糖皮質(zhì)激素受體對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者海馬體積的影響課件

[摘要]

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)已經(jīng)成為一種普遍的精神障礙。目前許多研究已發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的海馬的結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)是海馬體積縮小，但關(guān)于機(jī)制研究并不明確，而且，目前研究結(jié)果還不能確定海馬體積和功能的改變是長(zhǎng)期應(yīng)激造成的結(jié)果，還是PTSD的原因。本文旨在闡述PTSD的基本特點(diǎn)以及糖皮質(zhì)激素受體在PTSD時(shí)的變化及其在海馬萎縮中的作用。1[摘要]創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)已經(jīng)成一、關(guān)于PTSD

二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂

三、GR對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的毒

性作用及可能機(jī)制2一、關(guān)于PTSD

二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂

三、一、關(guān)于PTSD

1.定義：因異乎尋常的威脅性或?yàn)?zāi)難性心理創(chuàng)傷（幾乎能使每個(gè)人產(chǎn)生強(qiáng)烈痛苦），如身受酷刑、恐怖活動(dòng)受害者、被強(qiáng)奸、目睹他人慘死等，導(dǎo)致延遲出現(xiàn)和長(zhǎng)期持續(xù)的精神障礙[1]。3一、關(guān)于PTSD32.主要表現(xiàn)（1）反復(fù)發(fā)生闖入性的創(chuàng)傷性體驗(yàn)重現(xiàn)（病理性重現(xiàn)、閃回(flashback)）、夢(mèng)境，或因面臨與刺激相似或有關(guān)的境遇，而感到痛苦或不由自主地反復(fù)回想；（2）持續(xù)的警覺(jué)性增高；（3）為了防止條件化(conditioned)的“觸景生情”而出現(xiàn)的持續(xù)性的回避；（4）對(duì)創(chuàng)傷性經(jīng)歷的選擇性遺忘；（5）對(duì)未來(lái)失去信心。少數(shù)病人可有人格改變或有神經(jīng)癥病史等附加因素，從而降低了對(duì)應(yīng)激原的應(yīng)對(duì)能力或加重疾病過(guò)程。精神障礙延遲發(fā)生，在遭受創(chuàng)傷后數(shù)日甚至數(shù)月后才出現(xiàn)，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年[1,2,3]。42.主要表現(xiàn)（1）反復(fù)發(fā)生闖入性的創(chuàng)傷性體驗(yàn)重現(xiàn)（病理性重3.分類主要分為兩種類型：Ⅰ型創(chuàng)傷：是指多為一次性的短暫的意外所造成的精神創(chuàng)傷。例如：成年后被強(qiáng)奸，車禍，被搶劫，自然災(zāi)害等。癥狀好轉(zhuǎn)一般較快，預(yù)后較好。Ⅱ型創(chuàng)傷：是指由一系列相互關(guān)聯(lián)的或長(zhǎng)期持續(xù)的創(chuàng)傷性事件所引發(fā)的精神創(chuàng)傷。例如：開(kāi)始于童年的、反復(fù)發(fā)生的性暴力或軀體虐待，戰(zhàn)爭(zhēng)中淪為難民，配偶間的暴力傷害，受害人往往無(wú)法依靠自己的力量阻止或結(jié)束被傷害。往往伴有遺忘、分離和喪失信念，預(yù)后一般較差[4]。BACK53.分類主要分為兩種類型：BACK5二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂Bremner[5]等通過(guò)對(duì)比檢驗(yàn)患者與正常對(duì)照人群腦脊液CRF含量發(fā)現(xiàn)，前者明顯高于后者，提示PTSD患者體內(nèi)存在HPA軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂。Yehuda（1998）[6]發(fā)現(xiàn)：PTSD與其他應(yīng)激個(gè)體有以下不同：①皮質(zhì)醇的低水平（PTSD的患者可的松水平在尿液和唾液中明顯減低），②GR的敏感性增加，③較強(qiáng)的負(fù)反饋抑制，④下丘腦-垂體軸的各系統(tǒng)變得愈來(lái)愈敏感。另外Yehuda（2003）[7]又發(fā)現(xiàn)PTSD患者及其后代的可的松水平均成較低的水平。6二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂Bremner[5]等通過(guò)對(duì)二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂糖皮質(zhì)激素(GC)是腎上腺皮質(zhì)分泌的重要應(yīng)激激素，生理情況下，GC在體內(nèi)通過(guò)受體的介導(dǎo)而發(fā)揮作用。束縛應(yīng)激等非特異性刺激均可引起HPA軸活動(dòng)亢進(jìn)，使腎上腺皮質(zhì)合成和釋放GC增加。腎上腺糖皮質(zhì)激素受體有糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。MR與GC的親和力非常高，在基礎(chǔ)GC水平激活，而GR與GC的親和力很低，只有在高濃度GC水平才被激活，GR主要參與對(duì)HPA軸的負(fù)反饋抑制作用，海馬是GR含量最高的腦區(qū)，在應(yīng)激引起的內(nèi)源性GC升高過(guò)程中起著復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用[8]。研究認(rèn)為，成年大鼠給予選擇性GR受體興奮劑地塞米松治療后，可導(dǎo)致CA3區(qū)錐體神經(jīng)元形態(tài)改變，GR受體拮抗劑RU486可阻斷GC對(duì)海馬的神經(jīng)毒性，說(shuō)明GC的海馬毒性是通過(guò)GR介導(dǎo)的[9]。新的研究發(fā)現(xiàn)，疏肝理肺方能明顯抑制腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)酮，其作用優(yōu)于理肺組和地塞米松組[13]。BACK7二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂糖皮質(zhì)激素(GC)是腎上腺皮質(zhì)三、GR對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的毒性作用及可能機(jī)制（一）PTSD患者海馬的改變（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制8三、GR對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的毒性作用及可能機(jī)制（一）PTSD患者海馬的改變海馬的形態(tài)結(jié)構(gòu)在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)生了明顯的變化，主要表現(xiàn)在體積變小。Bremner[10]等用MRI測(cè)量26例診斷為PTSD的越戰(zhàn)老兵的海馬體積，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)海馬體積縮小8%，在研究童年時(shí)期有軀體和/或性虐待經(jīng)歷的成年人被確診為PTSD的患者中，發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬體積減少5%，右側(cè)海馬體積減少3.8%，而且創(chuàng)傷程度與短期記憶障礙的病情，軀體癥狀及患者所出現(xiàn)的分離性癥狀的嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)。早年有生活創(chuàng)傷的PTSD患者的左側(cè)海馬體積減少明顯，而在后期有創(chuàng)傷經(jīng)歷的PTSD患者，其雙側(cè)或右側(cè)海馬體積減少，同時(shí)在杏仁核中就不存在這樣的差異。9（一）PTSD患者海馬的改變海馬的形態(tài)結(jié)構(gòu)在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)生了（一）PTSD患者海馬的改變Currits和他的同事比較了越戰(zhàn)后出現(xiàn)PTSD的老兵和沒(méi)有出現(xiàn)PTSD的老兵的海馬，發(fā)現(xiàn)前者較后者雙側(cè)海馬體積縮小26%，而其它腦區(qū)體積未發(fā)現(xiàn)差異[11]。有較多研究表明早年的應(yīng)激主要使左側(cè)的海馬體積減小，而較晚年齡的應(yīng)激主要是右側(cè)或者是雙側(cè)海馬體積減小[12]。BACK10（一）PTSD患者海馬的改變Currits和他的同事比較了越（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化研究結(jié)果表明，束縛應(yīng)激可引起哮喘大鼠海馬神經(jīng)元受損，使CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)減少，對(duì)HPA軸的抑制作用減弱[13]；以往研究認(rèn)為，慢性應(yīng)激可使海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)下降，這種變化在應(yīng)激后第7d出現(xiàn)，且持續(xù)到實(shí)驗(yàn)整個(gè)過(guò)程[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，慢性社會(huì)應(yīng)激或束縛應(yīng)激，能不同程度地下調(diào)海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)，而長(zhǎng)期給予外源性皮質(zhì)類固醇也同樣可引起海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)下調(diào)[15]，GR受體拮抗劑RU486則可使基礎(chǔ)水平的GRmRNA在海馬CA3區(qū)表達(dá)增加，說(shuō)明GR的生物合成增加。而紅藻酸則使GRm—RNA在海馬CA3區(qū)的表達(dá)消失[16]。11（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化研究結(jié)果表明，束縛應(yīng)激可引（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化海馬GRmRNA表達(dá)下調(diào)表明糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋抑制作用減弱，抗抑郁藥治療后能明顯增加海馬GRmRNA和MRmRNA的表達(dá)，并能阻止應(yīng)激誘導(dǎo)的CA3區(qū)GRmRNA的表達(dá)下調(diào)，這種作用主要是通過(guò)提高糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦室旁核CRH神經(jīng)元分泌的反饋抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的[17]，說(shuō)明海馬GRmRNA的表達(dá)在調(diào)節(jié)下丘腦室旁核CRH的合成和分泌中起著重要作用。BACK12（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化海馬GRmRNA表達(dá)下調(diào)表（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制皮質(zhì)類固醇激素受體：

I型對(duì)皮質(zhì)酮有高親和力，鹽皮質(zhì)激素受體(MR)II型對(duì)皮質(zhì)酮親和力低，糖皮質(zhì)激素受體（GR）在海馬中皮質(zhì)類固醇激素受體的密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它腦區(qū)[19]，因此在應(yīng)激過(guò)程中海馬是糖皮質(zhì)激素攻擊的主要靶區(qū)

13（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制皮質(zhì)類固醇激素受體：13

由于海馬參與HPA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，故其功能減弱，使GC分泌增多。GC濃度越高，海馬神經(jīng)元的喪失越多；海馬神經(jīng)元的喪失越多，血漿GC濃度越高，直至出現(xiàn)失控的正反饋循環(huán)。海馬下丘腦垂體腎上腺+++++CRFACTHGC初期反應(yīng)恢復(fù)期14由于海馬參與HPA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，故其功能減弱，（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制1.Ca2+失衡與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(

LTP)2.神經(jīng)元凋亡15（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制1.Ca2+失衡與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(1.Ca2+失衡與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(

LTP)在海馬的傳入纖維及海馬的內(nèi)部環(huán)路主要形成三個(gè)興奮性突觸連接系統(tǒng)：來(lái)自眶回的前穿質(zhì)（perforantpath,PP）→海馬齒狀回的CA4顆粒細(xì)胞顆粒細(xì)胞發(fā)出的苔狀纖維(mossyfiber)→CA3錐體細(xì)胞

CA3錐體細(xì)胞發(fā)出的Schaffer側(cè)支→CA1錐體細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)；在CA4，CA1和CA3神經(jīng)原附近記錄到按刺激強(qiáng)度分級(jí)的誘發(fā)電位，形成LTP。161.Ca2+失衡與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(LTP)在海馬的傳入纖LTP的形成誘導(dǎo)LTP的兩個(gè)主要因素是強(qiáng)直刺激的頻率和強(qiáng)度一定強(qiáng)度的刺激可提高單個(gè)刺激引起的EPSP的幅度一定頻率的刺激可使EPSP產(chǎn)生疊加效應(yīng)作用的結(jié)果使突觸后膜的去極化達(dá)到一定程度，使位于NMDA受體通道內(nèi)阻止Ca2+內(nèi)流的Mg2+

移開(kāi)，這樣當(dāng)遞質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后，通道打開(kāi)，Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，繼后觸發(fā)一系列生化反應(yīng)，改變膜的性質(zhì)，導(dǎo)致LTP產(chǎn)生。17LTP的形成誘導(dǎo)LTP的兩個(gè)主要因素是強(qiáng)直刺激的頻率和強(qiáng)度1

Ca2+在LTP誘導(dǎo)過(guò)程中的作用：在低Ca2+溶液中不能誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP效應(yīng)，高濃度的Ca2+可直接誘導(dǎo)LTP及增強(qiáng)誘導(dǎo)的效果。18Ca2+在LTP誘導(dǎo)過(guò)程中的作用：18過(guò)高的Ca2+濃度對(duì)海馬的損傷但是過(guò)高的Ca2+濃度會(huì)造成海馬的損傷，分子生物學(xué)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[21]：閾下刺激組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物電刺激停止后72小時(shí)內(nèi)海馬細(xì)胞鈣超載。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度持續(xù)增高，可促使大量Ca2+沉積于線粒體，導(dǎo)致其氧化磷酸化電子傳遞鏈脫藕聯(lián)，ATP合成障礙，致使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)離子濃度異常而嚴(yán)重影響神經(jīng)元興奮性[22]；同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度持續(xù)增高還可以通過(guò)與Ca2+結(jié)合蛋白結(jié)合而引發(fā)多種神經(jīng)毒性作用，而且在突觸后興奮性傳導(dǎo)、Ca2+內(nèi)流誘發(fā)的突觸活動(dòng)性改變以及活動(dòng)依賴性核基因長(zhǎng)時(shí)程表達(dá)調(diào)控中有重要意義[23]。19過(guò)高的Ca2+濃度對(duì)海馬的損傷但是過(guò)高的Ca2+濃度會(huì)造成海

因此,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致CaM-CaMKIIa信號(hào)途徑調(diào)控異常時(shí)，可觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)這些復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈，啟動(dòng)多級(jí)核轉(zhuǎn)錄因子，特別是依賴性反應(yīng)元件介導(dǎo)的基因調(diào)控路徑，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)程基因表達(dá)、調(diào)控異常，促使CNS神經(jīng)可塑性改變，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶、行為等認(rèn)知功能障礙與情緒反應(yīng)異常[24-25]。而患者在強(qiáng)的應(yīng)激狀態(tài)下，會(huì)導(dǎo)致海馬內(nèi)Ca2+超載，從而引起應(yīng)激狀態(tài)下的不易消退的長(zhǎng)時(shí)效應(yīng)或突觸型態(tài)改變，進(jìn)而導(dǎo)致創(chuàng)傷性記憶的障礙。BACK20因此,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致CaM-CaMKIIa信2.神經(jīng)元凋亡長(zhǎng)期以來(lái)，線粒體一直被公認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)的能量加工廠，其主要作用是為細(xì)胞的各種生命活動(dòng)提供所需的能量。然而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體具有調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用，如細(xì)胞凋亡過(guò)程中的一類調(diào)節(jié)因子Bcl-2／Bc1-xl蛋白位于線粒體的外膜[26]。212.神經(jīng)元凋亡長(zhǎng)期以來(lái)，線粒體一直被公認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)的能量加工于是，有人提出糖皮質(zhì)激素受體可以與線粒體作用而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的假說(shuō)：（1）非基因組的作用：應(yīng)激活化的大量GR可以直接與線粒體的膜結(jié)合而改變線粒體膜電位。（2）基因組的作用：糖皮質(zhì)激素可以與其他的一些分子如熱休克蛋白90/70/40等相互作用，從而易位入細(xì)胞核，與DNA結(jié)合并影響轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。Bax作為GR活化的下游調(diào)制器之一，可以被上調(diào)并易位入線粒體與MAP-1結(jié)合。這兩種方式可以導(dǎo)致線粒體膜電位改變，被活化Bid蛋白與Bax、Bak等凋亡促進(jìn)蛋白結(jié)合，使原來(lái)位于細(xì)胞質(zhì)或松散定位于線粒體膜上的Bax、Bak插人線粒體膜，誘導(dǎo)線粒體蛋白的釋放，促進(jìn)凋亡。Bid蛋白的這種促凋亡作用在神經(jīng)元凋亡中也有發(fā)現(xiàn)[26]。22于是，有人提出糖皮質(zhì)激素受體可以與線粒體作用而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋綜上所述，PTSD的臨床病理生理學(xué)研究已經(jīng)基本完成，但對(duì)于發(fā)病的確切分子生物學(xué)機(jī)制還處于假設(shè)階段，有待我們進(jìn)一步的研究和證明，這樣才能更好地指導(dǎo)臨床治療。而對(duì)于發(fā)病機(jī)制的研究，很顯然，GR是關(guān)鍵因素之一，所以對(duì)GR的結(jié)構(gòu)和功能的深入研究也是必不可少的。另外，海馬體積的變化是細(xì)胞凋亡的結(jié)果，因此，凋亡的誘發(fā)因素與GR的關(guān)系也是對(duì)于發(fā)病機(jī)制研究的方向。23綜上所述，PTSD的臨床病理生理學(xué)研究已經(jīng)基本完成，但對(duì)于發(fā)ThankYou!!24ThankYou!!24[摘要]

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)已經(jīng)成為一種普遍的精神障礙。目前許多研究已發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的海馬的結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)是海馬體積縮小，但關(guān)于機(jī)制研究并不明確，而且，目前研究結(jié)果還不能確定海馬體積和功能的改變是長(zhǎng)期應(yīng)激造成的結(jié)果，還是PTSD的原因。本文旨在闡述PTSD的基本特點(diǎn)以及糖皮質(zhì)激素受體在PTSD時(shí)的變化及其在海馬萎縮中的作用。25[摘要]創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)已經(jīng)成一、關(guān)于PTSD

二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂

三、GR對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的毒

性作用及可能機(jī)制26一、關(guān)于PTSD

二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂

三、一、關(guān)于PTSD

1.定義：因異乎尋常的威脅性或?yàn)?zāi)難性心理創(chuàng)傷（幾乎能使每個(gè)人產(chǎn)生強(qiáng)烈痛苦），如身受酷刑、恐怖活動(dòng)受害者、被強(qiáng)奸、目睹他人慘死等，導(dǎo)致延遲出現(xiàn)和長(zhǎng)期持續(xù)的精神障礙[1]。27一、關(guān)于PTSD32.主要表現(xiàn)（1）反復(fù)發(fā)生闖入性的創(chuàng)傷性體驗(yàn)重現(xiàn)（病理性重現(xiàn)、閃回(flashback)）、夢(mèng)境，或因面臨與刺激相似或有關(guān)的境遇，而感到痛苦或不由自主地反復(fù)回想；（2）持續(xù)的警覺(jué)性增高；（3）為了防止條件化(conditioned)的“觸景生情”而出現(xiàn)的持續(xù)性的回避；（4）對(duì)創(chuàng)傷性經(jīng)歷的選擇性遺忘；（5）對(duì)未來(lái)失去信心。少數(shù)病人可有人格改變或有神經(jīng)癥病史等附加因素，從而降低了對(duì)應(yīng)激原的應(yīng)對(duì)能力或加重疾病過(guò)程。精神障礙延遲發(fā)生，在遭受創(chuàng)傷后數(shù)日甚至數(shù)月后才出現(xiàn)，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年[1,2,3]。282.主要表現(xiàn)（1）反復(fù)發(fā)生闖入性的創(chuàng)傷性體驗(yàn)重現(xiàn)（病理性重3.分類主要分為兩種類型：Ⅰ型創(chuàng)傷：是指多為一次性的短暫的意外所造成的精神創(chuàng)傷。例如：成年后被強(qiáng)奸，車禍，被搶劫，自然災(zāi)害等。癥狀好轉(zhuǎn)一般較快，預(yù)后較好。Ⅱ型創(chuàng)傷：是指由一系列相互關(guān)聯(lián)的或長(zhǎng)期持續(xù)的創(chuàng)傷性事件所引發(fā)的精神創(chuàng)傷。例如：開(kāi)始于童年的、反復(fù)發(fā)生的性暴力或軀體虐待，戰(zhàn)爭(zhēng)中淪為難民，配偶間的暴力傷害，受害人往往無(wú)法依靠自己的力量阻止或結(jié)束被傷害。往往伴有遺忘、分離和喪失信念，預(yù)后一般較差[4]。BACK293.分類主要分為兩種類型：BACK5二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂Bremner[5]等通過(guò)對(duì)比檢驗(yàn)患者與正常對(duì)照人群腦脊液CRF含量發(fā)現(xiàn)，前者明顯高于后者，提示PTSD患者體內(nèi)存在HPA軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂。Yehuda（1998）[6]發(fā)現(xiàn)：PTSD與其他應(yīng)激個(gè)體有以下不同：①皮質(zhì)醇的低水平（PTSD的患者可的松水平在尿液和唾液中明顯減低），②GR的敏感性增加，③較強(qiáng)的負(fù)反饋抑制，④下丘腦-垂體軸的各系統(tǒng)變得愈來(lái)愈敏感。另外Yehuda（2003）[7]又發(fā)現(xiàn)PTSD患者及其后代的可的松水平均成較低的水平。30二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂Bremner[5]等通過(guò)對(duì)二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂糖皮質(zhì)激素(GC)是腎上腺皮質(zhì)分泌的重要應(yīng)激激素，生理情況下，GC在體內(nèi)通過(guò)受體的介導(dǎo)而發(fā)揮作用。束縛應(yīng)激等非特異性刺激均可引起HPA軸活動(dòng)亢進(jìn)，使腎上腺皮質(zhì)合成和釋放GC增加。腎上腺糖皮質(zhì)激素受體有糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。MR與GC的親和力非常高，在基礎(chǔ)GC水平激活，而GR與GC的親和力很低，只有在高濃度GC水平才被激活，GR主要參與對(duì)HPA軸的負(fù)反饋抑制作用，海馬是GR含量最高的腦區(qū)，在應(yīng)激引起的內(nèi)源性GC升高過(guò)程中起著復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用[8]。研究認(rèn)為，成年大鼠給予選擇性GR受體興奮劑地塞米松治療后，可導(dǎo)致CA3區(qū)錐體神經(jīng)元形態(tài)改變，GR受體拮抗劑RU486可阻斷GC對(duì)海馬的神經(jīng)毒性，說(shuō)明GC的海馬毒性是通過(guò)GR介導(dǎo)的[9]。新的研究發(fā)現(xiàn)，疏肝理肺方能明顯抑制腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)酮，其作用優(yōu)于理肺組和地塞米松組[13]。BACK31二、PTSD的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)紊亂糖皮質(zhì)激素(GC)是腎上腺皮質(zhì)三、GR對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的毒性作用及可能機(jī)制（一）PTSD患者海馬的改變（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制32三、GR對(duì)海馬神經(jīng)元細(xì)胞的毒性作用及可能機(jī)制（一）PTSD患者海馬的改變海馬的形態(tài)結(jié)構(gòu)在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)生了明顯的變化，主要表現(xiàn)在體積變小。Bremner[10]等用MRI測(cè)量26例診斷為PTSD的越戰(zhàn)老兵的海馬體積，發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)海馬體積縮小8%，在研究童年時(shí)期有軀體和/或性虐待經(jīng)歷的成年人被確診為PTSD的患者中，發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬體積減少5%，右側(cè)海馬體積減少3.8%，而且創(chuàng)傷程度與短期記憶障礙的病情，軀體癥狀及患者所出現(xiàn)的分離性癥狀的嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)。早年有生活創(chuàng)傷的PTSD患者的左側(cè)海馬體積減少明顯，而在后期有創(chuàng)傷經(jīng)歷的PTSD患者，其雙側(cè)或右側(cè)海馬體積減少，同時(shí)在杏仁核中就不存在這樣的差異。33（一）PTSD患者海馬的改變海馬的形態(tài)結(jié)構(gòu)在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)生了（一）PTSD患者海馬的改變Currits和他的同事比較了越戰(zhàn)后出現(xiàn)PTSD的老兵和沒(méi)有出現(xiàn)PTSD的老兵的海馬，發(fā)現(xiàn)前者較后者雙側(cè)海馬體積縮小26%，而其它腦區(qū)體積未發(fā)現(xiàn)差異[11]。有較多研究表明早年的應(yīng)激主要使左側(cè)的海馬體積減小，而較晚年齡的應(yīng)激主要是右側(cè)或者是雙側(cè)海馬體積減小[12]。BACK34（一）PTSD患者海馬的改變Currits和他的同事比較了越（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化研究結(jié)果表明，束縛應(yīng)激可引起哮喘大鼠海馬神經(jīng)元受損，使CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)減少，對(duì)HPA軸的抑制作用減弱[13]；以往研究認(rèn)為，慢性應(yīng)激可使海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)下降，這種變化在應(yīng)激后第7d出現(xiàn)，且持續(xù)到實(shí)驗(yàn)整個(gè)過(guò)程[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，慢性社會(huì)應(yīng)激或束縛應(yīng)激，能不同程度地下調(diào)海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)，而長(zhǎng)期給予外源性皮質(zhì)類固醇也同樣可引起海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)下調(diào)[15]，GR受體拮抗劑RU486則可使基礎(chǔ)水平的GRmRNA在海馬CA3區(qū)表達(dá)增加，說(shuō)明GR的生物合成增加。而紅藻酸則使GRm—RNA在海馬CA3區(qū)的表達(dá)消失[16]。35（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化研究結(jié)果表明，束縛應(yīng)激可引（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化海馬GRmRNA表達(dá)下調(diào)表明糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋抑制作用減弱，抗抑郁藥治療后能明顯增加海馬GRmRNA和MRmRNA的表達(dá)，并能阻止應(yīng)激誘導(dǎo)的CA3區(qū)GRmRNA的表達(dá)下調(diào)，這種作用主要是通過(guò)提高糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦室旁核CRH神經(jīng)元分泌的反饋抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的[17]，說(shuō)明海馬GRmRNA的表達(dá)在調(diào)節(jié)下丘腦室旁核CRH的合成和分泌中起著重要作用。BACK36（二）應(yīng)激時(shí)海馬GRmRNA的變化海馬GRmRNA表達(dá)下調(diào)表（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制皮質(zhì)類固醇激素受體：

I型對(duì)皮質(zhì)酮有高親和力，鹽皮質(zhì)激素受體(MR)II型對(duì)皮質(zhì)酮親和力低，糖皮質(zhì)激素受體（GR）在海馬中皮質(zhì)類固醇激素受體的密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它腦區(qū)[19]，因此在應(yīng)激過(guò)程中海馬是糖皮質(zhì)激素攻擊的主要靶區(qū)

37（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制皮質(zhì)類固醇激素受體：13

由于海馬參與HPA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，故其功能減弱，使GC分泌增多。GC濃度越高，海馬神經(jīng)元的喪失越多；海馬神經(jīng)元的喪失越多，血漿GC濃度越高，直至出現(xiàn)失控的正反饋循環(huán)。海馬下丘腦垂體腎上腺+++++CRFACTHGC初期反應(yīng)恢復(fù)期38由于海馬參與HPA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，故其功能減弱，（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制1.Ca2+失衡與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(

LTP)2.神經(jīng)元凋亡39（三）海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制1.Ca2+失衡與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(1.Ca2+失衡與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(

LTP)在海馬的傳入纖維及海馬的內(nèi)部環(huán)路主要形成三個(gè)興奮性突觸連接系統(tǒng)：來(lái)自眶回的前穿質(zhì)（perforantpath,PP）→海馬齒狀回的CA4顆粒細(xì)胞顆粒細(xì)胞發(fā)出的苔狀纖維(mossyfiber)→CA3錐體細(xì)胞

CA3錐體細(xì)胞發(fā)出的Schaffer側(cè)支→CA1錐體細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)；在CA4，CA1和CA3神經(jīng)原附近記錄到按刺激強(qiáng)度分級(jí)的誘發(fā)電位，形成LTP。401.Ca2+失衡與長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)(LTP)在海馬的傳入纖LTP的形成誘導(dǎo)LTP的兩個(gè)主要因素是強(qiáng)直刺激的頻率和強(qiáng)度一定強(qiáng)度的刺激可提高單個(gè)刺激引起的EPSP的幅度一定頻率的刺激可使EPSP產(chǎn)生疊加效應(yīng)作用的結(jié)果使突觸后膜的去極化達(dá)到一定程度，使位于NMDA受體通道內(nèi)阻止Ca2+內(nèi)流的Mg2+

移開(kāi)，這樣當(dāng)遞質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后，通道打開(kāi)，Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，繼后觸發(fā)一系列生化反應(yīng)，改變膜的性質(zhì)，導(dǎo)致LTP產(chǎn)生。41LTP的形成誘導(dǎo)LTP的兩個(gè)主要因素是強(qiáng)直刺激的頻率和強(qiáng)度1

Ca2+在LTP誘導(dǎo)過(guò)程中的作用：在低Ca2+溶液中不能誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP效應(yīng)，高濃度的Ca2+可直接誘導(dǎo)LTP及增強(qiáng)誘導(dǎo)的效果。42Ca2+在LTP誘導(dǎo)過(guò)程中的作用：18過(guò)高的Ca2+濃度對(duì)海馬的損傷但是過(guò)高的Ca2+濃度會(huì)造成海馬的損傷，分子生物學(xué)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[21]：閾下刺激組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物電刺激停止后72小時(shí)內(nèi)海馬細(xì)胞鈣超載。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度持續(xù)增高，可促使大量Ca2+沉積于線粒體，導(dǎo)致其氧化磷酸化電子傳遞鏈脫藕聯(lián)，ATP合成障礙，致使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)離子濃度異常而嚴(yán)重影響神經(jīng)元興奮性[22]；同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度持續(xù)增高還可以通過(guò)與Ca2+結(jié)合蛋白結(jié)合而引發(fā)多種神經(jīng)毒性作用，而且在突觸后興奮性傳導(dǎo)、Ca2+內(nèi)流誘發(fā)的突觸活動(dòng)性改變以及活動(dòng)依賴