彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展課件

彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤的診斷與治療

現(xiàn)狀和進(jìn)展山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科楊錫貴彌漫大B細(xì)胞型淋巴瘤的診斷與治療

現(xiàn)狀和進(jìn)展山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)1LymphomaaccordingtoWHO

MZL+MALT17%MCL6%DLBCL30%LL1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病濾胞型淋巴瘤彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤間變型大細(xì)胞淋巴瘤皮膚型T細(xì)胞淋巴瘤T細(xì)胞白血病結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤LymphomaaccordingtoWHO

MZ2

美國德國南非阿聯(lián)酋印度香港臺(tái)灣小淋巴細(xì)胞型/慢淋71181531濾泡型31183371586套細(xì)胞型7810532邊緣帶細(xì)胞型694441021彌漫大B細(xì)胞型28302859334647Burkitt和Burkitt樣23213422前體T細(xì)胞淋巴瘤/白血病2124641非特異性外周T細(xì)胞型34825109間變大細(xì)胞型2137434結(jié)外NK/T細(xì)胞型，鼻型00000.584主要病理類型NHL的地區(qū)分布特點(diǎn)美德國南非阿聯(lián)酋印度香港臺(tái)灣小淋巴細(xì)胞型/慢3彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展課件4一、流行病學(xué)和病因?qū)W(1)在歐美國家，DLCBL的發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亞洲國家占NHL大于40%，而我國的發(fā)病率缺乏全國性的確切的統(tǒng)計(jì)資料DLBCL占成人NHL的30％～40％，而在兒童NHL中的比例不足5％。國內(nèi)幾組較大宗病例的病理報(bào)告中，DLBCL在NHL中占25％～51%。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道的1125例初治NHL中，DLBCL占32．7％近幾十年來，DLBCL的發(fā)病率有所上升，至少部分原因與人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有關(guān)。一、流行病學(xué)和病因?qū)W(1)在歐美國家，DLCBL的發(fā)病率約占5一、流行病學(xué)和病因?qū)W(2)DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中老年為多，中位年齡為50～70歲。男性略多于女性，男女比例約為1.3:l近年國內(nèi)的幾組報(bào)告的中位年齡為49．9～54．6歲，男女比例為1.1～2.0：1DLBCL的病因尚不明確。免疫缺陷的患者較正常人易發(fā)生DLBCL，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病患者DLBCL發(fā)病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的陽性率高于其他DLBCL患者少數(shù)DLBCL系由其他類型淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，如濾泡淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血?。細(xì)胞淋巴瘤、邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。一、流行病學(xué)和病因?qū)W(2)DLBCL可發(fā)生于任何年齡，但以中6二、病理學(xué)(1)DLBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細(xì)胞的彌漫性生長，而正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全消失大細(xì)胞的細(xì)胞核大小等于或超過正常巨噬細(xì)胞核，或超過正常淋巴細(xì)胞的二倍二、病理學(xué)(1)DLBCL的主要病理特征是大的惡性淋巴細(xì)胞的7二、病理學(xué)(2)REAL分類和WHO分類中的DLBCL在其他分類系統(tǒng)中分屬于不同的類型即：Rappaport分類中的彌漫組織細(xì)胞性、彌漫淋巴細(xì)胞性和組織細(xì)胞性淋巴瘤；Kiel分類中的中心母細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞、B大細(xì)胞間變淋巴瘤；Lukes-collins分類中的大裂濾泡中心細(xì)胞、大無裂濾泡中心細(xì)胞、B免疫母細(xì)胞淋巴瘤；工作分類中的彌漫大細(xì)胞、大細(xì)胞免疫母細(xì)胞、彌漫大細(xì)胞和小細(xì)胞混合淋巴瘤。工作分類中的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤中80%～85％是DLBCL。二、病理學(xué)(2)REAL分類和WHO分類中的DLBCL在其他8世界衛(wèi)生組織(WHO;1999,2007)黃色字體的分類是在2007年3月由WHO淋巴瘤臨床咨詢委員會(huì)建議增加的。占NHL的百分比彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特殊型生發(fā)中心型B細(xì)胞淋巴瘤活化的B細(xì)胞淋巴瘤

EBV-陽性的B細(xì)胞淋巴瘤,非特殊型淋巴細(xì)胞肉芽腫性淋巴瘤富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤31原發(fā)縱隔的大B細(xì)胞淋巴瘤2原發(fā)滲出性大B細(xì)胞淋巴瘤<1血管內(nèi)的大B細(xì)胞淋巴瘤<1原發(fā)皮膚的淋巴瘤,腿型<1漿母細(xì)胞型淋巴瘤<1ALK陽性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤<1原發(fā)中樞的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤<1世界衛(wèi)生組織(WHO;1999,2007)黃色字體的分9DLBCL的細(xì)胞來源?原發(fā)結(jié)外：CNS、皮膚、胃、睪丸等直接發(fā)生(denovo)低度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來?原發(fā)結(jié)淋巴：DLBCL的細(xì)胞來源?原發(fā)結(jié)外：CNS、皮膚、胃、睪丸等直接10DLBCL臨床病理亞型原發(fā)縱隔(胸腺)B細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)滲出性淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL臨床病理亞型原發(fā)縱隔(胸腺)11彌漫大B可能的獨(dú)特亞型與形態(tài)學(xué)變異型PlasmablasticlymphomaALKpositivePossibledistinctentitiesMorphologicalvariantsCentroblasticImmunoblasticT-cell/histiocyticrich彌漫大B可能的獨(dú)特亞型與形態(tài)學(xué)變異型Plasmablasti12免疫表型DLBCL表達(dá)B細(xì)胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79α。10％的DLBCL表達(dá)CD5，CDl0的陽性率約為25％～50％，部分病例表達(dá)CD43,BCL-2陽性率約為30％～50％，BCL-6陽性率約70％50%～70％的病例表達(dá)表面或胞漿免疫球蛋白，尤其是漿細(xì)胞分化的病例胞漿免疫球蛋白常為陽性CD30陽性主要見于間變大B細(xì)胞淋巴瘤，但也偶見于其他亞型Ki-67增殖指數(shù)一般大于40％，部分病例可高達(dá)90％以上免疫表型DLBCL表達(dá)B細(xì)胞抗原如CDl9、CD20、CD213細(xì)胞遺傳學(xué)

根據(jù)DLBCL生物學(xué)行為與預(yù)后可以將其分為多個(gè)亞組，表明它仍然是一種異質(zhì)性的疾病與其他B細(xì)胞來源的NHL相似，大多數(shù)DLBCL病例有免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的重排，常見可變區(qū)的體細(xì)胞突變。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的陽性率為20%～30％。Bcl-6基因易位的發(fā)生率最高可達(dá)30％～40％少數(shù)患者存在c-myc基因重排推測DLBCL中惡性淋巴細(xì)胞的來源為生發(fā)中心細(xì)胞或生發(fā)中心后細(xì)胞。細(xì)胞遺傳學(xué)根據(jù)DLBCL生物學(xué)行為與預(yù)后可以將其分為多個(gè)亞14三、發(fā)病機(jī)制1

DLBCL同其他惡性腫瘤一樣，發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的多步驟過程，在這一過程中，多基因病變逐漸累積，形成惡性克隆DLBCL是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的病癥，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涉及染色體易位、異常體細(xì)胞高頻突變、基因擴(kuò)增、缺失和突變等各個(gè)方面。三、發(fā)病機(jī)制1DLBCL同其他惡性腫瘤一樣，發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜15三、發(fā)病機(jī)制2根據(jù)基因表達(dá)譜將DLBCL分為三種組織學(xué)不易區(qū)分的分子亞型活化B細(xì)胞樣(activatedB—cell—like，ABC)生發(fā)中心B細(xì)胞樣(germinalcentreB—cell—like，GCB）和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（primarymediastinalB-celllymphoma，PMBL）這些亞型在基因表達(dá)上存在不同，由不同階段的B細(xì)胞產(chǎn)生明顯的分化產(chǎn)生。不同的基因變異表達(dá)表明惡性程度不同三種亞型在臨床表現(xiàn)，化療有效率和對靶向治療的反應(yīng)等方面存在差異?；谝陨显?，我們將每種亞型都視為單獨(dú)的腫瘤。三、發(fā)病機(jī)制2根據(jù)基因表達(dá)譜將DLBCL分為三種組織學(xué)不易區(qū)16Asuiteoftranscriptionfactorsshapesthephenotypeofthegerminal-centerBcell(Fig.1).一系列轉(zhuǎn)錄因子使生發(fā)中心B細(xì)胞表型成型示意圖Asuiteoftranscriptionfacto17三、發(fā)病機(jī)制3GCB淋巴瘤表達(dá)成千上百的定義生發(fā)中心B細(xì)胞的基因,惡性克隆細(xì)胞持續(xù)進(jìn)行體細(xì)胞超突變.并且這些細(xì)胞經(jīng)常發(fā)生IgH種類轉(zhuǎn)變相反，ABC淋巴瘤具有漿細(xì)胞的表達(dá)過程，包括免疫球蛋白分泌的主要調(diào)控者—轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB信號(hào)途徑的的結(jié)構(gòu)性激活能引起ABC淋巴瘤表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子IRF4，這可能會(huì)推動(dòng)它們向漿細(xì)胞分化。但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1導(dǎo)致的基因損傷來全面阻止向漿細(xì)胞的分化三、發(fā)病機(jī)制3GCB淋巴瘤表達(dá)成千上百的定義生發(fā)中心B細(xì)胞的18三、發(fā)病機(jī)制4阻止分化似乎是ABC淋巴瘤發(fā)病機(jī)制中非常重要的一個(gè)早期步驟，但是前體細(xì)胞的本質(zhì)還不清楚。這些淋巴瘤含有大量的AID，并且它們IgH基因高度突變絕大多數(shù)的ABC淋巴瘤不經(jīng)歷類別轉(zhuǎn)換重組，并且表達(dá)IgM，這與多數(shù)正常生發(fā)中心B細(xì)胞和GCB淋巴瘤不同它們可能起源于IgM陽性的后生發(fā)中心記憶細(xì)胞或者起源于能夠表達(dá)AID的前生發(fā)中心B細(xì)胞。三、發(fā)病機(jī)制4阻止分化似乎是ABC淋巴瘤發(fā)病機(jī)制中非常重要的19三、發(fā)病機(jī)制5第三種亞型，PMBL是一種發(fā)生于縱隔的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤主要發(fā)生于青年女性（30~35歲）。這種腫瘤常含有胸腺細(xì)胞殘留，所以推斷該腫瘤可能起源于一種少見的胸腺B細(xì)胞。盡管ABC和GCB淋巴瘤可以將腫瘤細(xì)胞種植在胃腸道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至鄰近的胸腺組織僅靠臨床特點(diǎn)難以將PMBL與其他亞型區(qū)別開來，但是基因表達(dá)分析加以鑒別。PMBL基因表達(dá)的標(biāo)記中含一種與霍奇金淋巴瘤有關(guān)的分子?；羝娼鹆馨土隹赡芤彩瞧鹪从谛叵貰細(xì)胞。但是，這兩種淋巴瘤不同之處在于PMBL一般表達(dá)成熟B細(xì)胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表達(dá)。三、發(fā)病機(jī)制5第三種亞型，PMBL是一種發(fā)生于縱隔的彌漫性大20四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價(jià)值(1)多數(shù)研究PET-CT對淋巴瘤的診斷分期價(jià)值的文章為回顧性研究。而通常對于PET掃描的結(jié)果分析不是盲目的，核醫(yī)學(xué)專家必須參考其他影像學(xué)結(jié)果來判定PET結(jié)果，可以減少結(jié)果偏差。PET掃描對于淋巴瘤特別是DLBCL的診斷價(jià)值有顯著意義。到目前為止各個(gè)發(fā)表的研究均提示PET-CT掃描對淋巴瘤分期有較大優(yōu)勢但是PET掃描對于有較高放射性同位素?cái)z取的頸部肌肉組織有誤導(dǎo)作用，表現(xiàn)為單側(cè)和局灶性病變(例如胸鎖乳突肌頭部)，或者將鎖骨上淋巴結(jié)和胸淋巴結(jié)誤認(rèn)為是淋巴瘤病灶四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價(jià)值(1)多數(shù)研究P21四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價(jià)值(2)大量的研究已經(jīng)證實(shí)PET或PET-CT在DLBCL一線、挽救或大劑量化療結(jié)束時(shí)療效評價(jià)的價(jià)值。Zijlstra等的Meta分析顯示FDG．PET在一線治療結(jié)束后檢測DLBCL殘留病灶的敏感性和特異性分別是72％(95％CI，61％～82％)和100％(95％CI，97％～100％)。在這種情況下，PET的價(jià)值在于在病人治療后沒有任何其它臨床或生化的疾病證據(jù)的情況下，鑒別活性腫瘤和殘留灶壞死或纖維化的能力。傳統(tǒng)解剖成像模式通常無法對其進(jìn)行鑒別，因?yàn)檫@些組織的形態(tài)學(xué)特征通常不能區(qū)分。然而，殘留灶PET假陽性的發(fā)現(xiàn)也可見到。四、PET-CT在DLBCL診斷中的應(yīng)用價(jià)值(2)大量的研究221例NHL彌漫大B治療前1例NHL彌漫大B治療前23彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展課件24彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展課件25治療后治療后26彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展課件27彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展課件28五、診斷和分期(1)DLBCL的診斷依賴病理與其他類型的淋巴瘤一樣，臨床醫(yī)師需要結(jié)合患者的癥狀體征，考慮到淋巴瘤或類似疾病的診斷，然后進(jìn)行病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查推薦進(jìn)行淋巴結(jié)活檢或結(jié)外組織活檢，而穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是不夠的，因?yàn)楹笳卟荒芴峁┩暾牧馨徒Y(jié)結(jié)構(gòu)，診斷意義有限必要時(shí)須重復(fù)活檢以保證診斷的準(zhǔn)確性病理診斷除依據(jù)形態(tài)學(xué)外，還應(yīng)注意免疫表型，必要時(shí)須分子遺傳學(xué)檢測。常用的免疫組化標(biāo)志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。五、診斷和分期(1)DLBCL的診斷依賴病理29五、診斷和分期(2)DLBCL的分期系統(tǒng)采用改良的AnnArbor分期。這一分期系統(tǒng)最早借用自霍奇金淋巴瘤，盡管之后進(jìn)行了改良，但對于非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后判斷及治療選擇的準(zhǔn)確程度仍不盡理想作為腫瘤診斷的普遍規(guī)律，大多數(shù)腫瘤的分期是判斷預(yù)后的決定性因素，同一期別的患者具有相對一致的預(yù)后，分期有助于不同治療中心或不同治療方法之間臨床療效的比較但對DLBCL來說，分期只是判斷預(yù)后的多種重要因素之一。這一現(xiàn)象體現(xiàn)在侵襲性淋巴瘤的國際預(yù)后指數(shù)(internationalprognosticindex，IPI)中五、診斷和分期(2)DLBCL的分期系統(tǒng)采用改良的AnnA30五、診斷和分期(3)IPI的定義是基于研究中確定的5個(gè)獨(dú)立影響預(yù)后的因素，建立了一個(gè)預(yù)后判斷系統(tǒng)這5個(gè)獨(dú)立影響預(yù)后的因素分別為年齡、分期、結(jié)外累及部位的數(shù)目、行為狀態(tài)ECOG評分、血清LDH水平；年齡>60歲、分期Ⅲ～Ⅳ期、結(jié)外累及部位的數(shù)目>l、行為狀態(tài)ECOG評分≥2、血清LDH水平>正常上限為不良因素根據(jù)不良預(yù)后因素的數(shù)目可以把侵襲性淋巴瘤患者分為低危(1owrisk)、低中危(1owin-termediaterisk)、高中危(highintermediaterisk)、高危(highrisk)4個(gè)組，五、診斷和分期(3)IPI的定義是基于研究中確定的5個(gè)獨(dú)立影31彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(IPI)年齡調(diào)整IPI(aaIPI)

低危0低中危1高中危2高危3IPI：低危0-1低中危2高中危3高危4-5所有患者：危險(xiǎn)因素

年齡>60LDH>1×正常值PS2~4 Ⅲ或Ⅳ結(jié)外累及>1個(gè)部位年齡調(diào)整IPI(aaIPI):患者?60危險(xiǎn)因素Ⅲ或ⅣPS2-4LDH>1×正常值彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(IPI)年齡調(diào)整IPI(aaIPI)32SurvivalaccordingtoriskgroupdefinedbytheInternationalPrognosticIndexIPIlimitationsEvolutionofsubsetsofpatientsnotwellpredictedLittleinsightintothebiologyofthediseaseTheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed

1993;329:987–994.LowriskLowintermediateriskHighintermediateriskHighriskTime(years)Proportion(%)02550751000248610Overallsurvival(n=2,031)Survivalaccordingtoriskgro33

根據(jù)腫瘤細(xì)胞來源不同的預(yù)后分組DNA芯片用于化療后患者的預(yù)后評估RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.Activated

B-cell–likeType3Germinal-center

B-cell–likeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgene

expressionLowGerminal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGenes根據(jù)腫瘤細(xì)胞來源不同的預(yù)后分組DNA芯片用于化療后患者34DLBCL的治療六、DLBCL的治療六、35侵襲性NHL治療進(jìn)展其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI評分AaIPI評分R-CHOP成為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案利妥昔單抗免疫化療CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案第三代化療方案CHOP21世紀(jì)1990’s晚期1990’s早期1980’s晚期1980’s早期侵襲性NHL治療進(jìn)展其他方案：IPI評分R-CHOP利妥昔單36CRPrimaryRefractoryCureRelapseSecondLineR-ChemotherapySecondLineR-ChemotherapyInvestigationalorBSCNRCR/PRInvestigationalorBSCHDT/SCT(R)-CHOPDLBCL的治療策略CRPrimaryRefractoryCureRelaps37早期DLBCL淋巴瘤的治療傳統(tǒng)上，放療作為I/II期DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療其后，放化療與單純化療都用于早期DLBCL的治療現(xiàn)代：利妥昔單抗加入聯(lián)合化療加或不加放療用于早期DLBCL的治療早期DLBCL淋巴瘤的治療傳統(tǒng)上，放療作為I/II期DLBC38CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCL

GlickJetal.ProcAmSocClinOncol.1995:391.MillerTPetal.NEnglJMed.1998;339:21-26.HorningSetal.Blood.2001;98:724a.Abstract3023.FilletGetal.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG試驗(yàn)(GlickJ等；HorningS等)

I期巨塊型和II期CHOP(6-8個(gè)周期)達(dá)完全緩解的患者，接受放射治療(RT)vsCHOP治療10年時(shí)，CHOP-RT組的DFS(無病生存)和TTP(至進(jìn)展時(shí)間)更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為81%SWOG試驗(yàn)(MillerTP等)I和II期，非巨塊型CHOP(3個(gè)周期)+RTvsCHOP(8個(gè)周期)9年時(shí)，CHOP-RT組的DFSandTTP更佳，且毒性更低，但OS(總體生存)相似GELA試驗(yàn)(FilletG等)老年，IPI=0CHOP(4個(gè)周期)+RTvsCHOPCR、5年EFS或5年OS均無改善CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCLGlickJet39RCHOPx4CHOPx4+RT02040608010001234567891011YearsSurvival(%)CHOPx4(n=277)CHOPx4+RT(n=299)P=0.6Medianfollow-up:6.6yearsTheLNH93-4study:OverallsurvivalFilletG,etal.ASH2005;

Abstractaccepted.

pts>60y;aa-IPI0RCHOPx4CHOPx4+RT0204060840R-CHOP治療早期DLBCL根據(jù)

短程R-CHOP+IFRT(受累區(qū)域放射治療)的SWOG0014初步研究根據(jù)晚期疾病的結(jié)果，已達(dá)成共識(shí)，在CHOP中加用利妥昔單抗是對已公布數(shù)據(jù)的合理延伸R-CHOP治療早期DLBCL根據(jù)41

組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：

與歷史資料比較SWOG0014SWOG8763觀察2年

CHOP(3)+放療+利妥昔單抗(n=62)CHOP(3)+放療(n=68)PFS94%85%OS95%93%復(fù)發(fā)例數(shù)410死亡例數(shù)35SWOG0014

組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：

與歷史資料比較SWOG0042無進(jìn)展生存SWOG-0014登記后年數(shù)風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)復(fù)發(fā)或死亡2年估計(jì)值S001462 6 94%登記后年數(shù)風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)復(fù)發(fā)或死亡2年43組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)論CHOP(3)+放療中加入利妥昔單抗改善最初2年的預(yù)后降低復(fù)發(fā)降低死亡不增加毒性值得進(jìn)一步研究

SWOG0014組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：結(jié)論CHOP(3)+放療中44中晚期DLBCL治療中晚期DLBCL治療45傳統(tǒng)化療方案第一代 C-MOPPCHOP BACOPCOMLA CAP-BOP第二代m-BACODProMACE/MOPP第三代ProMACE-CytaBOM MACOP-B COP-BLAMIII第四代ACVBPHyperCVADCHOEPCHOP-14CHOEP-14傳統(tǒng)化療方案第一代 第三代46不同化療方案的療效比較1008060402000

5

10

15CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACODYearsFisher.NEnglJMed1993;328:1002–6Overallsurvival(%)不同化療方案的療效比較1000 5 10 15CHOPYea47MilpiedN,etal.NewEnglJMed2004;

350:1287–1295[updated].

IPI2:n=101Benefitofhigh-dosetherapy/ASCR

infirstCR100806040200706050403020100MonthsEvent-freesurvivalP=0.002BEAM+auto:n=55

CHOP:n=4656%27%MilpiedN,etal.NewEnglJM48HaiounC,etal.JClinOncol2000;

18:3025–3030.

MonthsDFSP=0.02020406080100024487296120144%survival100Inductionphase

ACVBP:

4cyclesCRSequentialconsolidationMTX/IFM-VP16/L-Aspa/Ara-CMTX

/

CBV+autoRANDOMIZATIONIPI2–3:n=236Benefitofhigh-dosetherapy/auto

infirstCROSP=0.04020406080024487296120144MonthsHaiounC,etal.JClinOncol49ACVBP+sequentialconsolidation1012141618202226WeeksACVBPRESPONSERESPONSE02(3)4(6)6(9)MTX

3g/m2Ara-CS.C100mg/m2/dx4dIIIIIIIVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin 75 mg/m2 d1Cyclophosphamide 1200 mg/m2 d1Vindesine 2 mg/m2d1,d5Bleomycin 10 mgd1,d5Prednisone 60 mg/m2 d1tod5MTXintra-thecal 15 mgd2G-CSF 5 μg/kgd6tod13Doxorubicin 50mg/m2Cyclophosphamide 750mg/m2Vincristine 1.4mg/m2Prednisone 60mg/m28cycles,d1=d21StandardCHOPIFM1500mg/m2VP16300mg/m2TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.ACVBP+sequentialconsolidati50ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphomaACVBPCHOPP=0.0303660391213151718192123252791521ACVBPCHOPMTXIFM-VP16ARA-CRWeekWeekACVBPCHOPP=0.005OSDFS02040608010002468Years%survival02040608010002468Years%survivaln=635;61–69years

aa-IPI1=35%

aa-IPI2=43%

aa-IPI3=23%TillyH,etal.Blood2003;102:4284–4289.ACVBPregimenvsCHOPinadvan51TheLNH93-1study:OverallsurvivalAllpatientsn=647CHOP+radiotherapyn=329OS(%)02040608010001234567891011YearsafterrandomizationACVBPn=318P=0.001Medianfollow-up:7.7yearsReyesF,etal.NewEnglJMed2005;

352:1197–1205.

Non-bulkypatientsn=574CHOP+radiotherapyn=288ACVBPn=286P=0.01Medianfollow-up:7.7years02040608010001234567891011YearsafterrandomizationRACVBPx3+sequentialconsolidationCHOPx3+involvedfieldradiotherapypts<61y;aa-IPI0TheLNH93-1study:Overallsur52年輕低危DLBCL患者的治療CHOP-21CHOEP-21R-CHO(E)P-21R-CHOP-21年輕低危DLBCL患者的治療CHOP-21CHOEP-21R53

NHL-B-1臨床研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)

隨機(jī)2x2變量因子

研究設(shè)計(jì)N=7106xCHOP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E)6xCHOP-14+36Gy(Bulk,E)6xCHOEP-14+36Gy(Bulk,E)DSHNHL09-19-00LDH正常 NHL-B-1臨床研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)

隨機(jī)6xC54年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究

CHOPvs.CHOEP無失敗時(shí)間(TTF)比較9080706050403020100..月Pfreundschuhetal.,Blood2004,104:626-633CHOEP-21CHOP-21(n=362)(n=348)p=0.004概率顯示CHOEP方案優(yōu)于CHOP年輕低危DLBCL的NHL-B-1研究

CHOPvs.556CHOP樣+

利妥昔單抗±

30-40Gy*(n=413)RANDOMIZE初治CD20+DLBCL年齡18-60y,II-IV期或伴有巨塊的I期

IPI0or1(N=824)MInT臨床研究6CHOP樣±30-40Gy*(n=410)*RTgiventobulkyorENsites. UpdatedfromPfreundschuhetal.Blood.2004;104:48a.Abstract157.6CHOP樣+

R初治CD20+DLBCLMInT56MInT研究:CHOP樣vsR-CHOP樣方案

治療≤60歲DLBCL患者

方案Chemo(N=410)R-Chemo(N=413)CHOEP-214444CHOP-214848MACOP-B44PMitCEBO44此項(xiàng)分析對比了CHOP和CHOEP方案的患者,因此,MACOP-B和PMitCEBO方案的患者沒有包括在研究之內(nèi).Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).MInT研究:CHOP樣vsR-CHOP樣方案

57CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo

(n=350)*(%)86%**5%3%4%***1%Chemo

(n=346)*(%)68%15%5%11%**1%***

p=0.001**

p<0.00000005

PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157)*可評估患者CHOP類方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究)緩解率CR/CRuPRNCPD治療期間死亡美羅華-Chemo

(n58MInTtrial:Timetotreatmentfailure50454035302520151050Timetotreatmentfailure1.00.20.080%R-Chemo61%ChemoP<0.0001medianfollow-up:22months

CR+CRu=86%CR+CRu=68%PfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

MonthsMInTtrial:Timetotreatment59MInTtrial:OverallsurvivalPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:Abstract157.

Lymphoma-associateddeaths:Chemo: 42R-Chemo: 13R-ChemoChemo95%86%P<0.0002medianobservationtime:23monthsTimetotreatmentfailure1.00.20.050454035302520151050MonthsMInTtrial:OverallsurvivalPf60MInT臨床研究結(jié)果

R-CHOP(N=199,82.9%)R-CHOEP(N=181,80.4%)CHOP(N=19,55.3%)CHOEP(N=180,65.1%)P<.0001P=0.67P=.0006P=.04Pfreundschuhetal.JCO23:567s,2005(abst6529).2年TTFMInT臨床研究結(jié)果

R-CHOP61

PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91CHOP類方案美羅華治療初治DLBCL(MInT研究)

美羅華＋CHOP治療初治年輕低危DLBCL顯示生存益處:不增加化療毒性6療程美羅華＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS79590.00013年OS9384=0.0001小結(jié)Pfreundschuh620204001234CHOP-21(1975-2001)CHOEP-21(2001-2003)R-CHOP-21(2005)%生存月年輕低危DLBCL的一線治療的方案演進(jìn)從CHOEP-21到R-CHOP-21—MInT研究0204001234CHOP-21CHOEP-21R-CHO63結(jié)論CHOEP較CHOP有更好的EFS加用美羅華后CHOEP的優(yōu)勢消失基于毒性反應(yīng)，R-CHOP為更佳6周期R-CHOP推薦用于以后的研究對于年輕預(yù)后良好患者結(jié)論CHOEP較CHOP有更好的EFS對于年輕預(yù)64老年DLBCL患者的治療演進(jìn)CHOP-21CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-14?老年DLBCL患者的治療演進(jìn)CHOP-21CHOP-14R-65特殊措施:

正式療程前的治療

老年侵襲性淋巴瘤特殊措施:老年侵襲性淋巴瘤66正式療程前的治療:

Vincristin 1mg i.v. Day–7 Prednisone 100mg p.o. Days–7to–1效果:

改善一般狀況防止腫瘤溶解綜合征老年侵襲性淋巴瘤正式療程前的治療:老年侵襲性淋巴瘤67采用PrephaseTherapy*前后的治療相關(guān)死亡率%therapy-associated

deaths*DSHNHLNHL-B2Trial采用PrephaseTherapy*前后的治療相關(guān)死亡率%689080706050403020100..CHOEP-14(n=169)CHOEP-21(n=170)CHOP-21(n=178)CHOP-14(n=172)月56%42%69%49%CHOP-14vs.CHOP-21p<0.001NHL-B-2研究（DSHNHL）

CHOP-14vs.CHOP-21(老年DLBCL)

總生存時(shí)間(OS)9080706050403020100.7.669n=6896cyclesAa-IPI0–1:76%020406080100CHOEP-21CHOP-21CHOEP-14CHOP-14RelativeriskCHOP-14vsCHOP-21=0.58(P<0.001)10020304050MonthsOverallsurvivalCHOP-14comparedwithCHOP21

inelderlypatientsPfreundschuhM,etal.Blood2004;

104:634–641.

60n=689020406080100CHOEP-21CHO70GELA98.5study:CHOPcomparedwithCHOP+rituximabCyclophosphamide750mg/m2Doxorubicine50mg/m2Vincristine1.4mg/m2Prednisone40mg/m2/dx5d8cyclesat3weekintervalCHOPplusrituximab375mg/m2n=399DLBCL,untreated60–80years,stageII–IV,PS:0–2Aa-IPI0–1:40%Aa-IPI2–3:60%CoiffierB,etal.NewEnglJMed2002;

346:235–242.

GELA98.5study:CHOPcompared71GELALNH98.5studyat5-year

medianfollow-up0123456Years0.00.81.0EFSOSR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPMedian:3.8yearsvs1.1yearsP=0.00002Median:notreachedvs3.1yearsP=0.007Years01234560.00.81.0FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.ProbabilityGELALNH98.5studyat5-year72GELALNH98.5studyat5-year

medianfollow-up0123456Years0.00.81.0EFSOSR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPMedian:3.8yearsvs1.1yearsP=0.00002Median:notreachedvs3.1yearsP=0.007Years01234560.00.81.0FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.ProbabilityGELALNH98.5studyat5-year7301234560.00.81.00123450.81.0GELALNH98.5studyat5-year

EFSaccordingtoaa-IPIscoreLow-riskpatientsHigh-riskpatientsR-CHOPCHOPR-CHOPCHOPYearsYearsP=0.0008P=0.004FeugierP,etal.JClinOncol.2005;23:4117–4126.0.0Probability01234560.00.81.00123474CHOP美羅華治療初治老年DLBCL

(LNH98-5研究)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10

美羅華＋CHOP治療初治老年DLBCL顯示生存益處不增加化療毒性8療程美羅華＋CHOP成為標(biāo)準(zhǔn)方案R-CHOPCHOPP值5年EFS4729

0.000025年OS58450.007小結(jié)CHOP美羅華治療初治老年DLBCL

(LNH98-5研究75DSHNHL1999–2001

RICOVER60:Trialdesign6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)6xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximab8xCHOP-14+36Gy(bulk,E)+8xrituximabRANDOMIZATION2x2factorialdesign61–80yearspts>60yDSHNHL1999–2001

RICOVER60:T7601020304050607080011:6xCHOP14(n=307)2:8xCHOP14(n=305)3:6xR-CHOP14(n=306)4:8xR-CHOP14(n=304)1,2:p=0.6161,3:p<0.0011,4:p=0.0013,4:p=0.317MonthsProportionRICOVER-60-Progression-freeSurvival-3-yearrates:73.4%68.8%56.9%56.9%8xCHOP146xCHOP148xR-6xCHOP14Pfreundschuhetal.,LancetOncol.(2008)8xR-8xCHOP140102030405060708000.477R-CHOP作為老年晚期DLBCL治療的

Ⅰ類證據(jù)GELA,ECOG/CALGB,HOVON：CHOP14vsR-CHOP14RICOVER60：隨機(jī)2x2因子設(shè)計(jì)，6CHOP146RCHOP148CHOP148RCHOP14R-CHOP作為老年晚期DLBCL治療的

Ⅰ類證據(jù)78DLBCL利妥昔單抗維持治療DLBCL利妥昔單抗79彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展課件80彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療現(xiàn)狀和進(jìn)展課件81小結(jié)R-CHOP-21仍然是老年的標(biāo)準(zhǔn)治療方案R-CHOP-14代替R-CHOP-21成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍需探索維持治療適合于誘導(dǎo)方案未用美羅華者經(jīng)濟(jì)不能選擇美羅華的老年患者CHOP14是合適的選擇，需慎重。小結(jié)R-CHOP-21仍然是老年的標(biāo)準(zhǔn)82年輕高?；颊叩闹委?/p>

1.應(yīng)用試驗(yàn)性藥物2.增加化療密度或強(qiáng)度的化療方案聯(lián)合美羅華的研究尚在進(jìn)行中

3.干細(xì)胞移植

年輕高危患者的治療1.應(yīng)用試驗(yàn)性藥物83HDT-ASCT作為一線治療用于預(yù)后不良的侵襲性NHLHDT-ASCT作為一線治療84治療方案治療方案85EFS結(jié)果EFS結(jié)果86高中危患者EFS高中?；颊逧FS87高中危患者OS高中?；颊逴S88結(jié)論HDT-ASCT作為一線方案治療高中危的侵襲性NHL明顯優(yōu)于CHOPCHOP方案將不再是治療高中危的侵襲性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。結(jié)論HDT-ASCT作為一線方案治療高中危的侵89復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的解救治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的解救治療90DLBCL一線化療后的結(jié)果5%～10%為原發(fā)耐藥5%～15%僅獲得部分緩解(PR)20%在完全緩解(CR)后復(fù)發(fā)根據(jù)IPI，30%的低危和60%的高危患者需要接受解救治療需要更好的一線化療和解救治療方案需要個(gè)體化治療DLBCL一線化療后的結(jié)果5%～10%為原發(fā)耐藥91復(fù)發(fā)/難治的DLBCL治療策略難治性/復(fù)發(fā)病例不適宜大劑量治療適宜大劑量治療臨床試驗(yàn)或二線治療推薦的方案CR或PRNR適宜造血干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)、個(gè)體化治療復(fù)發(fā)/難治的DLBCL治療策略難治性/復(fù)發(fā)病例不適宜大劑量治92PARMA研究：

HDC/ABMT治療化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCL2周期DHAP(n=215)4周期DHAP＋放療(n=54)BEAC+ABMT+放療(n=55)隨機(jī)化CR/PR（n=109）Relapsedintermediateandhigh-grade(WorkingFormulation)Nobonemarrow(BM)orcentralnervoussystem(CNS)involvementPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333;1540&ASCO1998:17:16aPARMA研究：

HDC/ABMT治療化療敏感的復(fù)發(fā)DLBC93EVENTFREESURVIVALACCORDINGTOTREATMENT

PARMASTUDY-MEDIANFOLLOW-UP:8.3yrsp=0.002Transplantation(N=55)41%13%Conventionaltreatment(N=54)%Event-freesurvivalMonthsafterrandomizationPhilipT,etal.NEnglJMed1995;333:1540–5EVENTFREESURVIVALACCORDING94PARMA研究結(jié)論：

干細(xì)胞移植組的預(yù)后顯著更優(yōu)對于復(fù)發(fā)病人挽救誘導(dǎo)治療后1.與常規(guī)化療相比，HDT/ABMT能夠延長化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCL的EFS和OS2.HDT/ABMT可作為化療敏感復(fù)發(fā)患者的首選治療PARMA研究結(jié)論：

干細(xì)胞移植組的預(yù)后顯著更優(yōu)對于復(fù)發(fā)病95在一線化療失敗后，ASCT是復(fù)發(fā)難治DLBCL首選治療在Parma研究中，ASCT的8年無事件生存率為41%，而傳統(tǒng)組為13%在一線化療失敗后，ASCT是復(fù)發(fā)難治DLBCL首選治療96誘導(dǎo)化療各種二線方案的選擇？誘導(dǎo)化療各種二線方案的選擇？97Second-linetherapyforaggressiveNHLIdealsecond-linetherapyprovideseffectivecytoreductiontoachieveanoptimalresponseresultsinminimalnon-haematologicaltoxicityisnotstem-celltoxiceffectivelymobilisesstemcellsintotheperipheralbloodSecond-linetherapyforaggres98Selectedoptionsforsecond-linetherapyforaggressiveNHLDHAPdexamethasone,cytarabine,cisplatinESHAPetoposide,solumedrol,cytarabine,cisplatinMini(dexa)BEAMcarmustine,etoposide,cyatarabine,melphalanIfosfamide/VP16combinations(MIV,MINE,VIM,VIM2-araC,IVAM,…)ifosfamide,etoposide±m(xù)itoxantrone,vinorelbine,cytarabine,…ICEifosfamide,carboplatin,etoposideSelectedoptionsforsecond-li99Responsetosecond-linetherapy No.of No.of CR ORR

Regimen series patients (%) (%)Ifosfamide+etoposide 5 454 27 59Ifosfamide+etoposide 5 312 28 62

+anthracyclinesorplatinCytarabine+platin 5 577 28 60

±etoposideCytarabine+anthracyclines 3 143 31 52Boslyetal.2001Responsetosecond-linetherap100MostUsed2ndLineRegimensMostUsed2ndLineRegimens101誘導(dǎo)化療美羅華在誘導(dǎo)化療的作用？誘導(dǎo)化療美羅華在誘導(dǎo)化療的作用？102在利妥昔單抗時(shí)代前：不同挽救治療方案的反應(yīng)率為50%至60%在利妥昔單抗時(shí)代前：103來自MSKCC的前瞻性研究ICERICEPvalueCR2-yPFS

27% 43% 56%53%54%67% 0.010.250.53MoskowitzC,etal.JClinOncol1999;17:3776KewalramaniT,etal.Blood2004;103:3684+=2-yOS來自MSKCC的前瞻性研究ICERICEPvalueCR 104RICE比較ICE -美羅華組的CR率提高1倍 -可以移植的病人數(shù)也就增加了1倍 -更多患者獲得了繼續(xù)生存的機(jī)會(huì)RICE比較ICE105小結(jié)：NCCN指南指出DHAP ±RESHAP ±RGDP ±RICE ±RminiBEAM ±RMINE ±R無論哪種化療方案，均可聯(lián)合美羅華小結(jié)：NCCN指南指出DHAP ±R無論哪種化療方案，均可106誘導(dǎo)化療在利妥昔單抗時(shí)代，什么是最佳的挽救治療方案?誘導(dǎo)化療在利妥昔單抗時(shí)代，什么是最佳的挽救治療方案?107CORAL:COllaborativetrialinRelapsedAggressiveLymphomaR-ICE比較R-DHAP治療復(fù)發(fā)CD20陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者繼之自身干細(xì)胞移植:CORAL研究

C.Gisselbrecht,B.Glass,N.Mounier,D.Gill,D.C.Linch,M.Trneny,A.Bosly,O.Shpilberg,H.Hagberg,N.Ketterer,D.Ma,P.Gaulard,C.Moskowitz,andN.Schmitz.CORAL:COllaborativetrialin108CORAL試驗(yàn)比較了RICEvDHAPR-ICEx3R-DHAPx3RANDOMIZERANDOMIZESD/PD→OffPR/CR→→ABSECATMRx6觀察N=400哪種挽救方案更好?移植后免疫治療的地位?OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtCD20+DLBCL復(fù)發(fā)/難治CORAL試驗(yàn)比較了RICEvDHAPR-ICEx3109CORAL研究主要目的:PartI:

誘導(dǎo)治療（比較R-CIE和R-DHAP）:根據(jù)成功動(dòng)員調(diào)整的總反應(yīng)率（ORR）:MARR目的使反應(yīng)率的差異達(dá)15%，因此入選400例患者進(jìn)行隨機(jī)化PartII:

維持治療（評價(jià)移植后美羅華維持治療療效）:移植后的2年無事件生存（EFS）目的使差異達(dá)15%，入選240例患者進(jìn)行隨機(jī)化

次要目的:進(jìn)入自體干細(xì)胞移植的患者的入選性R-ICE和R-DHAP的毒性移植后利妥昔單抗的毒性無進(jìn)展或無復(fù)發(fā)生存完全反應(yīng)者的無病生存總生存OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtCORAL研究主要目的:OrlandoASCOMa110CORAL研究2003年7月24日至2007年9月4日，400例患者入選:第一次隨機(jī)化:R-ICEvsR-DHAP第二次隨機(jī)化:利妥昔單抗vs無進(jìn)一步治療仍在進(jìn)行中(240pts)OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtCORAL研究2003年7月24日至2007年9月4日，111R-ICEVersusR-DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):EfficacyGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).R-ICEVersusR-DHAPFollowedB112R-ICEVersusR-DHAPFollowedByASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):SurvivalOutcomesGisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).R-ICEVersusR-DHAPFollowedB113OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtOverallsurvivalAccordingtoTreatmentARM(InductionITT)Progression-freeSurvivalAccordingtoTreatmentARM(InductionITT)OrlandoASCOMay2009/Coralst114OrlandoASCOMay2009/CoralstudyC.GisselbrechtProgression-freeSurvivalAccordingtoFailurefromDiagnosis(InductionITT)Progression-freeSurvivalAccordingtoPriorRituximab(InductionITT)OrlandoASCOMay2009/Coralst115Event-freeSurvivalbyPriorRituximab-InductionITTEvent-freeSurvivalbyPriorR116Gisselbrechtetal.JClinOncol2009;27(suppl):793s(abstract8509).R-ICEVersusR-DHAPFollowedbyASCTandMaintenanceRituximaborObservationinRelapsedDLBCL(CORAL):Grade3/4AdverseEventsGisselbrechtetal.JClinOnc117R-ICE和R-DHAP具有相似的療效和動(dòng)員能力，而R-ICE的不良事件更少影響反應(yīng)和生存的預(yù)后因素:

復(fù)發(fā)<12個(gè)月,繼發(fā)

IPI>1,既往接受利妥昔單抗治療將從本試驗(yàn)總結(jié)利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)和難治患者的新的資料譜，這將幫助我們將來設(shè)計(jì)新藥的研究CORAL生物學(xué)分析計(jì)劃正在推行中，以更好的理解這群預(yù)后較差的患者利妥昔單抗vs無進(jìn)一步治療仍在進(jìn)行中(240pts)CORAL結(jié)論較差的結(jié)果:反應(yīng)率50%；PFS30%較好的結(jié)果:反應(yīng)率80%；PFS60%R-ICE和R-DHAP具有相似的療效和動(dòng)員能力，而R-IC118小結(jié)各種研究證明，到目前為止，復(fù)發(fā)難治DLBCL二線誘導(dǎo)尚無最佳方案。小結(jié)各種研究證明，到目前為止，復(fù)發(fā)難治DLBCL119復(fù)發(fā)/耐藥性DLBCL的治療難點(diǎn)病期晚，腫瘤負(fù)荷大既往重度治療，甚至ASCT有些已對含有美羅華的方案產(chǎn)生耐藥患者PS評分低，骨髓儲(chǔ)備差我們需要低毒高效的靶向治療復(fù)發(fā)/耐藥性DLBCL的治療難點(diǎn)病期晚，腫瘤負(fù)荷大我們需120新的靶向治療-GA1012009ASH美羅華臨床研究最新進(jìn)展新的靶向治療-GA1012009ASH美羅華臨床研究最121#1704GA101用于復(fù)發(fā)NHL的I/II期臨床

SallesetalGA101:第一個(gè)

II型,糖基化,人源化的抗CD20單抗病人樣本包括:多次既往治療過的復(fù)發(fā)NHL病人(FL,DLBCL,CLL,WM)既往美羅華治療過過半病人接受過ASCT主要終點(diǎn):安全性次要終點(diǎn):療效,藥動(dòng)學(xué)GA101x9

50–2000mgI期:確定合理劑量II期:療效+安全性

擴(kuò)大的病人隊(duì)列I期中確定的劑量ASH2008已報(bào)告了I期研究結(jié)果n=12

第一批4組病人隊(duì)列(50–800mg)Sallesetal.Blood2009114:Abstract1704.#1704GA101用于復(fù)發(fā)NHL的I/II期臨床

122研究結(jié)果安全性：GA101耐受性很好，和美羅華類似毒性多數(shù)是1–2度,無劑量相關(guān)性無4度毒副作用觀察4次SAEs,和藥物相關(guān)的1次SAE完全可逆(腫瘤溶解，血小板減少和中性粒減)輸注相關(guān)反應(yīng),多為1&2度,第一次輸注較常見，以后少見ORR*5CR/CRu,4PR(ORR=43%)13FL

4MCL

1SLL

1淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤

1WM

1DLBCL21例最佳緩解(%)NHL亞型9例緩解病人，有6例仍維持緩解(緩解持續(xù)時(shí)間7.5+~17+月)研究結(jié)果安全性：GA101耐受性很好，和美羅華類似5CR123硼替佐米（萬珂）II期的臨床試驗(yàn)硼替佐米聯(lián)合化療應(yīng)用于復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者ABC亞型患者的反應(yīng)率高于GCB亞型患者（85%VS.13%）并且萬珂抑制NF-κB信號(hào)途徑可增加腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，并可通過其他途徑應(yīng)用于ABC和GCB亞型淋巴瘤硼替佐米（萬珂）II期的臨床試驗(yàn)硼替佐米聯(lián)合化療應(yīng)用于復(fù)發(fā)或124總結(jié)在一線化療失敗后美羅華聯(lián)合HDT/SCT是治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的首選目前還沒有最佳的二線誘導(dǎo)化療方案，但都可聯(lián)合美羅華。在HDT/SCT中聯(lián)合美羅華可改善預(yù)后，其最佳用法還在探索維持治療是否有效？新的靶向治療藥物是治療復(fù)發(fā)難治DLBCL的方向總結(jié)在一線化療失敗后美羅華聯(lián)合HDT/SC125（七）、我們的經(jīng)驗(yàn)病人資料：1999.7-2005.3本院病人，按2001年WHO分型，臨床分期采用Annarbor分期。所有患者均須進(jìn)行病理切片免疫表型測定，并證實(shí)CD20(+)可評價(jià)的病人25例其中彌漫大B性NHL21例；濾泡（III級）性NHL2例，濾泡轉(zhuǎn)彌漫1例，套細(xì)胞性NHL（mantlecelllymphoma,MCL）1例男23例，女性2例，中位年齡45.37+17.11(20-68歲)其中大于60歲者2人初治者12例，難治或復(fù)發(fā)者13例。（七）、我們的經(jīng)驗(yàn)病人資料：1999.7-2005.3本院病126化療方案應(yīng)用情況初治12例患者10例用R-CHOP方案，1例用R-ProMACE/CytaBOM方案1例單藥應(yīng)用?？偗煶虜?shù)(含一例單藥應(yīng)用者)為48次，平均4次(范圍2-6次)，其中7例應(yīng)用療程數(shù)不足4次，其他應(yīng)用美羅華次數(shù)在4次以上(含4次)。13例難治或復(fù)發(fā)患者中13例均用R-ProMACE/CytaBOM方案總次數(shù)為53次，平均4.2次，范圍為1-6次，只有6例應(yīng)用超過4次(含4次)，其它7例患者應(yīng)用美羅華不足4次?；煼桨笐?yīng)用情況初治12例患者127結(jié)果

1、療效評價(jià)：在可評價(jià)的25例侵襲性NHL患者中有1例采用單藥治療，CR1例在24例采用美羅華聯(lián)合化療治療的患者中，CR為29.2%（7/24）,PR為50.0%(12/24)，SD＋PD為20.8%（5/24）,總有效率（CR＋PR）為84.0%(20/25)結(jié)果

1、療效評價(jià)：128李仁金NHL彌漫大BLIRENJIN彌漫大B