合成抗感染藥藥物化學

關(guān)于合成抗感染藥藥物化學第一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日概念化學治療：應用化學藥物對病原體和腫瘤所致的疾病進行預防或治療，簡稱化療?？刮⑸锼幬铮耗芤种苹驓绮≡⑸锏乃幬?，包括合成抗菌藥、抗病毒藥、抗生素等第二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第一節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑第二節(jié)喹諾酮類藥物第三節(jié)其他抗菌藥第四節(jié)抗結(jié)核藥物第五節(jié)抗真菌藥第六節(jié)抗病毒藥物第七節(jié)抗寄生蟲藥物學習內(nèi)容第三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

第一節(jié)磺胺類藥物

及抗菌增效劑

AntimicrobialSulfonamidesand

AntibacterialSynergists

第四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日發(fā)展概況結(jié)構(gòu)分類理化性質(zhì)作用機制典型藥物構(gòu)效關(guān)系主要內(nèi)容第五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1、發(fā)現(xiàn)百浪多息-杜馬克（Domagk）1932年發(fā)現(xiàn)一、發(fā)展概況第六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1）只有具有磺酰胺基的偶氮染料才抗菌2）“百浪多息”在試管內(nèi)卻無明顯的抗菌作用3）服藥后病人尿中分離出對乙酰氨基苯磺酰胺第七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日2、對氨基苯磺酰胺－抑菌的有效基團磺胺（sulfonamide)

-1908年合成第八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日3、藥物化學史上重要的里程碑

開創(chuàng)了化學治療的新紀元提出了“代謝拮抗”學說－開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑從副作用發(fā)現(xiàn)新藥

具有磺胺結(jié)構(gòu)的－利尿藥－降血糖藥第九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日化學治療概念的提出埃爾利希.P(PaulEhrlich)

－1908年提出化學治療的概念磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)與研究－化學治療的里程碑Magicbullet-能選擇性地殺死病原微生物，而不傷害人體的藥物。第十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日4、發(fā)展第一個階段（1935-1945）

著重于結(jié)構(gòu)和取代基對抗菌活性影響的研究第十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第二個階段（50年代以后）

著重改善溶解度、降低副作用、減輕對腎損害，尋找中長效藥物磺胺甲氧嗪（t1/2＝37h）“長效磺胺”第十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日5、優(yōu)缺點優(yōu)點抗菌譜較廣性質(zhì)穩(wěn)定使用方便價格低廉對某些感染有顯著療效缺點抗菌活性弱，為抑菌劑易產(chǎn)生耐藥性腎損害第十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺二、結(jié)構(gòu)分類第十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日分類（作用時間）短效類（t1/2﹤10h)磺胺異惡唑中效類（t1/2=10~24h)磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑長效類（t1/2﹥24h)磺胺地托辛第十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1、酸性2、重金屬離子取代反應1、極弱堿性2、重氮化偶合3、還原性易自動氧化鈉鹽吸收空氣中二氧化碳，析出沉淀3、不易水解雜環(huán)性質(zhì)三、理化通性第十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日二氫葉酸L-谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸合成酶四、作用機制第十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日競爭性拮抗-由于結(jié)構(gòu)極為相似分子大小電荷分布－取代PABA位置生成無功能的化合物－阻礙二氫葉酸生物合成－細菌生長受到阻礙第十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日代謝拮抗設計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種相似程度的化合物，使與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的被利用或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成，從而影響細胞的生長。

第十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日PABA

+二氫喋啶焦磷酸酯+谷氨酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶嘌呤嘧啶攝入葉酸人和哺乳動物葉酸還原酶對磺胺類敏感的微生物磺胺類抗菌增效劑××第二十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日抗菌增效劑

抗菌藥物和其他藥物在一起使用時，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個藥物分別給藥的作用總和?；前奉惪咕鲂嚎赡嫘缘匾种贫淙~酸還原酶1第二十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日抗菌增效劑

美替普林溴莫普林四氧普林第二十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑新諾明（SMZ)復方新諾明：SMZ＋TMP五、典型藥物第二十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日(1)氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須處于對位；（2）磺酰氨基上N單取代活性增強

-雜環(huán)取代更佳；（3）4位氨基的游離或潛在的游離狀態(tài)是活性的關(guān)鍵六、構(gòu)效關(guān)系第二十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日不良反應泌尿系統(tǒng)損傷：SD、SMZ的乙酰化代謝產(chǎn)物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起腎損害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿閉等癥狀。預防：⑴同服等量碳酸氫鈉；⑵用期不可過長（不＞7d）；⑶囑病人多飲水（尿量＞1500ml/d）；⑷老年人、腎功能不良者慎用或禁用。第二十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日主要學習內(nèi)容1，重點藥物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧芐啶2，磺胺的結(jié)構(gòu)和分類（作用時間）3，代謝拮抗原理（抗代謝學說）4，作用機制和增效原理第二十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日實訓十三磺胺醋酰鈉的制備及

精制實訓P331

第二十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第二節(jié)喹諾酮類藥物

QuinoloneAntimicrobialAgents

第二十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及分類作用機制構(gòu)效關(guān)系典型藥物主要內(nèi)容第二十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸類）AB一、基本結(jié)構(gòu)第三十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第一代（1962-1969）萘啶酸(萘啶羧酸類)氯喹二、發(fā)展第三十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

吡哌酸西諾沙星（嘧啶并吡啶羧酸類）（噌啉羧酸類）第二代（1969-1978）N66767第三十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日諾氟沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星

(喹啉羧酸類)第三代（1978-1998）66681第三十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日西他沙星莫西沙星

第四代（1999-至今）(喹啉羧酸類)7788第三十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日①萘啶羧酸類

②噌啉羧酸類③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸類N分類-----化學結(jié)構(gòu)第三十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日（1）抑制DNA螺旋酶（切割與連接功能，

抗G-的重要靶點

）（2）抑制拓撲異構(gòu)酶IV(解環(huán)連功能，抗G+菌的重要靶點）

藥物通過抑制以上兩個酶，干擾細菌DNA的合成，導致細菌死亡。三、作用機制第三十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日正超螺旋DNA切斷后側(cè)的雙連在前側(cè)封閉切口負超螺旋DNA1.與DNA回旋酶A亞基結(jié)合阻礙細菌G(-)DNA復制[作用機制]喹諾酮類藥物（-）（-）第三十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復合物結(jié)合，形成三者的三重復合物，使DNA螺旋酶活性喪失，DNA超螺旋封口受阻。DNA螺旋酶DNA喹諾酮類藥物第三十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日2.抑制拓撲異構(gòu)酶IV干擾細菌G(+)

DNA復制解環(huán)連[作用機制]喹諾酮類藥物（-）第三十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第四十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日ABA環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團。3位羧基和4位酮基為活性必須B環(huán)可作改變，苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)均可。四、構(gòu)效關(guān)系第四十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1位由烷基和環(huán)烴基取代活性增加，以乙基、氟乙基、2,4-二氟苯基、4-羥基苯基取代最佳。1位和8位間成環(huán)時，(S)-異構(gòu)體作用最強5位以氨基取代時抗菌活性最強，其他基團取代時，活性降低6位以F取代最佳7位取代可增強活性，以取代或無取代的哌嗪基、吡咯基等5、6元雜環(huán)取代好8位F取代口服吸收及活性更好，若甲氧基、甲基取代光毒性減小第四十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日洛美沙星氟羅沙星司帕沙星西他沙星常用喹諾酮類藥物第四十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【化學名】1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸諾氟沙星（又名氟哌酸）

五、典型藥物第四十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【合成】二苯醚縮合環(huán)合N-乙基化縮合水解第四十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1、酸堿兩性（羧基，哌嗪環(huán)）【性質(zhì)】第四十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日2、穩(wěn)定性室溫下相對穩(wěn)定光照分解脫羧

脫羧分解H+回流第四十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日3、鑒別（1）叔胺反應

——–與丙二酸，醋酐反應顯紅棕色（2）有機氟化物的鑒別反應【臨床應用】

抗菌譜較廣對G+

、G－桿菌有高效，但口服血藥濃度低（生物利用度35%～45%）；用于敏感菌引起的泌尿系和腸道感染。第四十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第四十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1、與金屬離子絡合2、光毒性3、水溶性小，可產(chǎn)生結(jié)晶尿。4、含有羧基顯酸性，對胃腸道有刺激性5、其他–中樞毒性、心臟毒性【毒副作用】第五十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日在臨床應用中，應如何合理的使用、貯存喹諾酮類藥物？

1、因此服用本類藥物時，不宜和牛奶等含鈣、鐵的食物或藥品同服；可影響軟骨發(fā)育，孕婦、18歲以下兒童避免使用本類藥物。2、服用藥期間應避免紫外線和日光照射，在遮光、密封，在干燥處保存本類藥物。3、服藥期間多飲水以防止產(chǎn)生結(jié)晶尿。4、為避免對胃腸道的刺激，應飯后服用。第五十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日左氧氟沙星（1993年日本）優(yōu)點：1、活性是氧氟沙星的2倍2、水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射液3、口服生物利用度接近100%3、毒副作用是該類已上市藥物中最小的第五十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1974-90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾,諾氟沙星1991-2000年9個司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向增加對G+作用改善藥動學，提高生物利用度降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星研究新結(jié)構(gòu)：N-1非N；C-6非F；C-7連C新藥研究概況第五十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1、喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系2、典型藥物諾氟沙星、左氧氟沙星的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途3、喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系主要學習內(nèi)容第五十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第三節(jié)其他類抗菌藥

OtherAntimicrobialAgents

第五十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日異喹啉類黃色結(jié)晶性粉末，味極苦，具有抗菌活性強、毒性低、副作用低的特點，主要用于腸道感染。第五十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日硝基呋喃類一旦口服迅速吸收，但消除快的驚人，故在血漿濃度不能被檢測，不適用于全身感染，但尿中濃度高，可達有效濃度。治療大腸桿菌、變形桿菌等引起的泌尿系統(tǒng)感染。第五十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日硝基咪唑類口服吸收好，生物利用度高，作用強，毒性小，對大多數(shù)厭氧菌有抑制作用。毒性更小第五十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日惡唑烷酮類獨特的抑制細菌蛋白質(zhì)合成的作用機制，與其他抗菌藥無交叉耐藥性，對革蘭陽性菌和部分厭氧菌具有很強的活性，。對耐甲氧西林金葡球菌、耐萬古霉素腸球菌有良好抗菌活性。第五十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第四節(jié)抗結(jié)核藥

Tuberculostatics第六十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。結(jié)核菌可能侵入人體全身各種器官，但主要侵犯肺臟，稱為肺結(jié)核病。結(jié)核病又稱為癆病和“白色瘟疫”，是一種古老的傳染病，自有人類以來就有結(jié)核病。臨床上多呈慢性過程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。

目前全球每天仍有五千人死于結(jié)核病，每年患結(jié)核病的人數(shù)超過八百萬。第六十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日誰是結(jié)核病人？林徽因肖邦費雯麗李叔同濟慈魯迅

第六十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日發(fā)展概況1882年德國科赫發(fā)現(xiàn)了結(jié)核病的病原菌為結(jié)核桿菌。1944年美國瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈霉素（1952Noble獎）

1952年，異煙肼，結(jié)核病的治療發(fā)生了根本性的變化．該藥具有藥源廣、價格低、毒性小、療效高等優(yōu)點，與鏈霉素等聯(lián)合治療結(jié)核病，其療效已提高到90%以上，從而徹底改變了結(jié)核病是不治之癥的局面．1965年，利福平，治療結(jié)核病的藥物更臻完善第六十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日發(fā)展及分類典型藥物主要學習內(nèi)容第六十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日合成抗結(jié)核藥異煙肼對氨基水楊酸鈉乙胺丁醇抗結(jié)核氨基糖苷類：鏈霉素、卡那霉素

抗生素大環(huán)內(nèi)酰胺類：利福平

一、分類第六十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【發(fā)展】1944年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸、水楊酸能促進結(jié)核桿菌呼吸。

代謝拮抗原理－發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸抑制結(jié)核桿菌呼吸二、合成類第六十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

1952年，研究含-NH-CH=S基團化合物的合成得到氨硫脲,－以其為先導物得異煙醛縮氨硫。氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼第六十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日中間體異煙肼

－對細胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌顯示出強大的抑制和殺滅作用。

－合成衍生物，異煙腙具有抗結(jié)核活性。第六十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【化學名】4-吡啶甲酰肼（一）異煙肼（雷米封）第六十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【性質(zhì)】1、易溶于水2、水解性（酰肼）3、還原性（肼）本品AgNO3Ag+N2第七十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日4、與金屬離子絡合（銅、鐵、鋅等離子）5、鑒別1）利用還原性2）與芳醛縮合成腙（如異煙腙）3）戊烯二醛反應第七十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【代謝】（1）主要代謝物為N-乙酰異煙肼

乙?；赣谢虿町?，故使用劑量因按病人需要調(diào)節(jié)

（2）具有肝毒性－乙酰肼第七十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【合成】【雜質(zhì)檢查】游離肼方法：TLC法顯色劑：對二甲氨基苯甲醛第七十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第七十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

作用機理它可以抑制結(jié)核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結(jié)核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結(jié)核菌菌體輔酶結(jié)合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達到殺滅結(jié)核菌的目的。

第七十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【用途】對結(jié)核桿菌有抑制殺滅的作用－各類活動型結(jié)核?。貏e適合于結(jié)核性腦膜炎第七十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日（二）鹽酸乙胺丁醇（2R，2R‘）-（＋）-2，2’-（1，2-乙二亞氨基）雙-1-丁醇二鹽酸鹽第七十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1、2個手性碳，分子具有對稱性，3個光學異構(gòu)體，活性：右》左2、性質(zhì)穩(wěn)定3、與金屬離子絡合第七十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

利福平

第七十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【發(fā)現(xiàn)】(1）由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素B第八十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日（2）經(jīng)氧化、水解、還原得利福霉素SV,

第八十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日（3）SV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙得利福平

第八十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日（4）利福定第八十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日（5）利福噴丁第八十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

利福平

27個碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)中含一個萘核一平面芳香核與一立體脂肪鏈相連成橋共軛雙鍵第八十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【作用機制】抑制分支桿菌依賴DNA的RNA聚合酶(DDRP)，導致在RNA起始鏈的阻斷，達到抑菌和殺菌的作用RNA聚合酶(DDRP)解結(jié)構(gòu)中－蛋白質(zhì)的芳香氨基酸－含兩個Zn原子的金屬酶第八十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【代謝】第八十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日抗結(jié)核病藥的用藥原則早期用藥；聯(lián)合用藥；適宜劑量堅持全程、規(guī)律性用藥；第八十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日合理的有效化療方案

初治強化:

宜用四藥聯(lián)用，2HRZE(S)/4H2R2，2HRZE(S)/6HR組合藥或復合藥。*H異煙肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S鏈霉素、L利福噴丁*方案前面的數(shù)字為用藥月數(shù)，后面的下標為每周用藥次數(shù)。第八十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日重點藥物

–異煙肼、利福平抗結(jié)核藥的分類小結(jié)第九十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第四節(jié)抗真菌藥物AntifugalDrugs

第九十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日淺部真菌感染：多由淺部真菌（表皮癬菌、毛癬菌、小孢子菌等）引起，主要侵害皮膚、毛發(fā)、趾（指）甲等。深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隱球菌、莢膜組織胞漿菌等）引起，主要侵害皮膚深層、粘膜深處、內(nèi)臟、腦、骨骼等部位。真菌感染第九十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日抗真菌抗生素

多烯類、非多烯

合成抗真菌藥唑類咪唑類三氮唑類非唑類分類第九十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【結(jié)構(gòu)特點】親水部分親酯部分-OH、-COOH、-NH27個共軛雙鍵構(gòu)成的大環(huán)內(nèi)酯一、兩性霉素B（1956年）第九十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日【性質(zhì)】酸堿兩性（氨基和羧基

）還原性（共軛雙鍵

）

對真菌細胞膜上的麥角固醇有親和力，可插入膜中，損傷膜的通透性，導致細胞膜滲漏。【作用機制】

作用于真菌細胞膜上麥角甾醇的藥物第九十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日多烯麥角固醇孔治療全身性、致命危險的真菌感染的首選藥第九十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日制霉菌素A1第九十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日真菌細胞色素P450，14α-去甲基酶利用藥物環(huán)上N原子與酶系的血紅素3價鐵離子結(jié)合麥角甾醇生物合成抑制劑二、唑類抗真菌藥第九十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日克霉唑

咪康唑

酮康唑（第一個可口服）第九十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日氟康唑伊曲康唑第一百頁，共一百七十頁，2022年，8月28日構(gòu)效關(guān)系1、分子中的氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)是必須的，三氮唑類治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類。2、氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。3、Ar一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán)。4、R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大。1，2第一百零一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日硝酸益康唑1-[2，4-二氯-β-（4-氯芐氧基）苯乙基）]咪唑硝酸鹽β第一百零二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日氟康唑α-（2，4-二氟苯基）-α-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇第一百零三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日角鯊烯羊毛固醇14α-去甲基羊毛固醇麥角甾醇真菌細胞膜乙酰輔酶A角鯊烯環(huán)氧化酶丙烯胺類特比萘芬多烯類兩性霉素B、制霉菌素作用于真菌細胞膜真菌細胞P45014α-去甲基酶唑類咪康唑、酮康唑、氟康唑抑制第一百零四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第六節(jié)抗病毒藥

AntiviralAgents第一百零五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日病毒：能感染所有生物細胞的微小有機體(蛋白質(zhì)外殼和核酸內(nèi)核)，它利用宿主細胞的代謝系統(tǒng)進行寄生和繁殖。特點：沒有完整的酶系統(tǒng)，無法進行繁殖，必須寄生在宿主細胞內(nèi)，利用宿主的核酸、蛋白質(zhì)、酶等作為自身繁殖的必需物質(zhì)和能源。一、概述第一百零六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

研究抗病毒藥物的困難

因為病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細胞進行復制某些病毒極易變異、進化第一百零七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑，不能直接殺滅病毒和破壞病毒體，否則也會損傷宿主細胞?？共《舅幍淖饔迷谟谝种撇《镜姆敝?使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲,修復被破壞的組織，或者緩解病情使之不出現(xiàn)臨床癥狀。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰質(zhì)炎和狂犬病還沒有抗病毒治療藥，只能靠疫苗預防，一旦錯過防疫期,后果十分嚴重。第一百零八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日理想的抗病毒藥物

能有效地干擾病毒的復制，又不影響正常細胞代謝

-至今還沒有一種抗病毒藥物可達到此目的

-許多抗病毒藥物在達到治療劑量時對人體亦產(chǎn)生毒性第一百零九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日DNA病毒:

水痘病毒、天花病毒、皰疹病毒（水痘、帶狀皰疹、口腔和生殖器皰疹）、乙型肝炎病毒。RNA病毒：

風疹病毒（麻疹）、棒狀病毒（狂犬?。?、正黏病毒（流行性感冒）、副黏病毒（腮腺炎）、核糖核酸病毒（小兒麻痹癥、腦膜炎）、冠狀病毒（SARS）、甲型肝炎病毒等

逆轉(zhuǎn)錄病毒（艾滋病、T-細胞白血?。阂訰NA為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的催化下合成DNA鏈第一百一十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1吸附、穿入2脫殼3增殖復制4蛋白質(zhì)的合成5組裝6釋放病毒增殖過程第一百一十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第一百一十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日二、分類（一）按作用靶點1、阻止病毒在細胞上吸附丙種球蛋白2、阻止病毒穿入細胞金剛烷胺3、阻止病毒復制核酸核苷類4、抑制蛋白質(zhì)合成沙奎那韋5、免疫調(diào)節(jié)劑干擾素6、疫苗卡介苗第一百一十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日（二）按結(jié)構(gòu)分：三環(huán)胺類（金剛烷胺）核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋）其它類（丙種球蛋白、干擾素、疫苗、膦甲酸鈉等）二、分類第一百一十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日三環(huán)3,7]癸烷-1-胺鹽酸鹽（一）三環(huán)胺類鹽酸金剛烷胺三、代表藥物第一百一十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日作用特點對預防和治療各種A（甲）型流感病毒，尤其對亞洲A2型流感病毒特別有效。但需48h內(nèi)給藥?？共《咀V窄口服能穿透血腦屏障，引起中樞毒性，如頭痛、失眠、興奮、震顫等。（本品可抗震顫麻痹）第一百一十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日快克（復方氨酚烷胺膠囊

）對乙酰氨基酚250毫克鹽酸金剛烷胺100毫克馬來酸氯苯那敏2毫克人工牛黃10毫克（清熱解毒、化痰開竅）咖啡因15毫克輔料為糊精。第一百一十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日小快克小兒氨酚黃那敏顆粒說明書對乙酰氨基酚0.125g，人工牛黃5mg，馬來酸氯苯那敏0.5mg。第一百一十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日仁和可立克對乙?；?50毫克、鹽酸金剛烷胺100毫克、馬來酸氯苯那敏2毫克、人工牛黃10毫克、咖啡因15毫克。輔料為淀粉，聚維酮K-30。第一百一十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日（二）核苷類核苷：堿基（嘧啶、嘌呤）糖（核糖或去氧核糖）

【設計思路】人工合成核苷：通過化學修飾改變天然的堿基或糖中基團后形成的核苷?？赡芨偁幮缘呐c聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶等結(jié)合，抑制病毒DNA或RNA合成。代謝拮抗學說生物電子等排原理DNA或RNA合成的基本原料第一百二十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）廣譜，治療皰疹病毒感染首選藥鳥苷第一百二十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日代謝物第一百二十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日缺點水溶性小口服吸收少，生物利用度低產(chǎn)生耐藥性第一百二十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)改造更昔洛韋噴昔洛韋第一百二十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日前藥（改善口服吸收，提高生物利用度）泛昔洛韋伐昔洛韋第一百二十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日碘苷（皰疹凈）胸苷（天然）第一百二十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日齊多夫定又名疊氮胸苷1964年合成,曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活性1972年進行抑制單純皰疹病毒復制研究1984年發(fā)現(xiàn)對人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批準作為第一個用于艾滋病的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

第一百二十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日利巴韋林（三氮唑核苷，病毒唑）鳥苷第一百二十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日臨床應用

廣譜抗病毒藥（口服或注射給藥）用于治療麻疹、水瘟、腮腺類等也可用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎對流行性出血熱有效可用于艾滋病治療，抑制HIV感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床癥狀第一百二十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日膦甲酸鈉（三）其他類焦磷酸類似物，直接結(jié)合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結(jié)合位點上，抑制DNA聚合酶也可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒等。臨床可用于敏感病毒所致的皮膚感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。劑型：霜劑局部外用，靜脈滴注制劑。第一百三十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日抗艾滋病藥物的研究進展第一百三十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日AIDS的蔓延

（獲得性免疫缺陷綜合癥）1981年報道首例AIDS以來，全世界累積HIV感染者7000萬人，2000多萬人死于AIDS。2007年WHO統(tǒng)計，全世界HIV攜帶者和患者的總?cè)藬?shù)為3320萬。2007年新感染HIV的人數(shù)250萬，死于AIDS的人數(shù)為210萬。每年新感染人數(shù)呈指數(shù)上升趨勢。第一百三十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日1985年中國發(fā)現(xiàn)首例AIDS病人。1995年每年感染HIV急劇增加，現(xiàn)有100多萬人感染上HIV。10%的感染人群進入發(fā)病期。中國HIV感染人數(shù)排在世界第十四位，每年增加人數(shù)排世界第一位。中國AIDS的概況第一百三十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日AIDS的治療1995年中國AIDS病人，每人每年的平衡藥費約為8萬元。2002年國內(nèi)病人，每人每年的平均藥費約3萬元。2002年國家藥監(jiān)局批準仿制生產(chǎn)4種國外抗HIV藥物，即齊多夫定（AZT）、去羥肌苷（ddI）、司他夫定（d4T）和奈韋拉平（Nevirapine）。國產(chǎn)化藥物可使病人用藥費用降至每年約3000~5000元。研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物是一個十分迫切和重要的課題。第一百三十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日HIV復制過程大致可分為七個步驟：病毒進攻細胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細胞膜進行融合。逆轉(zhuǎn)錄（Reversetranscription）：進入細胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA。第一百三十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日整合（Integration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進入細胞核內(nèi)。轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。翻譯（Translation）：病毒RNA合成長鏈蛋白。組合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細胞，進攻其他細胞。第一百三十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNADNA正性鏈DNA互補鏈前病毒DNA病毒整合酶進入宿主基因組宿主細胞基因復制、蛋白表達蛋白酶抗病毒藥物第一百三十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日基于HIV復制過程，藥物化學家采用不同策略阻斷病毒復制。已有17種抗HIV的化學藥(20種劑型)被FDA批準。按作用機制分為四類：

A：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS）

B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS）

C：蛋白水解酶抑制劑（PIS）

D：融合抑制劑（FIS）抗AIDS藥物第一百三十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日臨床治療AIDS的藥物名稱批準日期公司NRTIS齊多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羥肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他賓(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline雙汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡韋(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三協(xié)維(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替諾福韋(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline第一百三十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韋啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995.12Roche茚地那韋(Indinavir)1996.3Merck利托那韋(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997.7Roche奈非那韋(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韋(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韋（Lopinavir）2000.9AbbotFIST202003.3Trimeris第一百四十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日NRTIS結(jié)構(gòu)齊多夫定扎西他賓去羥肌苷司他夫定拉米夫定阿巴卡韋替諾福韋第一百四十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日NNRTIS結(jié)構(gòu)奈韋拉平地拉韋啶依非韋倫第一百四十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日PIS結(jié)構(gòu)（擬肽、非肽）沙奎那韋茚地那韋利托那韋奈非那韋第一百四十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日洛匹那韋氨普那韋第一百四十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日CombinationTherapy

主要問題：耐藥性

組合療法(雞尾酒療法何大一

)—三種藥物，占總處方的76.8%。

1PI+2NRTI+0NNRTI37%0PI+2NRTI+1NNRTI32.4%0PI+3NRTI+0NNRTI7.4%2PI+2NRTI+0NNRTI6.8%0PI+2NRTI+0NNRTI3.3%

其他13.3%第一百四十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第一百四十六頁，共一百七十頁，2022年，8月28日組合療法的優(yōu)缺點優(yōu)點：★療效明顯優(yōu)于單方藥

★延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點：★劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副

作用使病人難以忍受★對早期病人相當有效，對中晚期幫助不大，

★服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅持

★藥品價格昂貴，病人難以承受第一百四十七頁，共一百七十頁，2022年，8月28日第七節(jié)抗寄生蟲藥

AntiparasiticDrugs第一百四十八頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

簡介鉤蟲疥蟲藍氏賈第蟲班氏吳策線蟲蟯蟲蛔蟲絳蟲痢疾阿米巴第一百四十九頁，共一百七十頁，2022年，8月28日采采蠅瘧原蟲—瘧疾第一百五十頁，共一百七十頁，2022年，8月28日血吸蟲病第一百五十一頁，共一百七十頁，2022年，8月28日蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、絳蟲及鞭蟲作用機理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外根據(jù)化學結(jié)構(gòu)分為：哌嗪類、咪唑類、嘧啶類、三萜類和酚類驅(qū)腸蟲藥抗寄生蟲病藥物第一百五十二頁，共一百七十頁，2022年，8月28日阿苯達唑（Albendazole）★

苯并咪唑化合物★

結(jié)構(gòu)中含胍基和丙硫基★

廣譜驅(qū)腸蟲藥★

有致畸作用和胚胎毒性，孕婦禁用（治療劑量）作用機制：選擇性抑制蟲體對葡萄糖的攝取，導致糖源耗竭；同時抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙琥珀酸的產(chǎn)生，干擾蟲體肌肉的無氧代謝，使寄生蟲無法生存與繁殖。理化性質(zhì)：不溶于水，顯堿性可溶于冰醋酸；結(jié)構(gòu)中含硫原子，灼燒后產(chǎn)生的氣體可使醋酸鉛試紙顯黑色。第一百五十三頁，共一百七十頁，2022年，8月28日抗瘧藥

早期是從天然植物金雞鈉樹皮中提取的生物堿奎寧。合成抗瘧藥主要有：喹啉類：奎寧、氯喹、甲氟喹和伯氨喹；氨基嘧啶類：乙胺嘧啶；萜內(nèi)酯類：青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯。第一百五十四頁，共一百七十頁，2022年，8月28日硫酸奎寧(QuinineSulfate）123456789只能控制瘧疾發(fā)作時的癥狀，不能根治，毒性大，原料來源有限奎寧：3R，4S，8S，9R

奎尼?。?/p>

3R，4S，8R，9S

第一百五十五頁，共一百七十頁，2022年，8月28日

優(yōu)奎寧（無味奎寧）是奎寧的前藥。消除了奎寧的苦味，保留了奎寧的抗瘧作用，適合