藥物研究與發(fā)現(xiàn)課件

藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標題內容藥物研究與發(fā)現(xiàn)藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標題內容新藥研究與開發(fā)藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?藥物發(fā)現(xiàn)的三階段1、偶然發(fā)現(xiàn)亞歷山大·弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青綠色霉菌。霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質稱為青霉素。2、藥物篩選3、藥物設計

3你真棒藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標題內容藥物研究與發(fā)現(xiàn)藥物研究與發(fā)現(xiàn)1新藥研究與開發(fā)

藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?新藥研究與開發(fā)藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?2藥物發(fā)現(xiàn)的三階段

1、偶然發(fā)現(xiàn)

亞歷山大·弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素

與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青綠色霉菌。

霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質稱為青霉素。

2、藥物篩選3、藥物設計

3藥物發(fā)現(xiàn)的三階段3

疾病的選擇靶點的選擇驗證活性

疾病的選擇4發(fā)現(xiàn)先導化合物先導化合物：是指通過各種途徑和方法得到的對所選擇靶點具有某種生物活性或藥理活性的化合物。先導化合物的優(yōu)化

發(fā)現(xiàn)先導化合物5體內毒性和有效性研究

體內毒性和有效性研究6藥效學pharmacodynamics和藥物代謝動力學pharmacokinetics研究Pharmacodynamics：反應藥物對機體的作用pharmacokinetics：反應機體對藥物的處理

藥效學pharmacodynamics和藥物代謝動力學pha7申請專利

繼續(xù)進行代謝研究

毒性研究

申請專利8生產工藝研究

臨床試驗上市生產工藝研究9選擇疾病制藥公司以盈利為目的往往對市場前景不看好的藥物不感興趣——小規(guī)模人群的疾病——經濟不發(fā)達地區(qū)常見疾病大多數(shù)藥物研發(fā)項目集中在經濟發(fā)達國家地區(qū)常見疾病(e.g.癌癥,心血管疾病,抑郁，糖尿病

，流感,偏頭痛,肥胖).選擇疾病制藥公司以盈利為目的往往對市場前景不看好的藥物不感興10確證靶點

藥物靶點DrugTarget：藥物與之相作用的特定大分子或生物系統(tǒng)

確證靶點藥物靶點DrugTarget：藥物與之相作用的11受體

-

激動劑

拮抗劑

部分激動劑

反相拮抗劑酶

–

抑制劑離子通道–

開放劑

阻滯劑蛋白-蛋白-

抑制劑體內生物效應受體-體內生物效應12Cholesterol

Pfizer$12.0billionLipitor

HMGCoAinhibitor

Plavix

Anti-plateletThrombosis

BMS/Sanofi-Aventis$5.0billionNorvasc

CalciumchannelblockerHyper-tensionPfizer$4.8billionNexium

ProtonpumpinhibitorAnti-ulcerAstraZeneca$4.8billionBlockbusterDrugsEnzymeEnzymeReceptorIon-channel2019，4ofthetop10CholesterolLipitor

13BiologicalMechanisms2019Top50drugsbyWorldwidesalesBiologicalMechanisms2019Top14靶點的選擇性非常關鍵!e.g.感染類疾病，藥物如果只作用于細菌或病毒的酶而非人體的酶可以避免副作用。靶點的選擇性非常關鍵!e.g.感染類疾病，藥物如果只作用15對靶點選擇性的標準越來越高

對生命系統(tǒng)更多的了解

如:受體亞型的研究，藥物作用于特定的亞型可以避免可能的副作用

對靶點選擇性的標準越來越高對生命系統(tǒng)更多的了解16癲癇：ＫＣＮＱ２/３,選擇性ＫＣＮＱ１心臟ＫＣＮＱ４內耳ＫＣＮＱ５神經系統(tǒng)17癲癇：ＫＣＮＱ２/３,選擇性17活性篩選

模型:體外Invitro:模擬體內環(huán)境

，如培養(yǎng)細胞，測定相關酶活性

體內Invivo:用活體動物模擬相應疾病進行試驗

來自活體Exvivo:從活體動物取出相應組織進行試驗

活性篩選模型:18--速度快，需要化合物少,一天可篩選幾萬個化合物(高通量篩選)--實驗結果不能直接代表活體試驗

InvitrotestsInvivotests--價格貴

--對試驗動物造成傷害--試驗結果受生物體內其他系統(tǒng)的干擾

Exvivo--活體組織更能反映疾病部位組織真實環(huán)境--所需動物量少--對上兩種模型起補充作用。--速度快，需要化合物少,一天可篩選幾萬個化合物(高通量篩19發(fā)現(xiàn)先導化合物天然來源：植物，微生物，海洋生物，動物等

發(fā)現(xiàn)先導化合物天然來源：植物，微生物，海洋生物，動物等20制藥公司化合物庫中往往擁有幾萬種化合物

對新靶點進行快速篩選

化合物庫制藥公司化合物庫中往往擁有幾萬種化合物化合物庫21利用已經開發(fā)的先導化合物進行開發(fā)根據(jù)已知的先導化合物設計類似結構的化合物這種方法有時能在很大程度上增加化合物的生物學活性和藥代動力學特性利用已經開發(fā)的先導化合物進行開發(fā)22利用已知藥物副作用開發(fā)新藥氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖寧氯噻嗪利尿藥利用已知藥物副作用開發(fā)新藥氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖寧氯噻嗪23根據(jù)天然配體設計類似物

5-羥色胺神經遞質藥/血清素類藥舒馬普坦神經系統(tǒng)藥物/抗偏頭痛藥偏頭痛琥珀酸舒馬普曲坦注射劑根據(jù)天然配體設計類似物5-羥色胺神經遞質藥/血清素類藥舒24根據(jù)靶點的結構設計與之相作用的化合物

計算機輔助藥物設計根據(jù)靶點的結構設計與之相作用的化合物計算機輔助藥物設計25

先導化合物

——作用強度或特異性不高、——藥代動力性質不適宜、——毒副作用較強

——化學或代謝上不穩(wěn)定等缺陷一般不能直接成為藥物。

簡要地說，先導化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構效關系以對其物理化學及生物化學性質進行優(yōu)化。

先導化合物的優(yōu)化26

先導化合物先導化合物的優(yōu)化26構效關系(SAR’s)Example:R-OHR-OCH3

Example:R-NH2R-NH-COR’

確定藥效團

“pharmacophore”pharmacophore：化合物結構中對活性起直接決定作用的結構特征

根據(jù)藥效團可以進行先導化合物優(yōu)化和合理設計，合成先導化合物的一系列類似物驗證構效關系

Structure-Activity-Relationships(SAR’s)優(yōu)化結構可以合成活性更強的化合物，增加化合物與靶點的相互作用，減少毒副作用構效關系(SAR’s)27改善化合物藥代動力學性質

藥代動力學pharmacokinetic：研究藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄(ADME).方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度藥物在體內的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內的代謝的速度以及代謝物化學性質和藥理學特性藥物從體內消除的比例及消除的速率和途徑藥物被機體視為外源物轉化為極性結構排泄

PK/PD改善化合物藥代動力學性質藥代動力學pharmaco28代謝過程Phase1

非極性鍵(egC-Hbonds)轉化為極性鍵(egC-OHbonds)，代謝產物可能毒性減少或增加。RH+O2+2H++2e–→ROH+H2O氫氰酸代謝過程Phase1非極性鍵(egC-Hbonds)29PhaseII使藥物轉化為更極性的結構有利于排泄

PhaseII主要是減輕藥物的毒性，改變主要發(fā)生在極性基團COOH,OH,etc.葡糖醛酸基轉移酶PhaseII使藥物轉化為更極性的結構有利于排泄葡糖醛30PhaseII磺酸化PhaseII磺酸化31毒理研究制定毒性研究的標準越來越嚴格

體內研究

個體代謝差異.種屬差異急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。毒理研究制定毒性研究的標準越來越嚴格32致癌性研究——當一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產和產后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。致癌性研究——當一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才33工藝研究利潤

可持續(xù)得到的原材料

有效率的合成路線

盡可能少的反應步驟便宜的試劑

工藝研究利潤34工藝放大：至少幾十公斤級終產物

限制了藥物結構的復雜度和最終結構大小

利用微生物反應體系生產活性強的中間物

，優(yōu)于化學合成法工藝放大：至少幾十公斤級終產物35

候選化合物獲得候選藥物(drugcandidate)：先導化合物優(yōu)化后再進行體內外活性評價，循環(huán)反饋，找到適合臨床前和臨床研究要求的化合物——候選藥物（drugcandidate），具體要求取決于化合物的性質和臨床需求。一般滿足以下要求：對靶點有治療潛力并有選擇性合適的藥代動力學參數(shù)在體內、體外篩選中有相應的藥理活性有合適的安全藥理概貌有一定的化學穩(wěn)定性和合適的藥劑學特性產業(yè)化可行可申請專利36候選化合物獲得候選藥物(drugcandidate)：先新藥研究申請

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請（臨床研究方案）

提出的IND需包括以下內容：先期的試驗結果，后續(xù)研究的方式、地點以及研究對象；化合物的化學結構；在體內的作用機制；動物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。FDA審核

主要審核體外安全數(shù)據(jù)與動物實驗數(shù)據(jù),以決定此藥是否足夠安全進入人體實驗階段.37新藥研究申請

（InvestigationalNewDr臨床試驗臨床試驗，Ⅰ期：~1年20～80例正常健康志愿者

研究藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍,副作用，同時確定藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時間等項目

臨床試驗臨床試驗，Ⅰ期：~1年20～80例正常健康38臨床試驗，Ⅱ期：~2年100到300名志愿患者參與

主要測試藥物的有效性,以決定藥品是否能有效的作用于人體.同時,藥品的安全性與毒副作用也是密切觀察的對象

臨床試驗，Ⅱ期：~2年100到300名志愿患者參與39臨床研究，Ⅲ期：~3年1000～3000名患者

如果二期實驗令人鼓舞,則更大的樣本將被測試,實驗進入三期.三期將包括不同的年齡段,不同的種群,與不同的用藥量,以全面的研究藥物的安全性與有效性，確定療效和不良反應。臨床研究，Ⅲ期：~3年1000～3000名患者40新藥申請（NewDrugApplication,NDA）

在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(NDA)以求獲準上市新產品。接受FDA審核工廠檢查FDA決定

FDA審核全部的動物與人體實驗數(shù)據(jù),以及藥物的代解機制數(shù)據(jù),藥物生產的GMP數(shù)據(jù),如果數(shù)據(jù)不全或不合理,FDA會拒絕申理,否則FDA會在10個月左右審核完畢,給予同意或拒絕意見.一旦FDA批準了一份新藥申請，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。必須繼續(xù)向FDA提交階段性報告，包括所有的不良反應報告和一些質量控制記錄。

41新藥申請（NewDrugApplication,NDAPhaseIV:主要在新藥批準后進行

上市及監(jiān)測IV期臨床研究和上市后監(jiān)測理解藥物的作用機理和范圍；測試藥物的長期安全性,新的種群,等研究藥物可能的新的治療作用；說明需要補充的劑量規(guī)格PhaseIV:主要在新藥批準后進行上市及監(jiān)測IV期臨42謝謝！總結：新藥的研究與開發(fā)是一個長期、艱難、昂貴的過程，需要藥物化學家，普通生物學家、微生物學家、分子生物學家、生物化學家、遺傳學家、藥理學家、生理學家、藥物動力學家、病理學家、毒理學家、統(tǒng)計學家、等參與共同完成。在科技更加發(fā)達的今天，各種設備條件在一定程度上有了保障，人們的物質生活水平有了很大地提高，然而許多疾病還不能根治。艾滋病、糖尿病、癌癥、心腦血管疾病等仍然是藥物研制的焦點。在迎戰(zhàn)已存疾病的同時，我們還要隨時準備應對新疾病的爆發(fā)，從非典到甲流，疾病對人類的攻擊不斷，醫(yī)藥行業(yè)更是面臨嚴峻的考驗。藥物研究是一項艱巨的任務，作為藥界后繼工作者，我們要攜手并進，齊心協(xié)力，奮勇拼搏，為醫(yī)藥事業(yè)奉獻自己的力量。43謝謝！總結：新藥的研究與開發(fā)是一個長期、艱難、昂貴的過程，需學習交流共同提高感謝觀賞學習交流共同提高感謝觀賞藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標題內容藥物研究與發(fā)現(xiàn)藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標題內容新藥研究與開發(fā)藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?藥物發(fā)現(xiàn)的三階段1、偶然發(fā)現(xiàn)亞歷山大·弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青綠色霉菌。霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質稱為青霉素。2、藥物篩選3、藥物設計

3你真棒藥物研究與發(fā)現(xiàn)此處添加副標題內容藥物研究與發(fā)現(xiàn)藥物研究與發(fā)現(xiàn)45新藥研究與開發(fā)

藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?新藥研究與開發(fā)藥物是怎么被發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出來的呢?46藥物發(fā)現(xiàn)的三階段

1、偶然發(fā)現(xiàn)

亞歷山大·弗萊明由于一次幸運的過失而發(fā)現(xiàn)了青霉素

與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青綠色霉菌。

霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。鑒定表明，該霉菌為青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質稱為青霉素。

2、藥物篩選3、藥物設計

47藥物發(fā)現(xiàn)的三階段3

疾病的選擇靶點的選擇驗證活性

疾病的選擇48發(fā)現(xiàn)先導化合物先導化合物：是指通過各種途徑和方法得到的對所選擇靶點具有某種生物活性或藥理活性的化合物。先導化合物的優(yōu)化

發(fā)現(xiàn)先導化合物49體內毒性和有效性研究

體內毒性和有效性研究50藥效學pharmacodynamics和藥物代謝動力學pharmacokinetics研究Pharmacodynamics：反應藥物對機體的作用pharmacokinetics：反應機體對藥物的處理

藥效學pharmacodynamics和藥物代謝動力學pha51申請專利

繼續(xù)進行代謝研究

毒性研究

申請專利52生產工藝研究

臨床試驗上市生產工藝研究53選擇疾病制藥公司以盈利為目的往往對市場前景不看好的藥物不感興趣——小規(guī)模人群的疾病——經濟不發(fā)達地區(qū)常見疾病大多數(shù)藥物研發(fā)項目集中在經濟發(fā)達國家地區(qū)常見疾病(e.g.癌癥,心血管疾病,抑郁，糖尿病

，流感,偏頭痛,肥胖).選擇疾病制藥公司以盈利為目的往往對市場前景不看好的藥物不感興54確證靶點

藥物靶點DrugTarget：藥物與之相作用的特定大分子或生物系統(tǒng)

確證靶點藥物靶點DrugTarget：藥物與之相作用的55受體

-

激動劑

拮抗劑

部分激動劑

反相拮抗劑酶

–

抑制劑離子通道–

開放劑

阻滯劑蛋白-蛋白-

抑制劑體內生物效應受體-體內生物效應56Cholesterol

Pfizer$12.0billionLipitor

HMGCoAinhibitor

Plavix

Anti-plateletThrombosis

BMS/Sanofi-Aventis$5.0billionNorvasc

CalciumchannelblockerHyper-tensionPfizer$4.8billionNexium

ProtonpumpinhibitorAnti-ulcerAstraZeneca$4.8billionBlockbusterDrugsEnzymeEnzymeReceptorIon-channel2019，4ofthetop10CholesterolLipitor

57BiologicalMechanisms2019Top50drugsbyWorldwidesalesBiologicalMechanisms2019Top58靶點的選擇性非常關鍵!e.g.感染類疾病，藥物如果只作用于細菌或病毒的酶而非人體的酶可以避免副作用。靶點的選擇性非常關鍵!e.g.感染類疾病，藥物如果只作用59對靶點選擇性的標準越來越高

對生命系統(tǒng)更多的了解

如:受體亞型的研究，藥物作用于特定的亞型可以避免可能的副作用

對靶點選擇性的標準越來越高對生命系統(tǒng)更多的了解60癲癇：ＫＣＮＱ２/３,選擇性ＫＣＮＱ１心臟ＫＣＮＱ４內耳ＫＣＮＱ５神經系統(tǒng)61癲癇：ＫＣＮＱ２/３,選擇性17活性篩選

模型:體外Invitro:模擬體內環(huán)境

，如培養(yǎng)細胞，測定相關酶活性

體內Invivo:用活體動物模擬相應疾病進行試驗

來自活體Exvivo:從活體動物取出相應組織進行試驗

活性篩選模型:62--速度快，需要化合物少,一天可篩選幾萬個化合物(高通量篩選)--實驗結果不能直接代表活體試驗

InvitrotestsInvivotests--價格貴

--對試驗動物造成傷害--試驗結果受生物體內其他系統(tǒng)的干擾

Exvivo--活體組織更能反映疾病部位組織真實環(huán)境--所需動物量少--對上兩種模型起補充作用。--速度快，需要化合物少,一天可篩選幾萬個化合物(高通量篩63發(fā)現(xiàn)先導化合物天然來源：植物，微生物，海洋生物，動物等

發(fā)現(xiàn)先導化合物天然來源：植物，微生物，海洋生物，動物等64制藥公司化合物庫中往往擁有幾萬種化合物

對新靶點進行快速篩選

化合物庫制藥公司化合物庫中往往擁有幾萬種化合物化合物庫65利用已經開發(fā)的先導化合物進行開發(fā)根據(jù)已知的先導化合物設計類似結構的化合物這種方法有時能在很大程度上增加化合物的生物學活性和藥代動力學特性利用已經開發(fā)的先導化合物進行開發(fā)66利用已知藥物副作用開發(fā)新藥氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖寧氯噻嗪利尿藥利用已知藥物副作用開發(fā)新藥氨苯磺胺甲苯磺丁脲,甲糖寧氯噻嗪67根據(jù)天然配體設計類似物

5-羥色胺神經遞質藥/血清素類藥舒馬普坦神經系統(tǒng)藥物/抗偏頭痛藥偏頭痛琥珀酸舒馬普曲坦注射劑根據(jù)天然配體設計類似物5-羥色胺神經遞質藥/血清素類藥舒68根據(jù)靶點的結構設計與之相作用的化合物

計算機輔助藥物設計根據(jù)靶點的結構設計與之相作用的化合物計算機輔助藥物設計69

先導化合物

——作用強度或特異性不高、——藥代動力性質不適宜、——毒副作用較強

——化學或代謝上不穩(wěn)定等缺陷一般不能直接成為藥物。

簡要地說，先導化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構效關系以對其物理化學及生物化學性質進行優(yōu)化。

先導化合物的優(yōu)化70

先導化合物先導化合物的優(yōu)化26構效關系(SAR’s)Example:R-OHR-OCH3

Example:R-NH2R-NH-COR’

確定藥效團

“pharmacophore”pharmacophore：化合物結構中對活性起直接決定作用的結構特征

根據(jù)藥效團可以進行先導化合物優(yōu)化和合理設計，合成先導化合物的一系列類似物驗證構效關系

Structure-Activity-Relationships(SAR’s)優(yōu)化結構可以合成活性更強的化合物，增加化合物與靶點的相互作用，減少毒副作用構效關系(SAR’s)71改善化合物藥代動力學性質

藥代動力學pharmacokinetic：研究藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄(ADME).方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度藥物在體內的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內的代謝的速度以及代謝物化學性質和藥理學特性藥物從體內消除的比例及消除的速率和途徑藥物被機體視為外源物轉化為極性結構排泄

PK/PD改善化合物藥代動力學性質藥代動力學pharmaco72代謝過程Phase1

非極性鍵(egC-Hbonds)轉化為極性鍵(egC-OHbonds)，代謝產物可能毒性減少或增加。RH+O2+2H++2e–→ROH+H2O氫氰酸代謝過程Phase1非極性鍵(egC-Hbonds)73PhaseII使藥物轉化為更極性的結構有利于排泄

PhaseII主要是減輕藥物的毒性，改變主要發(fā)生在極性基團COOH,OH,etc.葡糖醛酸基轉移酶PhaseII使藥物轉化為更極性的結構有利于排泄葡糖醛74PhaseII磺酸化PhaseII磺酸化75毒理研究制定毒性研究的標準越來越嚴格

體內研究

個體代謝差異.種屬差異急性毒性研究——單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。亞急性或亞慢性毒性研究——最少為2個星期給藥、3個或更多劑量水平和2個物種。慢性毒性研究——用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。毒理研究制定毒性研究的標準越來越嚴格76致癌性研究——當一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。生殖研究——包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產和產后發(fā)育、多代影響和致畸性?；蚨拘曰蛘T導研究——測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。致癌性研究——當一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才77工藝研究利潤

可持續(xù)得到的原材料

有效率的合成路線

盡可能少的反應步驟便宜的試劑

工藝研究利潤78工藝放大：至少幾十公斤級終產物

限制了藥物結構的復雜度和最終結構大小

利用微生物反應體系生產活性強的中間物

，優(yōu)于化學合成法工藝放大：至少幾十公斤級終產物79

候選化合物獲得候選藥物(drugcandidate)：先導化合物優(yōu)化后再進行體內外活性評價，循環(huán)反饋，找到適合臨床前和臨床研究要求的化合物——候選藥物（drugcandidate），具體要求取決于化合物的性質和臨床需求。一般滿足以下要求：對靶點有治療潛力并有選擇性合適的藥代動力學參數(shù)在體內、體外篩選中有相應的藥理活性有合適的安全藥理概貌有一定的化學穩(wěn)定性和合適的藥劑學特性產業(yè)化可行可申請專利80候選化合物獲得候選藥物(drugcandidate)：先新藥研究申請

（InvestigationalNewDrugApplication,IND)遞交申請（臨床研究方案）

提出的IND需包括以下內容：先期的試驗結果，后續(xù)研究的方式、地點以及研究對象；化合物的化學結構；在體內的作用機制；動物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。FDA審核

主要審核體外安全數(shù)據(jù)與動物實驗數(shù)據(jù),以決定此藥是否足夠安全進入人體實驗階段.81新藥研究申請

（InvestigationalNewDr臨床試驗臨床試驗，Ⅰ