理化性質(zhì)劑型劑量給藥途徑藥物相互作用年齡、性別精神狀態(tài)病理狀態(tài)遺傳特征生物節(jié)律60理想的機體方面因素藥物方面因素藥物治療生物學特性年齡60611.藥物治療的經(jīng)濟性——以消耗最低的藥物成本，實現(xiàn)最佳的治療效果控制藥物需求的不合理增長

改變盲目追求新藥、高價藥的現(xiàn)象控制有限藥物資源的不合理配置控制被經(jīng)濟利益驅(qū)動的不合理過度藥物治療保證治療質(zhì)量的前提下選用價廉易得的品種可用可不用的藥應不用應用貴重藥物前應綜合分析其性能與價格

藥物治療的經(jīng)濟性（economy）611.藥物治療的經(jīng)濟性——以消耗最低的藥物成本，實現(xiàn)最佳61622.藥物經(jīng)濟學（Pharmacoeconomics）與藥物治療---通過成本分析對比不同的藥物治療方案或藥物治療方案與其他治療方案的優(yōu)劣，設(shè)計合理的臨床藥學監(jiān)護方案，保證有限的社會衛(wèi)生保健資源發(fā)揮最大的效用。評價藥物治療結(jié)果的三種形式效果（effectiveness）：以臨床指標、生命質(zhì)量指標或健康指標等客觀指標表示的藥物治療結(jié)果。如發(fā)病率、治愈率、不良反應發(fā)生率等。效益（benefit）：轉(zhuǎn)化為貨幣值的藥物治療結(jié)果。如某方案收益多少人民幣、美元等。效用（utility）：以主觀指標表示的藥物治療結(jié)果。如患者對治療結(jié)果的滿意程度、舒適程度和與保健相關(guān)的生活質(zhì)量等。藥物治療的經(jīng)濟性622.藥物經(jīng)濟學（Pharmacoeconomics）與6263藥物經(jīng)濟學評價在藥物治療中的應用為臨床醫(yī)療決策提供指導評價藥學服務質(zhì)量為新藥開發(fā)提供決策依據(jù)為藥品生產(chǎn)和經(jīng)營提供參考依據(jù)藥物治療的經(jīng)濟性6363641.適當性是實現(xiàn)合理藥物治療的基本要求

藥物治療的適當性（appropriateness）將適當?shù)乃幤罚赃m當?shù)膭┝?，在適當?shù)臅r間，經(jīng)適當?shù)耐緩剑o適當?shù)幕颊?，使用適當?shù)寞煶?，達到適當?shù)闹委熌繕恕?.適當性原則體現(xiàn)了“以病人為中心”的指導思想641.適當性是實現(xiàn)合理藥物治療的基本要求2.適當性原則64護理工作在合理用藥中的重要作用護理工作在合理用藥中的重要作用65第4頁護理服務與藥物治療效果

要達到理想的藥物治療效果，不僅依靠臨床醫(yī)師藥師制訂理想的給藥方案，更依賴于護士科學、嚴格地執(zhí)行給藥方案。– 每日多次給藥的醫(yī)囑，具體給藥間隔決定于護理工作的安排。?根據(jù)藥代動力學的原理，多數(shù)藥物每日給藥時間應該盡量等分，以使藥物體內(nèi)濃度維持在有效藥物濃度與中毒藥物濃度之間。按照個體化給藥和時辰藥理學的理論，針對每個病人的具體情況，除了要調(diào)整給藥劑量外，還應對其給藥間隔、給藥時間進行個體化調(diào)整。第4頁護理服務與藥物治療效果要達到理想的藥物治療效果66第5頁護理服務與不良反應監(jiān)護

藥物不良反應是指是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應。

為避免漏報，上報原則為“可疑即報”。藥物不良反應監(jiān)測是各級醫(yī)護人員法定的責任，醫(yī)藥護三方面分工協(xié)作是作好藥品不良反應監(jiān)測的關(guān)鍵。第5頁護理服務與不良反應監(jiān)護藥物不良反應是指是指合格67第6頁用藥錯誤

用藥錯誤是指藥品在臨床使用及管理全過程中出現(xiàn)的、任何可以防范的用藥疏失，這些疏失可導致患者發(fā)生潛在的或直接的損害。– 藥品不良反應和用藥錯誤同樣會導致患者的傷害，二者是藥物不良事件的重要組成部分。– ADR是藥品的自然屬性，而用藥錯誤屬于人為疏失。中國用藥錯誤管理專家共識[J].藥物不良反應雜志，2019，16（6）：321-325.第6頁用藥錯誤用藥錯誤是指藥品在臨床使用及管理全過程68第7頁ADR與用藥錯誤的區(qū)別藥物不良反應用藥錯誤危害程度：輕-嚴重危害程度：輕-嚴重隱匿程度：低隱匿程度：高發(fā)生頻率：高發(fā)生頻率：尚不明確責任關(guān)聯(lián)：低責任關(guān)聯(lián)：高文化關(guān)聯(lián)：低文化關(guān)聯(lián)：高制度保障：有制度保障：無報告系統(tǒng)：完善報告系統(tǒng)：尚不完善第7頁ADR與用藥錯誤的區(qū)別藥物不良反應用藥錯誤危害程度69第8頁用藥錯誤

用藥差錯可出現(xiàn)于處方（醫(yī)囑）開具與傳遞；藥品儲存、調(diào)劑與分發(fā)；藥品使用與監(jiān)測；用藥指導及藥品管理、信息技術(shù)等多個環(huán)節(jié)。第8頁用藥錯誤用藥差錯可出現(xiàn)于處方（醫(yī)囑）開具與傳遞70第10頁案例1

一病人在靜脈滴注0.9%NS100ml+硫酸依替米星0.3g組液體完至茂菲氏管下端時，加入0.9%NS100ml+頭孢哌酮舒巴坦鈉2g組液體，茂菲氏管內(nèi)發(fā)生白色渾濁現(xiàn)象，家屬立即關(guān)閉輸液器停止了輸液，當班護士隨即更換了液體及輸液器。第10頁案例1一病人在靜脈滴注0.9%NS10071第11頁案例1

分析：頭孢哌酮舒巴坦鈉為強堿弱酸鹽，其水溶液遇酸性藥物易發(fā)生置換反應生成沉淀。而硫酸依替米星為強酸弱堿鹽，水溶液為弱酸性。因此二藥配伍使用會產(chǎn)生沉淀。此外，β-內(nèi)酰胺類的β-內(nèi)酰胺環(huán)與氨基糖苷類的糖氨基交聯(lián)斷裂生成氨基酰胺化合物而致互相滅活，為二類藥物配伍通性。第11頁案例1分析：頭孢哌酮舒巴坦鈉為強堿弱酸鹽，72第12頁案例1建議

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌，如確需合用，可采用序貫間歇靜脈輸注給藥，但必須使用不同的靜脈輸液管；或在輸注間歇期用一種適宜的稀釋液充分沖洗先前使用過的靜脈輸液管。

此外，應盡可能延長兩種藥物給藥的間隔時間。第12頁案例1建議73第13頁案例2

5歲男性患兒，因“陣發(fā)腹痛”急診入院，被疑診為腸痙攣。醫(yī)師為其開具處方“阿托品0.4mg肌注”以緩解腹痛，并由護士注射。數(shù)分鐘后，患兒開始尖叫煩躁、顏面潮紅、發(fā)熱、意識不清；有阿托品中毒表現(xiàn)，經(jīng)鎮(zhèn)靜、對癥等治療，約半小時后患兒恢復正常。第13頁案例25歲男性患兒，因“陣發(fā)腹痛”急診入院，74第14頁案例2

事后分析發(fā)現(xiàn)，醫(yī)囑的確為阿托品0.4mg，護士查對給藥后安瓿，發(fā)現(xiàn)包裝規(guī)格是5mg/支。5mg/支的阿托品主要用于有機磷農(nóng)藥中毒的搶救。兩種規(guī)格的藥品外觀無差別。第14頁案例2事后分析發(fā)現(xiàn)，醫(yī)囑的確為阿托品0.475第15頁

易混淆藥品主要有：包裝相似、聽似、看似藥品、一品多規(guī)藥品、多劑型藥品等。

藥品名稱、外觀或外包裝相似的藥品分開放置，并作明確標示。

護士在給患者使用易混淆藥品時，應仔細核對藥品名稱、規(guī)格、劑型、產(chǎn)地等信息，確認無誤后方可給患者使用。易混淆藥品第15頁易混淆藥品主要有：包裝相似、聽似、看似藥品、76第16頁易混淆藥品第16頁易混淆藥品77第17頁高危藥品高危藥品分級管理策略A級高危藥品是高危藥品管理的最高級別，使用頻率高，一旦用藥錯誤，患者死亡風險最高的高危藥品。B級高危藥品是高危藥品管理的第二層，包含的高危藥品使用頻率較高，一旦用藥錯誤，會給患者造成嚴重傷害，但給患者造成傷害的風險等級較A級低。C級高危藥品使用頻率較高，一旦用藥錯誤，會給患者造成傷害，但給患者造成傷害的風險等級較B級低。第17頁高危藥品高危藥品分級管理策略78第18頁高危藥品的管理

高危藥品在存放處設(shè)置全院統(tǒng)一的高危藥品警示性標識，限量存放。

高危藥品醫(yī)囑在轉(zhuǎn)抄和執(zhí)行時應有嚴格核對程序。

使用高危藥品時應有嚴格的核對程序。

對使用高危藥品的病人，根據(jù)藥品風險因素和監(jiān)測要點加強監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況，立即與主診醫(yī)師交流及時處理。第18頁高危藥品的管理高危藥品在存放處設(shè)置全院統(tǒng)一的79第19頁小結(jié)

隨著醫(yī)學科學的迅猛發(fā)展，藥物劑型、給藥方法、治療機制日益復雜化和多樣化，因而采取醫(yī)、藥、護三結(jié)合，共同負責病人的藥物治療，是保障藥物有效、安全、合理應用的根本措施。

護理人員對病人的主觀反應和病情客觀變化了解最為清楚，從而能及時地向臨床提供最重要的診療依據(jù)。各種藥物治療方案最終由護士執(zhí)行，因此護理人員在臨床藥物治療中有著重要的作用和地位，也是臨床用藥的最后一關(guān)。第19頁小結(jié)隨著醫(yī)學科學的迅猛發(fā)展，藥物劑型、給藥80第20頁口服給藥第20頁口服給藥81第21頁掌握合理的用藥時間

不同治療目的、不同劑型的藥物給藥時間不同，應該嚴格掌握最佳的給藥時間，以發(fā)揮最佳藥效，達到治療目的。

在臨床工作中要注意到給藥時間、藥物劑量間隔時間、飲食、合并用藥等方面對藥物治療的影響。第21頁掌握合理的用藥時間不同治療目的、不同劑型的藥82第22頁腎上腺皮質(zhì)激素

如潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等。

人體內(nèi)激素的分泌高峰出現(xiàn)在早晨7-8時，此時服用可避免藥品對激素分泌的反射性抑制作用，對下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)的抑制較輕，可減少不良反應。第22頁腎上腺皮質(zhì)激素如潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等83第23頁常見藥物劑型第23頁常見藥物劑型84第24頁常見藥物劑型第24頁常見藥物劑型85第25頁常見藥物劑型第25頁常見藥物劑型86第26頁緩控釋制劑

為了改善患者依從性和制劑療效、安全性，有些藥物需要特殊工藝制造，如：緩釋片、膠囊；控釋片、膠囊，其緩控釋的機理也是多種多樣，這類制劑應特別注意按照說明書用法使用，不得隨意切割，研磨，或拆開膠囊服用。第26頁緩控釋制劑為了改善患者依從性和制劑療效、安87第27頁緩控釋制劑

緩控釋制劑單片藥物劑量一般較普通制劑藥物含量高出幾倍，經(jīng)研磨后服用會破壞緩釋結(jié)構(gòu)，使藥物成分突然釋放，造成血藥濃度達高峰，毒副作用增加，甚至中毒。如降壓藥、平喘藥的緩釋制劑，一旦大劑量釋放，將造成嚴重后果。第27頁緩控釋制劑緩控釋制劑單片藥物劑量一般較普通制88第28頁案例3

患者，男，68歲，診斷：高血壓。

處方：非洛地平緩釋片（商品名波依定），2.5mg×10片。

用法：2.5mg，qd，口服。

服用非洛地平緩釋片1年多，血壓穩(wěn)定。由于近期醫(yī)院藥房缺藥，在藥店購買波依定（5mg×10片），半片/次，一日一次。感到血壓控制不穩(wěn)。詢問是否藥店藥品質(zhì)量有問題。朱福海等.口服緩控釋制劑與藥學服務[J].安徽醫(yī)藥，2009，13（7）：835-836.第28頁案例3患者，男，68歲，診斷：高血壓。朱福海89第29頁案例3

分析：由緩控釋制劑的工藝和釋藥原理可知，這種掰開的服藥方式將破壞用于控制藥物釋放的包衣膜、骨架或滲透泵結(jié)構(gòu)，從而造成藥物快速釋放。

由于緩控釋制劑的劑量通常是普通制劑的2倍以上，因此突釋造成的血藥濃度增高有可能導致患者感覺不適或中毒。

朱福海等.口服緩控釋制劑與藥學服務[J].安徽醫(yī)藥，2009，13（7）：835-836.第29頁案例3分析：由緩控釋制劑的工藝和釋藥原理可知90第30頁案例4

2019年美國疾控中心報道，1例患者因同時服用研碎的硝苯地平緩釋片和拉貝洛爾，出現(xiàn)心動過緩伴低血壓，最終死亡。

分析：當口服緩釋藥物被研碎后，它的緩釋特性遭到破壞，導致生物利用度迅速升高，使患者出現(xiàn)嚴重低血壓，而合用拉貝洛爾又抑制了心率的代償性增高，出現(xiàn)心動過緩伴低血壓，最終死亡。

朱福海等.口服緩控釋制劑與藥學服務[J].安徽醫(yī)藥，2009，13（7）：835-836.第30頁案例42019年美國疾控中心報道，1例患者因91第31頁緩控釋片

一般不宜碾碎或咀嚼服用。

有的制劑工藝比較特殊，藥片上有刻痕，說明書上注明可分割服用。

需詳細閱讀藥品說明書或征詢醫(yī)生意見。第31頁緩控釋片一般不宜碾碎或咀嚼服用。92第32頁硝苯地平緩釋片

【注意事項】–本品為緩釋片，須吞服，勿嚼碎；如需減少劑量，也可沿片面“中心線”完整分開半片服用。第32頁硝苯地平緩釋片【注意事項】93第33頁二甲雙胍緩釋片

【注意事項】– 本品禁止嚼碎口服，應整片吞服，并在進食時或餐后服。第33頁二甲雙胍緩釋片【注意事項】94第34頁硝苯地平控釋片

【警告】–請勿咬、嚼、掰斷藥片。–其活性成分被吸收后，空藥片完整地經(jīng)腸道排出。第34頁硝苯地平控釋片【警告】95第35頁緩控釋膠囊

如果藥品沒有特殊說明或治療要求，膠囊是不能打開服的。

小丸膠囊可打開膠囊直接服用小丸，但不能碾碎，以免破壞小丸的緩釋結(jié)構(gòu)。必須整粒吞服，不得打開或溶解后服用。第35頁緩控釋膠囊如果藥品沒有特殊說明或治療要求，膠96第36頁提示

和患者一起閱讀藥品說明書與注意事項,讓患者充分了解藥物的劑型特點，向患者反復強調(diào)正確的服藥方法；

叮囑患者在自行改變服藥方法或劑量時,一定事先與醫(yī)護人員或藥師交談,以肯定服藥方法是正確的；

某些緩控釋制劑的部分結(jié)構(gòu)在胃腸道中不會被破壞，最后隨糞便排出體外。第36頁提示和患者一起閱讀藥品說明書與注意事項,讓97第37頁注射給藥第37頁注射給藥98第38頁靜脈藥物治療

靜脈藥物治療是將有治療和營養(yǎng)支持等作用的藥物，如：電解質(zhì)液、抗菌藥物、細胞毒藥物、血液、血液制品、代血漿制劑、中藥注射劑、營養(yǎng)物質(zhì)等通過靜脈注射方式或加入于載體輸液中靜脈滴注，使疾病得以治療，達到緩解、好轉(zhuǎn)或痊愈。

通常把靜脈藥物滴注治療的方法，稱為輸液治療。第38頁靜脈藥物治療靜脈藥物治療是將有治療和營養(yǎng)支持99第39頁靜脈藥物治療的要求慎用靜脈給藥正確選擇給藥途徑，慎用靜脈給藥法安全有效

靜脈藥物治療強調(diào)安全有效

減少用藥差錯減少用藥差錯是靜脈藥物藥物治療安全的關(guān)鍵因素第39頁靜脈藥物治療的要求慎用靜脈給藥 減少用藥差錯100第40頁藥品的貯存

藥物的正確保管是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。

藥品存放條件不規(guī)范，如不按要求冷藏、避光，存放藥品過多未及時清理等原因造成藥品變質(zhì)、過期等，都將影響用藥安全。

藥品說明書常見的標識有– 遮光、密閉、密封、干燥– 陰涼處、涼暗處、冷處– 未標有貯藏具體溫度要求的一般指儲存于室溫（10℃～30℃）第40頁藥品的貯存藥物的正確保管是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵101第41頁藥品貯存溫度

按《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定，藥品貯存溫度分為第41頁藥品貯存溫度按《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定102需要冷藏的藥品目錄第42頁藥品名稱藥品名稱30/70混合重組人胰島素注射液酒石酸長春瑞濱注射液門冬胰島素注射液硫酸長春新堿精蛋白重組人胰島素注射液[重合林M30]多西他賽注射液精蛋白生物合成人胰島素注射液[諾和靈30R]重組人干擾素α2b注射液重組甘精胰島素注射液重組人干擾素α2b注射液精蛋白鋅胰島素注射液[萬蘇林30R]鴉膽子油注射液門冬胰島素30注射液注射用生長抑素精蛋白鋅重組人胰島素[優(yōu)泌林30R筆芯]重組人粒細胞刺激因子注射液生物合成人胰島素注射液（R）重組人促紅素注射液精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（25R）奧曲肽注射液注射用脂溶性維生素Ⅱ水溶性維生素組合包裝前列地爾注射液需要冷藏的藥品目錄第42頁藥品名稱藥品名稱30/70混合103需要冷藏的藥品目錄（續(xù)）第43頁藥品名稱藥品名稱賴脯胰島素注射液注射用鼠神經(jīng)生長因子精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）重組人粒細胞刺激因子注射液精蛋白鋅胰島素注射液重組牛堿性纖維細胞生長因子滴眼液胰島素注射液注射用重組白介素—Ⅱ靜注人免疫球蛋白聚乙二醇干擾素α－2α注射液注射用重組人白介素—2尿激酶針乙型肝炎人免疫球蛋白針胸腺法新垂體后葉素注射液破傷風抗毒素鹽酸丙美卡因滴眼液注射用重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子卡前列素氨丁三醇注射液注射用重組人促紅素水溶性維生素凝血酶需要冷藏的藥品目錄（續(xù)）第43頁藥品名稱藥品名稱賴脯胰島104第44頁避光藥品

有些藥物可發(fā)生光解作用，即在光的作用下，藥物發(fā)生分解、氧化或還原等化學反應。

光解作用不僅會降低藥物的效價，而且可產(chǎn)生顏色和沉淀，嚴重影響藥物的質(zhì)量，有時甚至增加藥物的毒性。第44頁避光藥品有些藥物可發(fā)生光解作用，即在光的作105第45頁避光輸注藥品

某些注射用藥物對光不穩(wěn)定，在臨床使用過程中如操作不當，可發(fā)生某種程度的變性反應，降低療效，增加不良反應，這時使用避光輸液器或避光罩是一種有效的保護措施。–某些對光不穩(wěn)定的藥物在自然散射光、白熾燈和短時間給藥的前提下，一般不會出現(xiàn)光敏、效價降低和雜質(zhì)增加等情況的發(fā)生，所以這些藥物的使用說明中雖然規(guī)定了避光儲存，但沒有規(guī)定避光輸注。– 對于這些藥物，除輸注時間過長及患者靠窗有陽光直射等情況外，一般不需要常規(guī)使用避光輸液器或避光罩。第45頁避光輸注藥品某些注射用藥物對光不穩(wěn)定，在臨床106第46頁硝普鈉

硝普鈉水溶液不穩(wěn)定，尤其在光照下，分解加速。– 臨床上用5%葡萄糖注射液配制成0.05%硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，室內(nèi)光線下，4小時降解一半。

硝普鈉經(jīng)光線照射后，生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后分解為水合鐵氰化鉀和氧化氮，水合鐵氰化鉀進一步分解，產(chǎn)生有毒的氫氰酸及普魯士藍等。

說明書規(guī)定，硝普鈉滴注溶液應新鮮配制并迅速將輸液瓶用黑紙或鋁箔包裹避光，并于12小時內(nèi)用完。第46頁硝普鈉硝普鈉水溶液不穩(wěn)定，尤其在光照下，分解107第47頁喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物大多對光不穩(wěn)定，易發(fā)生光解反應，使抗菌活性下降。

光促反應在溶液狀態(tài)和有氧的條件下更易發(fā)生;光促反應不僅可產(chǎn)生降解，也可以產(chǎn)物聚合，其反應速度與溶液的pH及藥物本身的結(jié)構(gòu)有關(guān)。

喹諾酮類藥物如依諾沙星、氟羅沙星應避光滴注。第47頁喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物大多對光不穩(wěn)定，易發(fā)108第48頁部分化療藥物

某些化療藥物由于具有化學結(jié)構(gòu)的特殊性，在滴注過程中由于有水的存在，可發(fā)生裂環(huán)、重排、水解、聚合、氧化、異構(gòu)化等較復雜的反應，光照可催化上述反應的進程。–順鉑注射液光穩(wěn)定性很差，在光照下，順鉑注射液會發(fā)生光水合反應和光氧化還原反應，色澤變化表現(xiàn)為黃色加深，直至金屬鉑析出。使用過程中，要盡量避免光照。第48頁部分化療藥物某些化療藥物由于具有化學結(jié)構(gòu)的特109第49頁需要避光滴注的部分藥品藥品名稱說明書規(guī)定硝酸甘油注射液靜脈使用本品時須采用避光措施甲鈷胺注射液 見光易分解，開封后立即使用的同時，應注意避光尼莫地平輸液的活性成份有輕微的光敏感性，應避免在太陽光直射下使用。如尼莫地平注射液 果輸液過程中不可避免暴露于太陽光下，應采用黑色、棕色或紅色的玻璃注射器及輸液管，或用不透光材料將輸液泵及輸液管包裹或遵醫(yī)囑。但如果在散射性日光或人工光源下，使用本品10小時內(nèi)不必采取特殊的保護措施水溶性維生素 本品加入葡萄糖注射液中進行輸注時，應注意避光硝普鈉注射液該注射液應臨用前配制，避光滴注，并于12h內(nèi)用完。如變?yōu)榘底厣?，橙色或藍色，應棄去不用注射用硫辛酸 配好的輸液，用鋁鉑紙包裹避光，6小時內(nèi)可保持穩(wěn)定順鉑 靜滴時需避光卡鉑 本藥存放及滴注時應避免直接日曬第49頁需要避光滴注的部分藥品藥品名稱說明書規(guī)定硝酸甘油110第50頁其他影響靜脈藥物治療安全的因素

藥品調(diào)配過程中因浪費造成劑量不足–粉劑溶解不充分，溶媒量少、抽吸不徹底、致使藥物殘余量增加，包括注射器內(nèi)藥物殘留量。–在溶解抽吸過程中，由于沒有注意控制藥瓶內(nèi)壓力變化，使藥液在抽吸時隨氣流噴出。–排氣時藥液排出過多第50頁其他影響靜脈藥物治療安全的因素藥品調(diào)配過程中111第51頁其他影響靜脈藥物治療安全的因素

未遵循用藥方法使用靜脈藥物配制后放置時間過長。藥物使用原則是現(xiàn)用現(xiàn)配，而且有些藥物明確規(guī)定配制后立即使用或限時使用，否則影響藥物療效。藥品治療時間不符合醫(yī)囑要求，給藥間隔時間過短，不能維持有效血藥濃度。給藥間隔現(xiàn)用現(xiàn)配第51頁其他影響靜脈藥物治療安全的因素未遵循用藥方法112第52頁部分藥物混合液穩(wěn)定性藥物說明青霉素本品水溶液在室溫不穩(wěn)定，須新鮮調(diào)配，調(diào)配后不宜久置。頭孢呋辛應現(xiàn)用現(xiàn)配，不宜調(diào)配后久置。頭孢曲松在室溫下可保存6h，但仍建議臨用前調(diào)配。亞胺培南西司他丁調(diào)配好的溶液在室溫下4h內(nèi)保持穩(wěn)定。氨曲南本品溶解后應盡快使用，不宜久置。阿莫西林克拉維酸本品注射液的穩(wěn)定性與濃度有關(guān)，調(diào)配好的靜注液應在20min內(nèi)使用，調(diào)配好的靜滴液應在4h內(nèi)使用完。伏立康唑本品稀釋后必須立即使用。環(huán)磷酰胺本品稀釋后不穩(wěn)定，應于2-3h內(nèi)使用。第52頁部分藥物混合液穩(wěn)定性藥物說明青霉素本品水溶液在室113第53頁部分藥物混合液穩(wěn)定性藥物說明脂溶性多種維生素用前1h配制，24h內(nèi)用完。前列地爾本品與輸液混合后在2h內(nèi)使用。西咪替丁注射液配制后，盡早滴注，并于24h內(nèi)完成。奧美拉唑奧西康溶解和稀釋后必須在4h內(nèi)用完。泮托拉唑配制液必須在3h內(nèi)使用。還原型谷胱甘肽溶解后立即使用。溶解后在室溫下可保持2h，在0-5℃于0.9%氯化鈉注射液中可保持8h。甲磺酸加貝酯藥液應新鮮配制，隨配隨用。第53頁部分藥物混合液穩(wěn)定性藥物說明脂溶性多種維生素用前114第54頁

其他影響靜脈藥物治療安全的因素第54頁其他影響靜脈藥物治療安全的因素115第55頁藥物配伍

兩種或兩種以上藥物配伍在一起,引起藥理上或物理化學上的變化,進而影響治療效果甚至影響病人用藥安全。

藥物配伍禁忌可分為藥理學配伍禁忌、化學配伍禁忌和物

理學配伍禁忌。

兩種或多種藥物配伍可發(fā)生理化變化，這種變化有時是有益的，但多數(shù)情況下，由于發(fā)生了性狀變化、外形變化、成分失效或產(chǎn)生毒素等原因，故這種變化是有害的。第55頁藥物配伍兩種或兩種以上藥物配伍在一起,引起藥116第56頁配伍禁忌物理配伍禁忌藥物配伍時發(fā)生了物理性質(zhì)的改變,得不到符合要求的制劑。出現(xiàn)外觀上的變化。藥物混合后,出現(xiàn)混濁,沉淀,氣泡,顏色變化,粘度改變、分層、結(jié)晶等現(xiàn)象。化學配伍禁忌藥物之間發(fā)生了化學反應,使藥物產(chǎn)生了不同程度的性質(zhì)變化而失效?；瘜W作用的產(chǎn)生一般表現(xiàn)在產(chǎn)生沉淀、產(chǎn)生氣體、爆炸或燃燒等現(xiàn)象上,但亦有許多藥物的水解、氧化、分解、取代、聚合、加成等化學反應，難以從外觀看出來。第56頁配伍禁忌物理配伍禁忌藥物配伍時發(fā)生了物理性質(zhì)的117第57頁影響配伍穩(wěn)定性的因素第57頁影響配伍穩(wěn)定性的因素118第58頁溶劑性質(zhì)變化

某些藥物因難溶于水，為了有利于藥物溶解、穩(wěn)定而采用非水性溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等。當這些含有非水性溶劑的注射劑加入輸液（水溶液）中時，會由于溶劑組成的改變而析出藥物。第58頁溶劑性質(zhì)變化某些藥物因難溶于水，為了有利于藥119第59頁溶劑選擇不當

有的注射用粉針在配制時需要特殊的溶劑溶解，因此對這些藥物中配備的專用溶劑不要隨便丟棄，或擅自用其他溶劑替代。

奧美拉唑粉針（奧西康）– 臨用前將10ml專用溶劑注入凍干粉小瓶內(nèi)，禁止用其它溶劑溶解。溶解后及時加入0.9％氯化鈉注射液100ml或5％葡萄糖注射液100ml中稀釋后進行靜脈滴注，經(jīng)稀釋后的奧美拉唑溶液時間不得少于20分鐘。本品溶解和稀釋后必須在4小時內(nèi)用完。第59頁溶劑選擇不當有的注射用粉針在配制時需要特殊的120第60頁大環(huán)內(nèi)酯類

紅霉素乳糖酸鹽：–用0.9%氯化鈉注射液直接溶解藥物可生成膠狀物而不溶，如果將粉針溶于注射用水中，再加至氯化鈉液中，則可順利溶解。

阿奇霉素–將本品用適量注射用水充分溶解后，配制成100mg/ml的溶液，再加入250ml或500ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，最終配制成1-2mg/ml的靜脈滴注液。第60頁大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素乳糖酸鹽：121第61頁硫辛酸

本品可加入生理鹽水靜脈滴注，如250～500mg的硫辛酸加入100-250ml生理鹽水中，靜脈滴注時間約為30分鐘。

配好的輸液，用鋁鉑紙包裹避光，6小時內(nèi)可保持穩(wěn)定。本品不能與葡萄糖溶液、林格氏溶液及所有可能與硫基或二硫鍵起反應的溶液配伍使用。在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的同時，對糖尿病本身的控制也是必需的。

由于活性成份對光敏感，應在使用前將低硼硅玻璃管制注射劑瓶（安瓿）從盒內(nèi)取出。第61頁硫辛酸本品可加入生理鹽水靜脈滴注，如250～122第62頁酸堿反應

注射藥物間發(fā)生理化配伍變化時,往往是由于藥物原pH值改變所致。pH值的改變不僅影響某些藥物的溶解度,而且也影響其化學穩(wěn)定性。

同一產(chǎn)品因批次不同pH各異，以致某些藥物配伍使用時，出現(xiàn)渾濁、沉淀、效價降低或失效等問題。第62頁酸堿反應注射藥物間發(fā)生理化配伍變化時,往往123第63頁常用溶媒的pH范圍

每種輸液都有規(guī)定的pH范圍，對所加入的藥物的穩(wěn)定性都有一定的影響。常用的溶媒及pH溶媒pH值5%或10%葡萄糖注射液3.2-6.50.9%氯化鈉注射液4.5-7.0葡萄糖氯化鈉注射液3.5-5.5復方氯化鈉注射液4.5-7.5第63頁常用溶媒的pH范圍每種輸液都有規(guī)定的pH范圍124第64頁青霉素類

青霉素水溶液穩(wěn)定的pH為6.0-6.5，用葡萄糖注射液配伍青霉素可加速青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而使效價降低。

青霉素類及其酶抑制劑中除苯唑西林等異噁唑青霉素有耐酸性質(zhì)，在葡萄糖中穩(wěn)定外，其余藥物不耐酸，在葡萄糖注射液中可有一定程度的分解。

阿莫西林在葡萄糖注射液中不僅被葡萄糖催化水解，還能產(chǎn)生聚合物，增加過敏反應。第64頁青霉素類青霉素水溶液穩(wěn)定的pH為6.0-6.125第65頁頭孢類

頭孢類的β-內(nèi)酰胺環(huán)較青霉素類穩(wěn)定，可與葡萄糖配伍。

但實驗證明頭孢類配伍的穩(wěn)定性：0.9%氯化鈉＞5%葡萄糖＞10%葡萄糖。第65頁頭孢類頭孢類的β-內(nèi)酰胺環(huán)較青霉素類穩(wěn)定，126第66頁奧美拉唑奧美拉唑不同載體配置后放置時間藥品名稱載體配制后放置時間洛賽克0.9%氯化鈉注射液12h5%葡萄糖注射液6h奧西康0.9%氯化鈉注射液4h5%葡萄糖注射液4h第66頁奧美拉唑奧美拉唑不同載體配置后放置時間藥品名稱載127第67頁奧美拉唑

為弱堿性藥物，在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，易分解變色，僅能與0.9%氯化鈉或5%葡萄糖配伍，且在0.9%的氯化鈉中較5%葡萄糖穩(wěn)定。用量應為100ml，用500ml及250ml配制易發(fā)生變色。

最佳載體為0.9%氯化鈉溶液,輸液體積以100ml為宜。

配制的溶液不應與其他藥物混合或在同一輸液中合用。第67頁奧美拉唑為弱堿性藥物，在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，易128第68頁泮托拉唑

為堿性化合物，在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，易變色。不同廠家泮托拉唑粉針在0.9%氯化鈉注射液中含量及pH考察金甌等.泮托拉唑與奧美拉唑在氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性考察[J].中國藥師，2019，10（4）：355-357.時間注射用泮托拉唑鈉（潘妥洛克）含量（%） pH注射用泮托拉唑鈉（泮立蘇）含量（%） pH0h100.009.28100.009.401h99.499.29100.229.432h99.239.27100.029.414h99.539.1899.809.406h98.679.1698.789.338h97.879.0698.349.26第68頁泮托拉唑為堿性化合物，在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，易129第69頁穩(wěn)定性易受pH影響的藥物。藥品說明呋塞米本藥為鈉鹽，堿性較高，故靜脈注射時宜采用氯化鈉注射液稀釋，而不宜用葡萄糖注射液稀釋。依托泊苷在葡萄糖注射液中不穩(wěn)定，可形成細微顆粒。奧沙利鉑禁與堿性藥物或堿性溶液配伍輸注。奈達鉑不宜使用氨基酸輸液、pH5以下的酸性輸液（如電解質(zhì)補液、5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液等）。鹽酸氨溴索不能與pH＞6.3的其他溶液混合，因為pH會導致產(chǎn)生氨溴索游離堿沉淀第69頁穩(wěn)定性易受pH影響的藥物。藥品說明呋塞米本藥為鈉130第70頁氧化還原反應

氧化還原反應：在反應前后，某些元素的化合價有變化的化學反應。

還原劑+氧化劑→氧化產(chǎn)物+還原產(chǎn)物

有些藥物本身是氧化劑，能和另外一些具有還原性的藥物一起作用，發(fā)生氧化還原反應使藥物化學結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。第70頁氧化還原反應氧化還原反應：在反應前后，某些元131第71頁酚類、兒茶酚胺類藥物酚類藥物、兒茶酚胺類藥物含有極易氧化的酚羥基結(jié)構(gòu)。– 酚類藥物：間羥胺、苯腎上腺素等– 兒茶酚胺類藥物：腎上腺素、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等在各種因素影響下，氧化成醌及其它產(chǎn)物而失去活性。– 光線– 氧：空氣– OH-：堿性pH–重金屬離子：如Co2+、Cu2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Zn2+等– 非質(zhì)子化胺（如氨茶堿）以及溫度等在配制這類藥物時，要慎重考慮影響因素及配伍藥物的選擇。第71頁酚類、兒茶酚胺類藥物酚類藥物、兒茶酚胺類藥物含132第72頁呋塞米+多巴胺

鹽酸多巴胺：弱酸性物質(zhì)–分子中帶有兩個游離的酚羥基，在堿性條件下易被氧化為酚類，形成黑色聚合物。

呋塞米溶液：弱堿性–在制備過程中加入NaOH以維持穩(wěn)定，藥典規(guī)定呋塞米注射液pH為8.5-9.5。

呋塞米與鹽酸多巴胺配伍后溶液亦呈堿性，可促使鹽酸多巴胺氧化而形成黑色聚合物。第72頁呋塞米+多巴胺鹽酸多巴胺：弱酸性物質(zhì)133第73頁水解反應

有些藥物在酸或堿催化下遇水分解變質(zhì)。

對于酯類和酰胺類的水解，有些可被廣義酸或堿催化。

堿催化水解作用對可水解藥物的破壞性更加嚴重。–酸催化水解反應通常是可逆的–堿催化水解反應是不可逆的第73頁水解反應有些藥物在酸或堿催化下遇水分解變質(zhì)。134第74頁維生素C

維生素C注射液顯酸性，在高于或低于pH5-6時，分子中的內(nèi)酯環(huán)可發(fā)生水解，并進一步發(fā)生脫羧反應。

應避免將維生素C注射液與氨茶堿注射液、碳酸氫鈉等置同一容器中靜脈滴注。第74頁維生素C維生素C注射液顯酸性，在高于或低于135第75頁沉淀反應

有的反應可在瞬間進行，產(chǎn)生肉眼可見的沉淀、乳光及變色等現(xiàn)象。

有的反應緩慢，這樣的混合液最初會產(chǎn)生一種可配伍的假象，但在使用過程中會發(fā)生明顯的變化。

有些沉淀反應肉眼不易發(fā)現(xiàn)而導致藥物活性降低或全部喪失。

因此在沒有確證藥物制劑與輸液的混合液是否穩(wěn)定、能否配伍之前，不得隨意將其混合使用。第75頁沉淀反應有的反應可在瞬間進行，產(chǎn)生肉眼可見的136第76頁鈣離子

鈣離子可與磷酸鹽、碳酸鹽生成鈣沉淀。–鈣離子除常用鈣鹽以外，還存在于林格液、乳酸鈉林格液、肝素鈣等藥物中。–磷酸鹽存在于地塞米松、克林霉素磷酸酯、三磷腺苷、二磷酸果糖及磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉（作為藥液的緩沖成分）等藥物中。–碳酸鹽存在于部分藥物的輔料中。第76頁鈣離子鈣離子可與磷酸鹽、碳酸鹽生成鈣沉淀。137第77頁頭孢哌酮鈉舒巴坦

頭孢哌酮鈉母核頭孢烯4位上有羧酸鈉，遇鈣離子而產(chǎn)生頭孢烯4-羧酸鈣析出白色沉淀。第77頁頭孢哌酮鈉舒巴坦頭孢哌酮鈉母核頭孢烯4位上有138第78頁頭孢曲松

頭孢曲松不穩(wěn)定，與鈣離子生成頭孢曲松鈣沉淀，因此不宜與葡萄糖酸鈣等含鈣溶液配伍。

頭孢曲松與多種藥物存在配伍禁忌，宜單獨使用。第78頁頭孢曲松頭孢曲松不穩(wěn)定，與鈣離子生成頭孢曲139第79頁奧扎格雷

奧扎格雷鈉避免與含鈣輸液（格林氏溶液等）混合使用，以免出現(xiàn)白色混濁。第79頁奧扎格雷奧扎格雷鈉避免與含鈣輸液（格林氏溶液140第80頁大分子有機離子

大分子有機陰陽離子也可形成沉淀或不溶性化合物。

例如：肝素鈉與氨基糖苷類抗生素的相互作用，肝素鈉與慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星混合后均可能產(chǎn)生沉淀。第80頁大分子有機離子大分子有機陰陽離子也可形成沉141第81頁輸液管內(nèi)的配伍禁忌

在藥物治療中，藥物聯(lián)合應用或多組藥物連續(xù)輸注的方法比較普遍。在更換輸液時，第一組液體即將輸完。茂菲氏滴管中仍有少量第一組液體剩余而第二組液體已開始進入茂菲氏滴管，兩種液體在茂菲氏滴管或靜脈輸液器中混合，常出現(xiàn)配伍變化。

因此對此類組與組之間有配伍禁忌的輸液，應合理安排輸液順序，或在換瓶時沖洗輸液管。第81頁輸液管內(nèi)的配伍禁忌在藥物治療中，藥物聯(lián)合應用142第82頁案例5

頭孢曲松（2g溶于5%葡萄糖注射液250ml）輸注完畢，在同一輸液管路繼續(xù)輸注鹽酸溴己新（16mg溶于5%葡萄糖注射液250ml）；

病人出現(xiàn)呼吸困難、煩躁不安、寒戰(zhàn)、四肢冰涼，顏面及頸部出現(xiàn)散在粟粒樣紅色丘疹；

立即停止輸液，此時發(fā)現(xiàn)輸液管中液體已變?yōu)槿榘咨?。李梅蘭.注射用頭孢曲松鈉與鹽酸溴己新配伍禁忌.中國基層醫(yī)藥，2019，9（8）：755第82頁案例5頭孢曲松（2g溶于5%葡萄糖注射液25143第83頁案例6

在同一管路中先后連續(xù)輸注頭孢哌酮舒巴坦鈉與鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液時，輸液管中液體呈現(xiàn)乳白色；

隨后驗證實驗發(fā)現(xiàn)：將注射用頭孢哌酮舒巴坦4g溶于0.9%氯化鈉注射液250ml中，緩慢滴入鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液中，兩藥交接處迅速變?yōu)槿榘咨?，靜置1-2min后變?yōu)榘咨鯛畛恋?，加熱無變化。宋紅.注射用立健舒與優(yōu)普羅康存在配伍禁忌.臨床護理雜志，2019，6（1）：31第83頁案例6在同一管路中先后連續(xù)輸注頭孢哌酮舒巴坦144第84頁案例7

泮托拉唑注射液靜脈輸注完畢后，經(jīng)同一輸液通路繼續(xù)輸注鹽酸氨溴索時，兩者在輸液管內(nèi)混合數(shù)秒種內(nèi)，整個輸液管道出現(xiàn)大量的白色絮狀物。

隨后進行了驗證實驗：將泮托拉唑40mg用滅菌注射用水10ml稀釋后，取泮托拉唑溶液和鹽酸鹽酸氨溴索注射液原液（15mg/2ml）各0.1ml直接混合后，立即出現(xiàn)乳白色絮狀物，震蕩后不消失。商江麗等.泮托拉唑、奧美拉唑與鹽酸氨溴索存在配伍禁忌.中國誤診學雜志，2019，10（18）：4507第84頁案例7泮托拉唑注射液靜脈輸注完畢后，經(jīng)同一輸145第85頁部分藥物的配伍禁忌藥品說明青霉素本品與氨基糖苷類抗生素混合后，兩者的抗菌活性明顯減弱，兩者不宜置于同一容器中給藥。本品與堿性溶液（如碳酸氫鈉注射液或含氨茶堿的溶液）、羥乙基頭孢噻肟淀粉不相容；不能與氨基糖苷類置于同一注射器中混合使用，也不可與其他抗生素或其他注射溶液混合。環(huán)丙沙星本品不宜與其他藥物混合使用，也不可與其他藥物同一輸注途徑靜滴，靜滴該藥前后，均應用生理鹽水或5%葡萄糖沖洗靜脈通道。左氧氟沙星本品不宜與其他藥物同瓶靜滴，也不宜與其他藥物用同一根輸液管靜滴。甲硝唑本品不宜與含鋁的枕頭和套管接觸，并避免與其他藥物一起滴注。第85頁部分藥物的配伍禁忌藥品說明青霉素本品與氨基糖苷類146第86頁部分藥物的配伍禁忌第86頁部分藥物的配伍禁忌147第87頁中藥注射劑配伍

中藥注射劑–成分復雜，未知物多；–容易受pH等因素影響，而使溶解度下降或產(chǎn)生聚合物出現(xiàn)沉淀；–可能與其他成分發(fā)生化學反應，產(chǎn)生有害物質(zhì)或過敏物質(zhì)；有效成分受破壞或使藥效降低等。

對中藥注射劑應按照說明書規(guī)定的劑量，采用規(guī)定的輸液載體，宜單獨使用。應緩慢靜滴。第87頁中藥注射劑配伍中藥注射劑148第88頁藥物對輸液的降解作用

一些藥物可被添加的藥物所降解–靜脈用脂肪乳是靠物理力的微弱平衡達到的體系穩(wěn)定的制劑，這類乳劑可被添加的藥物破壞，類脂小球的聚集和擴散可以在肉眼看不見的范圍內(nèi)發(fā)生，一旦使用這樣的混合物就有造成血管栓塞的危險。–藥物加入甘露醇靜脈注射液中時可有析出結(jié)晶的現(xiàn)象，含20%或25%以上濃度的甘露醇注射液尤其如此，即使不向里面添加任何藥物，該注射液在濃度較高時或溫度較低時也會自然析出結(jié)晶。第88頁藥物對輸液的降解作用一些藥物可被添加的藥物所149第89頁配伍注意事項

在新藥使用前，應認真閱讀使用說明書全面了解新藥的特性。

兩種濃度不同的藥物配伍時，應先加濃度高的藥物至輸液瓶中搖勻后，再加低濃度的藥物，以減慢發(fā)生反應的速度。兩種藥液混合時，一次只加一種藥物到輸液