熱化療的臨床應用和現(xiàn)狀課件

熱化療的臨床應用和現(xiàn)狀張偉京軍事醫(yī)學科學院附屬307醫(yī)院腫瘤中心熱化療的臨床應用和現(xiàn)狀張偉京腫瘤的熱療與化療惡性腫瘤嚴重威脅著人類健康尋找高效、低毒的治療策略已成為腫瘤治療學的研究熱點。熱療：利用腫瘤細胞和正常細胞對熱耐受的差異性，通過加熱使瘤區(qū)溫度達到41～43℃，從而引起腫瘤細胞生長受抑或死亡的方法。熱療與其他方法的聯(lián)合：其安全性、與放化療有協(xié)同互補性，而成為繼手術、化療、放療、生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。腫瘤的熱療與化療惡性腫瘤嚴重威脅著人類健康一．熱療與化療的協(xié)同互補作用一．熱療與化療的協(xié)同互補作用1．熱療可促進化療藥物進入腫瘤細胞腫瘤組織：血管擴張、血管滲透性增加，由單層內(nèi)皮細胞和缺乏彈性外膜組成的毛細血管壁易破裂。腫瘤細胞：細胞膜流動性增大、穩(wěn)定性降低、通透性增加。細胞內(nèi)：藥物攝取增多、藥物濃度增加、作用時間延長，提高了化療藥物的殺傷作用。1．熱療可促進化療藥物進入腫瘤細胞腫瘤組織：熱療促進化療藥物進入腫瘤細胞腫瘤細胞膜：細胞膜流動性增大穩(wěn)定性降低通透性增加血管：擴張、滲透性增加毛細血管壁易破裂：單層內(nèi)皮細胞和缺乏彈性外膜腫瘤細胞內(nèi)：藥物攝取增多藥物濃度增加作用時間延長藥物進入腫瘤細胞增加腫瘤組織加熱熱療促進化療藥物進入腫瘤細胞腫瘤細胞膜：血管：擴張、滲透性增2.熱療可增加化療藥物的細胞毒性Kakemono及Uran研究烷化劑、鉑類：細胞毒性隨溫度升高呈線性增加腫瘤細胞靶結構與藥物結合速度增快藥物細胞毒性增加，腫瘤生長明顯延緩。2.熱療可增加化療藥物的細胞毒性Kakemono及Uran一氧化氮（NO）：小分子，結構不穩(wěn)定的自由基分子，有細胞毒作用。實驗證明：熱化療提高細胞內(nèi)NO濃度可能機制：激活細胞內(nèi)一氧化氮合成酶，催化形成高濃度的NO。熱療與化療結合可產(chǎn)生1＋1≥2效應。2.熱療可增加化療藥物的細胞毒性（續(xù)）一氧化氮（NO）：小分子，結構不穩(wěn)定的自由基分子，有細胞毒熱化療對人結腸癌LoVo細胞株的試驗研究

24h后NO濃度(umol/L)p值常規(guī)培養(yǎng)45.91±16.12MMC培養(yǎng)67.67±15.4843℃恒溫培養(yǎng)47.03±16.3243℃MMC培養(yǎng)92.31±24.30

＜0.05結果：熱化療組NO濃度明顯高于前三組。熱化療對人結腸癌LoVo細胞株的試驗研究

24h后NO濃度(3．熱療可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對某些化療藥物的多藥耐藥性多藥耐藥（MDR）與藥物流出泵P170糖蛋白、多藥耐藥性相關蛋白1（MRP1）加溫后P170糖蛋白活性減弱，藥物向細胞外泵出減少。抑制瘤細胞谷光苷肽、谷光苷肽過氧化物酶合成，抑制MRP1的過渡表達，進而消除MDR。抑制腫瘤細胞DNA多聚酶的活性或使其變性，使其介導的DNA損傷修復受阻，而抑制了瘤細胞的MDR。3．熱療可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對某些化療藥物的多藥耐藥性多藥耐藥（M4．熱療可促進藥物誘導腫瘤細胞凋亡：羅奮研究：溫熱化療誘導中分化胃癌細胞SGC7901凋亡調(diào)控基因FAS基因表達上調(diào)、bcl-2基因表達下調(diào)；低分化胃癌細胞MKN45只誘導bcl－2基因表達下調(diào)，對FAS基因表達無明顯影響，由此致熱化療誘導中分化胃癌細胞凋亡的作用強于低分化胃癌細胞。目前熱療促進藥物誘導瘤細胞凋亡的機制尚不明確，可能與誘導熱休克蛋白（HSP）及其與wP53、c－myc、bcl－2等基因的相互作用有關。4．熱療可促進藥物誘導腫瘤細胞凋亡：羅奮研究：溫熱化療誘導5.熱療可激發(fā)機體抗腫瘤的免疫功能誘發(fā)機體T淋巴細胞、NK細胞免疫應答增強；誘導細胞因子的釋放：TNF，IL-2，HSP等；可對抗化療藥物機體免疫抑制作用。5.熱療可激發(fā)機體抗腫瘤的免疫功能誘發(fā)機體T淋巴細胞、NK細熱化療后免疫功能增強的可能機制加溫后腫瘤細胞膜脂質(zhì)流動性增加，鑲嵌在細胞膜脂質(zhì)雙層中的抗原決定簇暴露，腫瘤細胞的抗原性增強；加溫可破壞腫瘤細胞分泌的封閉因子對免疫系統(tǒng)的抑制作用；加溫可使腫瘤細胞產(chǎn)生熱休克蛋白（HSP），HSP-抗原肽復合物可激活特異性T淋巴細胞、NK細胞免疫應答。熱化療后免疫功能增強的可能機制加溫后腫瘤細胞膜脂質(zhì)流動性增加6．

溫度與化療藥物根據(jù)化療藥物對溫度的反應分為三類：無溫度閾值藥物：溫度高于37℃時細胞的殺傷效應即有增強，且隨溫度升高呈線性增長，如烷化劑、順鉑；有閾溫度效應藥物：溫度高于37℃時細胞毒性無改變，達到41～43℃時才出現(xiàn)協(xié)同效應，如阿霉素、博來霉素；期望溫度下無溫度效應藥物：37～45℃時細胞毒性無變化，如氨甲喋呤。通常熱化療時至少選一種無溫度閾值效應的藥物，為防止熱耐受，最好加溫與藥物同時應用。6．

溫度與化療藥物根據(jù)化療藥物對溫度的反應分為三類：熱療與化療的聯(lián)合治療作用協(xié)同增強作用無閾值：DDP，CTX，IFO，MMC，BLM>43℃有協(xié)同作用

ADM相加作用

VP16，5－FU熱療與化療的聯(lián)合治療作用協(xié)同增強作用鉑類最早發(fā)現(xiàn)與熱療有協(xié)同作用的藥物之一機理：熱療促進DNA與鉑的結合使藥物到達細胞內(nèi)的濃度增加抑制細胞對DNA的修復有助于克服耐藥：增加細胞內(nèi)藥物的濃度。在41~43℃發(fā)揮協(xié)同效應較為理想?？ㄣK和草酸鉑與熱療聯(lián)合，細胞毒性也有所增加。鉑類最早發(fā)現(xiàn)與熱療有協(xié)同作用的藥物之一拓撲異構酶II抑制劑足葉乙甙（VP-16）和替尼鉑甙（VM-26）VP-16與熱療同步進行，協(xié)同作用不明顯；43℃1小時結束后3~12小時，拓撲異構酶II含量與活性明顯增強，此時給予VP-16可發(fā)揮顯著的協(xié)同效果。VP-16可以使細胞周期阻滯于G2+M期，熱療可以明顯促進這一過程。熱療對VM-26的細胞毒性也有增強作用。拓撲異構酶II抑制劑足葉乙甙（VP-16）和替尼鉑甙（VM-拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿、羥基喜樹堿及其衍生物1980年我國學者發(fā)現(xiàn)喜樹堿與熱療聯(lián)合應用對人食管癌細胞生長有協(xié)同作用。腫瘤細胞單獨接受熱療或喜樹堿治療，細胞生長在一段時間內(nèi)受阻，但是經(jīng)過大約15天生長又開始活躍起來。兩者聯(lián)合則細胞喪失恢復增殖能力。羥基喜樹堿衍生物（CPT-11）對大腸癌和肺癌等有效。研究發(fā)現(xiàn)低濃度（5ug/ml）下熱療可發(fā)揮增效作用，高濃度（50ug/ml）則相反。拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿、羥基喜樹堿及其衍生物健擇新一代抗代謝藥，主要作用于DNA合成期，阻止細胞有G1期向S期進展。應用廣泛。近年來，體外實驗發(fā)現(xiàn)：健擇與熱療同時進行：熱療能夠干擾健擇的活性轉(zhuǎn)化，抑制健擇的細胞毒性；健擇與腫瘤細胞接觸4小時后，間隔20小時再給予熱療43℃1小時，藥物的細胞毒性可明顯增加。動物實驗也證實，當健擇應用48小時后給予熱療，能夠延遲腫瘤生長。健擇新一代抗代謝藥，主要作用于DNA合成期，阻止細胞有紫杉醇干擾有絲分裂抑制細胞生長，治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。近年發(fā)現(xiàn)低劑量紫杉醇明顯抗血管生成作用與熱療聯(lián)合應用體外研究，結果差別較大。熱療對紫杉醇抑制肺癌細胞生長可增效5~100倍，對小鼠乳腺癌FM3A的抑制也有明顯的協(xié)同作用，但是對乳腺癌MCF-7細胞及SW1573、L-929等細胞無協(xié)同效果。紫杉醇干擾有絲分裂抑制細胞生長，治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃紫杉醇（續(xù)）動物體內(nèi)實驗：均支持紫杉醇與熱療有明顯的協(xié)同作用。Cividalli對小鼠乳腺癌模型研究：紫杉醇＋熱療優(yōu)于單用紫杉醇紫杉醇＋表阿霉素＋熱療

優(yōu)于紫杉醇＋表阿霉素說明紫杉醇聯(lián)合熱療的潛力大紫杉醇（續(xù)）動物體內(nèi)實驗：均支持紫杉醇與熱療有明顯的協(xié)同作用長春花堿長春花堿主要通過抑制微管蛋白的聚合抑制細胞分裂，對RNA合成及細胞膜也有干擾。近年研究表明對新生腫瘤血管也有明顯的抑制效果。動物實驗發(fā)現(xiàn)，長春花堿單獨應用時腫瘤內(nèi)血流量受到影響，但腫瘤生長速度未受影響與熱療聯(lián)合后導致大量腫瘤血管損傷，腫瘤生長明顯延遲。長春花堿長春花堿主要通過抑制微管蛋白的聚合抑制細胞分裂，對R環(huán)磷酰胺、絲裂霉素及其它Monge等在小鼠乳腺癌模型上比較了6種常用化療藥物與熱療的相互作用。結果發(fā)現(xiàn)熱療＋環(huán)磷酰胺或絲裂霉素細胞毒性>熱療＋阿霉素、氟脲嘧啶、甲氨喋呤和長春新堿。在小鼠纖維肉瘤模型的聯(lián)合化療中熱療＋環(huán)磷酰胺＋順鉑的增效作用>熱療＋環(huán)磷酰胺＋順鉑＋絲裂霉素三藥聯(lián)合環(huán)磷酰胺、絲裂霉素及其它Monge等在小鼠乳腺癌模型上比較了7.腫瘤靶向熱化療溫敏脂質(zhì)體：在高于生理溫度的條件下有效地釋放藥物到靶位的脂質(zhì)體。低于相變溫度時，脂質(zhì)保持穩(wěn)定。達到相變溫度時，磷脂分子疏松歪扭，膜流動性和通透性增加，包封的藥物釋放速度增大。通常制備的溫敏脂質(zhì)體可以在41℃條件下誘發(fā)藥物釋放。體內(nèi)易被單核吞噬系統(tǒng)攝取消除和向病變部位釋放程度差異大等不足。7.腫瘤靶向熱化療溫敏脂質(zhì)體：在高于生理溫度的條件下有效地美國Dewhitst課題組新型

溫敏脂質(zhì)體特點39～40℃------------臨床易達溫度DSPE-PEG-2000----避免單核吞噬細胞快速攝取直徑100納米---------最大幅度的藥物釋放

----------保證了釋放的靶向性首次證實靶向性：這種大小的脂質(zhì)體只穿透腫瘤組織的血管，而不能夠穿透正常組織的血管。一系列的體外和動物實驗表明，該脂質(zhì)體與常規(guī)溫敏脂質(zhì)體比較，能有效地提高阿霉素的靶向釋放（阿霉素濃度由7.28增加至25.61）程度，顯著提高腫瘤的局部控制率。因此，該脂質(zhì)體在腫瘤靶向熱化療領域有較大的潛在應用價值。美國Dewhitst課題組新型

溫敏脂質(zhì)體特點39～40℃二．熱化療的適應癥及禁忌癥適應癥：適用于胸腔、腹腔、盆腔原發(fā)、復發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者；癌性胸腔積液、腹腔積液，胸膜、腹膜有彌漫性癌性結節(jié)者；顏面部、肢體有癌性病灶者。二．熱化療的適應癥及禁忌癥適應癥：禁忌癥精神異常不能及時、準確表達自身感受者；有嚴重頑固性高血壓病，血壓難以控制者；患有嚴重的冠心病、心肌梗死、肺心病、肺功能障礙者；惡病質(zhì)、多臟器功能衰竭者；出凝血功能明顯異常者；安裝有心臟起搏器、術中埋置金屬標志者。禁忌癥精神異常不能及時、準確表達自身感受者；三．熱化療在實體瘤治療中

的臨床應用

三．熱化療在實體瘤治療中

的臨床應用

1.消化道腫瘤的熱化療1.消化道腫瘤的熱化療食管癌腔內(nèi)熱療：日本80年代開始術前熱療＋化療放療非隨機研究

5年生存率p值單純放化組14.7%

熱放化組43.2%<0.05食管癌腔內(nèi)熱療：日本80年代開始術前日本食管癌術前輔助治療

隨機對照研究3年生存率主觀改善p值熱化放組50.4%多放化組24.2%少<0.05日本食管癌術前輔助治療

隨機對照研究Nozoe報道食管癌患者術前采用熱放化治療

例數(shù)術后病理CR5年生存率熱化放組13665.4%22.3%放化組10750.5%13.7%◆熱療對于已喪失手術機會的晚期食管癌患者，其癥狀改善和生存期延長也具有優(yōu)勢。Nozoe報道食管癌患者術前采用熱放化治療114例胃癌患者腹腔采用

熱放化治療

腹腔復發(fā)率4年生存率熱放化組1.4%（1/71）76%

未接受治療組22.5%（16/70）58%114例胃癌患者腹腔采用

熱放化治療胃癌、結直腸癌腹腔轉(zhuǎn)移的熱灌注化療：

應用腹腔內(nèi)熱灌注化療的優(yōu)勢：化療藥物對腫瘤細胞有直接細胞毒作用；藥物在腹腔內(nèi)均勻、持久、較高濃度分布，利于提高局部腫瘤殺傷率；如腹腔灌注后順鉑腹腔藥時曲線下面積(AUC)是血漿的15倍，5-FU腹腔AUC是靜脈給藥的250倍，奧沙利鉑（L-OHP）、伊立替康（CPT-11）熱灌注后腫瘤內(nèi)藥物濃度是常溫灌注的17.8倍；腹水中胞漿素原激活抑制因子濃度增加，抑制了纖溶系統(tǒng)活性，提高纖維素在漿膜面的沉積。胃癌、結直腸癌腹腔轉(zhuǎn)移的熱灌注化療：

應用腹腔內(nèi)熱灌注化療的2003陳志宏腹灌熱化療治療胃癌

腹腔轉(zhuǎn)移63例

分組治療方案治療結果(%)組間有效率P值腹化療DDP＋5-FU，1/2w，3/療程CR6.5％，PR41.9％，NC51.6％，有效率48.4%。腹熱化相同化療＋熱灌；CR32.3％，PR41.9％，NC25.8％，有效率74.2%。<0.05

國內(nèi)其他4個研究者治療結果接近。2003陳志宏腹灌熱化療治療胃癌

腹腔轉(zhuǎn)移63例

分組治療方2004年Da－ZhiXu對胃癌根治術患者行腹腔熱灌注化療療效的Meta分析對11個中心：中澳日等，1161例胃癌根治術患者；行腹腔熱灌注化療；療效進行了Meta分析；所有患者術后均未接受口服化療、靜脈化療、化學免疫治療、放射治療。結論：腹腔熱灌注化療對晚期胃癌患者有益。2004年Da－ZhiXu對胃癌根治術患者行腹腔熱灌注化療2004年Verwnal報道105例隨機分組研究入組：結直腸癌術后腹腔轉(zhuǎn)移或腹水患者試驗組：術中腹腔灌注MMC43.5mg/m2（總量不超過70mg），術后6周～3個月內(nèi)給予靜脈化療（方案同前）。對照組：FU400mg/m2＋CF80mg/m2，1次/周，共26周，既往12個月內(nèi)應用過FU的用CPT-11350mg/m2，1次/3周，療程共6個月；

2004年Verwnal報道105例隨機分組研究入組：結

分組例數(shù)OS(％)平均生存時間p值靜脈化療5139.212.6個月術中腹熱灌5455.622.4個月.032另外：手術結合腹腔熱灌注化療可顯著降低死亡危險（危險比0.55,95%CI,0.32-.95,P=0.032）研究結果隨訪21.6個月分組例數(shù)OS(％)平均入組：506例結直腸癌術后腹膜轉(zhuǎn)移分組：熱灌注化療組：270例（53.5%）常溫灌化療組：123例（24.3%）（112例（22.2%）接受了術中腹腔熱灌注及術后腹腔灌注化療。）化療：MMC或MMC+CBP或L-OHP方案；MMC+5－FU或5－FU方案;Glehen報告1987～2002年多中心研究結果入組：506例結直腸癌術后腹膜轉(zhuǎn)移Glehen報告1987～結果平均隨訪53個月分組OS（％）FDS（％）平均生存

1年3年5年1年3年5年時間(月)

全組723919401610CCR-087473132.4CCR-179291524CCR-23868.4三組組別間P＜0.0001結果平均隨訪53個月直腸癌患者術前采用熱療聯(lián)合放化療的臨床研究5年生存率熱放化療聯(lián)合組91.3%

放化療對照組64.0%◆術前熱放化療，可以顯著提高直腸癌5年生存率，熱療用于直腸癌的治療有巨大潛力。直腸癌患者術前采用熱療聯(lián)合放化療的臨床研究Ohno分析大量直腸癌熱療、化療、放療文獻后的觀點術前熱放化治療可以顯著提高手術切除率，減少局部復發(fā)，延長生存期；術前熱放化治療不增加術后并發(fā)癥；術中、術后加用熱療者局部復發(fā)率明顯降低；復發(fā)切除的局部復發(fā)者，加用熱療更容易達到縮小病灶、減輕痛苦的目的。熱療用于直腸癌的治療有巨大潛力Ohno分析大量直腸癌熱療、化療、放療文獻后的觀點術前熱放化肝臟介入性熱化療方法：選擇性腫瘤動脈插管，灌注加熱藥物；優(yōu)點：熱化療藥物由動脈進入瘤體，對增值的瘤細胞有強大的殺滅作用；肝臟血供25％來源于肝動脈，75％來源于門靜脈，而肝癌90％以上由肝動脈供血；介入熱化療后，腫瘤供養(yǎng)動脈冷卻效果低，且腫瘤組織對熱敏感，其局部殺傷作用增強；而返流至正常肝組織的熱化療藥，由于門靜脈的稀釋冷卻，使熱毒性降低，體現(xiàn)了高效、低毒的治療效應。肝臟介入性熱化療方法：選擇性腫瘤動脈插管，灌注加熱藥物；20例晚期不適于手術治療的肝癌患者方法：CDPP100mg與碘化油混合，加熱至110－120℃，注入肝內(nèi)，隨后注入表阿霉素（EPI）40mg，緩解情況：30％患者腫塊縮小50％以上，17％患者縮小25％－50％，33％患者腫塊縮小小于25％或無變化或無進展占，用Kaplan－Meier曲線法統(tǒng)計，1年、2年總生存率分別為68.8%、41.4%。結論：熱療加介入栓塞化療能提高中晚期肝癌的介入栓塞化療療效，成為非手術治療原發(fā)性肝癌的有效的綜合治療方法之一。20例晚期不適于手術治療的肝癌患者方法：CDPP100mg與Kouloulias探索了熱療在胰腺癌治療中的作用

例數(shù)生存期疼痛腫瘤標志物術中加熱療組10延長減輕明顯降低對照組27－－－◆加用熱療者平均生存期顯著延長，生活質(zhì)量評分、疼痛評分顯著改善，腫瘤標志物CEA和CA199明顯降低。Kouloulias探索了熱療在胰腺癌治療中的作用2．膀胱癌的熱化療治療國內(nèi)男性泌尿生殖器腫瘤之首，國外發(fā)病率僅次于前列腺癌。適應癥：經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）或膀胱部分切除術的患者。2．膀胱癌的熱化療治療國內(nèi)男性泌尿生殖器腫瘤之首，國外發(fā)病率熱放化治療腹腔腫瘤熱療可以增強化療藥物對腫瘤組織的穿透力對化療藥物的細胞毒性有增強效應對散在的多發(fā)性小的種植病灶效果較好而對腹膜沒有損傷作用熱放化治療腹腔腫瘤熱療可以增強化療藥物對腫瘤組織的穿透力3．卵巢癌的熱化療卵巢癌女性生殖道腫瘤中死亡率居第1位，5年生存率約30％，而Ⅳ期僅4.5％。近年來的研究較支持Ⅱ期以上卵巢癌行腫瘤細胞減滅術后或術后復發(fā)者;腹腔熱灌注化療或熱療結合雙路化療，可最為常規(guī)治療方案。3．卵巢癌的熱化療卵巢癌女性生殖道腫瘤中死亡率居第1位，Ryu對1994～2000年117例卵巢癌患者的療效進行了回顧性分析分組：研究組：57例接受了手術、術中腹腔熱灌注卡鉑350mg/m2＋INFa5,000,000IU/m2化療，對照組：60例僅予手術治療。結果：全組OSIII期者OS熱化療組63.4%53.8%對照組52.8%33.3%p值0.00780.0015Ryu對1994～2000年117例卵巢癌患者的療效進行了回2005年Zanon報道卵巢癌術后腹腔復發(fā)者30例方法：行手術切除術、術后腹腔熱灌注順鉑化療，其中術中切除至淋巴結小于2.5mm者23例（CC0-CC1）。Kaplan－Meier分析。結果：平均無局部復發(fā)生存總生存全組17.1月28.1月

CC0-CC124.4月37.8月其余患者4.1月11.0月結論：手術聯(lián)合腹腔熱灌注化療對卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移有一定療效。2005年Zanon報道卵巢癌術后腹腔復發(fā)者30例方法：行手劉敏報道50例卵巢癌患者手術治療后腹腔熱灌注化療入組：肉眼無殘余病灶28例，肉眼觀有殘余病灶≤2cm的11例，＞2cm11例。方法：術后1周CTX1gVD，腹灌DDP100mg。分組：溫熱組：藥物加溫至44.0±0.8℃

常溫組：不加熱

21天/周期，共9個周期結果：CA125變正常1年OS3年OSp值溫熱組100％88.9%81.8%常溫組86.9%65.2%52.1%＜0.05結論：腹腔熱灌注化療對控制術后卵巢癌腹腔復發(fā)、對提高腹腔轉(zhuǎn)移癌患者的生存期有重要意義。劉敏報道50例卵巢癌患者手術治療后腹腔熱灌注化療入組：肉眼無4.膀胱癌的熱化療4.膀胱癌的熱化療2004年Gofrit報告52例G3膀胱癌(Ta或T1期)膀胱灌注MMC結合膀胱射頻熱療后療效入組：腫瘤全部切除術者，灌MMC40mg；膀胱鏡見瘤或活檢有腫瘤者，灌MMC80mg。平均隨訪15.2個月(6～90個月)2004年Gofrit報告52例G3膀胱癌(Ta或T1期)膀結果全組：無1例進展到T2或疾病相關死亡，膀胱保存率86.5%。預防性治療組：24例，平均隨訪35.3個月，15例(62.5%)無疾病復發(fā)，膀胱保存率95.8%。根治性治療組：28例，21例(75%)獲完全緩解，平均隨訪20個月，80.9%患者為無疾病復發(fā)，膀胱保存率78.6%。結論：本組膀胱局部熱療和膀胱內(nèi)灌注化療對G3期淺表膀胱癌患者的預防作用；而對于高?；颊?5％患者可獲得完全緩解。結果全組：無1例進展到T2或疾病相關死亡，膀胱保存率86.5Heijden報道90例多發(fā)或復發(fā)Ta或T1膀胱移形細胞癌入組：90例根據(jù)EAU標準為中-高危，其中41例卡介苗治療失敗方法：予膀胱內(nèi)灌注MMC并局部微波熱療，每3個月行膀胱鏡和尿細胞學檢查。隨診2年，Kaplan-Meier分析復發(fā)率：1年14.3%(SE4.5%)2年24.6%(SE5.9%)在觀察期間無疾病進展。結論：微波熱療結合MMC灌注化療對于高危的淺表膀胱癌患者較卡介苗、靜脈化療失敗者。Heijden報道90例多發(fā)或復發(fā)Ta或T1膀5.軟組織肉瘤的熱化療全身惡性腫瘤的1％，主要發(fā)生部位依次見于肢體、軀干、頭頸、腹膜后間隙。常規(guī)手術、放療、化療綜合治療可控制疾病發(fā)展，易于復發(fā)和毀肢；目前熱療與化療相結合治療，似乎顯示了控制局部腫瘤、保留肢體功能的優(yōu)勢。5.軟組織肉瘤的熱化療全身惡性腫瘤的1％，主要發(fā)生部位依次Wahab的動物試驗結果方法：給小鼠后肢種植纖維肉瘤常溫加熱結果：腫瘤生長延遲4小時后瘤細胞凋亡率P值常溫組7.1天18.1％加熱組27.0天50.9％＜0.01結論：局部熱化療可更有效控制腫瘤的生長。肢體隔離灌注L-PAM50ug/mlWahab的動物試驗結果方法：給小鼠后肢種植纖維肉瘤肢體隔離Rossi對27例肢體軟組織肉瘤肢體隔離高溫灌注治療結果方法：TNFα1mg＋doxorubicin8.5mg/L肢體流量，TNFα灌注液/血漿AUC比值56。結果：總體反應率為85％，隨訪30個月，肢體保留率82％，毒性：局限性區(qū)域毒性輕－中度14例，重度肢體毒性2例。Rossi對27例肢體軟組織肉瘤肢體隔離高溫灌注治療結果方法Rossi治療20例皮膚黑色素瘤的結果方法：TNFα1mg＋L-PAM10mg/L肢體隔離高溫灌注化療結果：14例(70%)CR，5例(25%)PR，隨訪18個月，6例無病生存,例局部和/或遠處復發(fā)，7例死于原發(fā)病。結論：低劑量TNFα肢體隔離熱灌注化療可獲得大劑量細胞毒性藥物相當?shù)寞熜В覠o明顯毒副作用。Rossi治療20例皮膚黑色素瘤的結果方法：TNFα1mg＋Wendtner采用術前熱化療模式治療

58例內(nèi)臟和后腹膜軟組織肉瘤

病灶縮小者5年局部控制率總生存率熱療有效者33%59%60%熱療無效者67%0%、10%◆4個周期的熱化療(VP16、IFO、ADM）手術切除術后輔助放化療。Wendtner采用術前熱化療模式治療

58例內(nèi)臟和后腹膜軟6.肺癌的熱化療病種：非小細胞肺癌為主方法：化療＋局部熱療為主化療＋全身熱療在探索6.肺癌的熱化療病種：非小細胞肺癌為主國內(nèi)報道局部熱療加化療治療晚期非小細胞肺癌

組別例數(shù)方案有效率中位緩解期懷淑君等31單NP44%32熱療＋NP65%朱子元等25熱療＋MVP68%8個月馬勝林等熱療＋MVP62.2%國內(nèi)報道局部熱療加化療治療晚期非小細胞肺癌組別戴輝等報道熱放化療聯(lián)合治療64例晚期NSLC的臨床隨機研究結果

分組例數(shù)治療客觀療效p值熱放組2161.9%熱化組2356.5%熱放化2085.0%<0.05結論：熱放化療三聯(lián)治療的效果優(yōu)于熱化療、熱放療二聯(lián)。戴輝等報道熱放化療聯(lián)合治療64例晚期NSLC的臨床隨機研熱療、放療與化療聯(lián)合治療肺癌的臨床意義提高腫瘤控制率和患者生存率，盡可能減輕放化療的副反應，避免放化療并發(fā)癥的目的。相互增敏協(xié)同、增強療效、降低單用劑量，兼顧全身治療與局部治療，在增強局部治療強度的同時，消滅遠處轉(zhuǎn)移病灶。臨床三聯(lián)治療的次序未定：三者同時最強，臨床難實現(xiàn)；可采用先放療，熱療與化療同時。副反應：主要為骨髓抑制和胃腸道反應。熱、放、化療三聯(lián)治療的副反應相對小于熱、化療，與熱、放療二聯(lián)治療無明顯差異。熱療、放療與化療聯(lián)合治療肺癌的臨床意義提高腫瘤控制率和患者生

小結腫瘤熱化療：腫瘤綜合治療的一種新模式基礎研究在深入，尚有許多機制機理不清；臨床應用有成功經(jīng)驗，但是尚缺乏大組病例的隨機分組研究結果對熱化療應進一步研究，使臨床設計與應用將更加規(guī)范與合理，使更多的腫瘤患者從中受益。小結腫瘤熱化療：腫瘤綜合治療的一種新模式謝謝！謝謝！熱化療的臨床應用和現(xiàn)狀張偉京軍事醫(yī)學科學院附屬307醫(yī)院腫瘤中心熱化療的臨床應用和現(xiàn)狀張偉京腫瘤的熱療與化療惡性腫瘤嚴重威脅著人類健康尋找高效、低毒的治療策略已成為腫瘤治療學的研究熱點。熱療：利用腫瘤細胞和正常細胞對熱耐受的差異性，通過加熱使瘤區(qū)溫度達到41～43℃，從而引起腫瘤細胞生長受抑或死亡的方法。熱療與其他方法的聯(lián)合：其安全性、與放化療有協(xié)同互補性，而成為繼手術、化療、放療、生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。腫瘤的熱療與化療惡性腫瘤嚴重威脅著人類健康一．熱療與化療的協(xié)同互補作用一．熱療與化療的協(xié)同互補作用1．熱療可促進化療藥物進入腫瘤細胞腫瘤組織：血管擴張、血管滲透性增加，由單層內(nèi)皮細胞和缺乏彈性外膜組成的毛細血管壁易破裂。腫瘤細胞：細胞膜流動性增大、穩(wěn)定性降低、通透性增加。細胞內(nèi)：藥物攝取增多、藥物濃度增加、作用時間延長，提高了化療藥物的殺傷作用。1．熱療可促進化療藥物進入腫瘤細胞腫瘤組織：熱療促進化療藥物進入腫瘤細胞腫瘤細胞膜：細胞膜流動性增大穩(wěn)定性降低通透性增加血管：擴張、滲透性增加毛細血管壁易破裂：單層內(nèi)皮細胞和缺乏彈性外膜腫瘤細胞內(nèi)：藥物攝取增多藥物濃度增加作用時間延長藥物進入腫瘤細胞增加腫瘤組織加熱熱療促進化療藥物進入腫瘤細胞腫瘤細胞膜：血管：擴張、滲透性增2.熱療可增加化療藥物的細胞毒性Kakemono及Uran研究烷化劑、鉑類：細胞毒性隨溫度升高呈線性增加腫瘤細胞靶結構與藥物結合速度增快藥物細胞毒性增加，腫瘤生長明顯延緩。2.熱療可增加化療藥物的細胞毒性Kakemono及Uran一氧化氮（NO）：小分子，結構不穩(wěn)定的自由基分子，有細胞毒作用。實驗證明：熱化療提高細胞內(nèi)NO濃度可能機制：激活細胞內(nèi)一氧化氮合成酶，催化形成高濃度的NO。熱療與化療結合可產(chǎn)生1＋1≥2效應。2.熱療可增加化療藥物的細胞毒性（續(xù)）一氧化氮（NO）：小分子，結構不穩(wěn)定的自由基分子，有細胞毒熱化療對人結腸癌LoVo細胞株的試驗研究

24h后NO濃度(umol/L)p值常規(guī)培養(yǎng)45.91±16.12MMC培養(yǎng)67.67±15.4843℃恒溫培養(yǎng)47.03±16.3243℃MMC培養(yǎng)92.31±24.30

＜0.05結果：熱化療組NO濃度明顯高于前三組。熱化療對人結腸癌LoVo細胞株的試驗研究

24h后NO濃度(3．熱療可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對某些化療藥物的多藥耐藥性多藥耐藥（MDR）與藥物流出泵P170糖蛋白、多藥耐藥性相關蛋白1（MRP1）加溫后P170糖蛋白活性減弱，藥物向細胞外泵出減少。抑制瘤細胞谷光苷肽、谷光苷肽過氧化物酶合成，抑制MRP1的過渡表達，進而消除MDR。抑制腫瘤細胞DNA多聚酶的活性或使其變性，使其介導的DNA損傷修復受阻，而抑制了瘤細胞的MDR。3．熱療可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對某些化療藥物的多藥耐藥性多藥耐藥（M4．熱療可促進藥物誘導腫瘤細胞凋亡：羅奮研究：溫熱化療誘導中分化胃癌細胞SGC7901凋亡調(diào)控基因FAS基因表達上調(diào)、bcl-2基因表達下調(diào)；低分化胃癌細胞MKN45只誘導bcl－2基因表達下調(diào)，對FAS基因表達無明顯影響，由此致熱化療誘導中分化胃癌細胞凋亡的作用強于低分化胃癌細胞。目前熱療促進藥物誘導瘤細胞凋亡的機制尚不明確，可能與誘導熱休克蛋白（HSP）及其與wP53、c－myc、bcl－2等基因的相互作用有關。4．熱療可促進藥物誘導腫瘤細胞凋亡：羅奮研究：溫熱化療誘導5.熱療可激發(fā)機體抗腫瘤的免疫功能誘發(fā)機體T淋巴細胞、NK細胞免疫應答增強；誘導細胞因子的釋放：TNF，IL-2，HSP等；可對抗化療藥物機體免疫抑制作用。5.熱療可激發(fā)機體抗腫瘤的免疫功能誘發(fā)機體T淋巴細胞、NK細熱化療后免疫功能增強的可能機制加溫后腫瘤細胞膜脂質(zhì)流動性增加，鑲嵌在細胞膜脂質(zhì)雙層中的抗原決定簇暴露，腫瘤細胞的抗原性增強；加溫可破壞腫瘤細胞分泌的封閉因子對免疫系統(tǒng)的抑制作用；加溫可使腫瘤細胞產(chǎn)生熱休克蛋白（HSP），HSP-抗原肽復合物可激活特異性T淋巴細胞、NK細胞免疫應答。熱化療后免疫功能增強的可能機制加溫后腫瘤細胞膜脂質(zhì)流動性增加6．

溫度與化療藥物根據(jù)化療藥物對溫度的反應分為三類：無溫度閾值藥物：溫度高于37℃時細胞的殺傷效應即有增強，且隨溫度升高呈線性增長，如烷化劑、順鉑；有閾溫度效應藥物：溫度高于37℃時細胞毒性無改變，達到41～43℃時才出現(xiàn)協(xié)同效應，如阿霉素、博來霉素；期望溫度下無溫度效應藥物：37～45℃時細胞毒性無變化，如氨甲喋呤。通常熱化療時至少選一種無溫度閾值效應的藥物，為防止熱耐受，最好加溫與藥物同時應用。6．

溫度與化療藥物根據(jù)化療藥物對溫度的反應分為三類：熱療與化療的聯(lián)合治療作用協(xié)同增強作用無閾值：DDP，CTX，IFO，MMC，BLM>43℃有協(xié)同作用

ADM相加作用

VP16，5－FU熱療與化療的聯(lián)合治療作用協(xié)同增強作用鉑類最早發(fā)現(xiàn)與熱療有協(xié)同作用的藥物之一機理：熱療促進DNA與鉑的結合使藥物到達細胞內(nèi)的濃度增加抑制細胞對DNA的修復有助于克服耐藥：增加細胞內(nèi)藥物的濃度。在41~43℃發(fā)揮協(xié)同效應較為理想?？ㄣK和草酸鉑與熱療聯(lián)合，細胞毒性也有所增加。鉑類最早發(fā)現(xiàn)與熱療有協(xié)同作用的藥物之一拓撲異構酶II抑制劑足葉乙甙（VP-16）和替尼鉑甙（VM-26）VP-16與熱療同步進行，協(xié)同作用不明顯；43℃1小時結束后3~12小時，拓撲異構酶II含量與活性明顯增強，此時給予VP-16可發(fā)揮顯著的協(xié)同效果。VP-16可以使細胞周期阻滯于G2+M期，熱療可以明顯促進這一過程。熱療對VM-26的細胞毒性也有增強作用。拓撲異構酶II抑制劑足葉乙甙（VP-16）和替尼鉑甙（VM-拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿、羥基喜樹堿及其衍生物1980年我國學者發(fā)現(xiàn)喜樹堿與熱療聯(lián)合應用對人食管癌細胞生長有協(xié)同作用。腫瘤細胞單獨接受熱療或喜樹堿治療，細胞生長在一段時間內(nèi)受阻，但是經(jīng)過大約15天生長又開始活躍起來。兩者聯(lián)合則細胞喪失恢復增殖能力。羥基喜樹堿衍生物（CPT-11）對大腸癌和肺癌等有效。研究發(fā)現(xiàn)低濃度（5ug/ml）下熱療可發(fā)揮增效作用，高濃度（50ug/ml）則相反。拓撲異構酶I抑制劑喜樹堿、羥基喜樹堿及其衍生物健擇新一代抗代謝藥，主要作用于DNA合成期，阻止細胞有G1期向S期進展。應用廣泛。近年來，體外實驗發(fā)現(xiàn)：健擇與熱療同時進行：熱療能夠干擾健擇的活性轉(zhuǎn)化，抑制健擇的細胞毒性；健擇與腫瘤細胞接觸4小時后，間隔20小時再給予熱療43℃1小時，藥物的細胞毒性可明顯增加。動物實驗也證實，當健擇應用48小時后給予熱療，能夠延遲腫瘤生長。健擇新一代抗代謝藥，主要作用于DNA合成期，阻止細胞有紫杉醇干擾有絲分裂抑制細胞生長，治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。近年發(fā)現(xiàn)低劑量紫杉醇明顯抗血管生成作用與熱療聯(lián)合應用體外研究，結果差別較大。熱療對紫杉醇抑制肺癌細胞生長可增效5~100倍，對小鼠乳腺癌FM3A的抑制也有明顯的協(xié)同作用，但是對乳腺癌MCF-7細胞及SW1573、L-929等細胞無協(xié)同效果。紫杉醇干擾有絲分裂抑制細胞生長，治療肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃紫杉醇（續(xù)）動物體內(nèi)實驗：均支持紫杉醇與熱療有明顯的協(xié)同作用。Cividalli對小鼠乳腺癌模型研究：紫杉醇＋熱療優(yōu)于單用紫杉醇紫杉醇＋表阿霉素＋熱療

優(yōu)于紫杉醇＋表阿霉素說明紫杉醇聯(lián)合熱療的潛力大紫杉醇（續(xù)）動物體內(nèi)實驗：均支持紫杉醇與熱療有明顯的協(xié)同作用長春花堿長春花堿主要通過抑制微管蛋白的聚合抑制細胞分裂，對RNA合成及細胞膜也有干擾。近年研究表明對新生腫瘤血管也有明顯的抑制效果。動物實驗發(fā)現(xiàn)，長春花堿單獨應用時腫瘤內(nèi)血流量受到影響，但腫瘤生長速度未受影響與熱療聯(lián)合后導致大量腫瘤血管損傷，腫瘤生長明顯延遲。長春花堿長春花堿主要通過抑制微管蛋白的聚合抑制細胞分裂，對R環(huán)磷酰胺、絲裂霉素及其它Monge等在小鼠乳腺癌模型上比較了6種常用化療藥物與熱療的相互作用。結果發(fā)現(xiàn)熱療＋環(huán)磷酰胺或絲裂霉素細胞毒性>熱療＋阿霉素、氟脲嘧啶、甲氨喋呤和長春新堿。在小鼠纖維肉瘤模型的聯(lián)合化療中熱療＋環(huán)磷酰胺＋順鉑的增效作用>熱療＋環(huán)磷酰胺＋順鉑＋絲裂霉素三藥聯(lián)合環(huán)磷酰胺、絲裂霉素及其它Monge等在小鼠乳腺癌模型上比較了7.腫瘤靶向熱化療溫敏脂質(zhì)體：在高于生理溫度的條件下有效地釋放藥物到靶位的脂質(zhì)體。低于相變溫度時，脂質(zhì)保持穩(wěn)定。達到相變溫度時，磷脂分子疏松歪扭，膜流動性和通透性增加，包封的藥物釋放速度增大。通常制備的溫敏脂質(zhì)體可以在41℃條件下誘發(fā)藥物釋放。體內(nèi)易被單核吞噬系統(tǒng)攝取消除和向病變部位釋放程度差異大等不足。7.腫瘤靶向熱化療溫敏脂質(zhì)體：在高于生理溫度的條件下有效地美國Dewhitst課題組新型

溫敏脂質(zhì)體特點39～40℃------------臨床易達溫度DSPE-PEG-2000----避免單核吞噬細胞快速攝取直徑100納米---------最大幅度的藥物釋放

----------保證了釋放的靶向性首次證實靶向性：這種大小的脂質(zhì)體只穿透腫瘤組織的血管，而不能夠穿透正常組織的血管。一系列的體外和動物實驗表明，該脂質(zhì)體與常規(guī)溫敏脂質(zhì)體比較，能有效地提高阿霉素的靶向釋放（阿霉素濃度由7.28增加至25.61）程度，顯著提高腫瘤的局部控制率。因此，該脂質(zhì)體在腫瘤靶向熱化療領域有較大的潛在應用價值。美國Dewhitst課題組新型

溫敏脂質(zhì)體特點39～40℃二．熱化療的適應癥及禁忌癥適應癥：適用于胸腔、腹腔、盆腔原發(fā)、復發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者；癌性胸腔積液、腹腔積液，胸膜、腹膜有彌漫性癌性結節(jié)者；顏面部、肢體有癌性病灶者。二．熱化療的適應癥及禁忌癥適應癥：禁忌癥精神異常不能及時、準確表達自身感受者；有嚴重頑固性高血壓病，血壓難以控制者；患有嚴重的冠心病、心肌梗死、肺心病、肺功能障礙者；惡病質(zhì)、多臟器功能衰竭者；出凝血功能明顯異常者；安裝有心臟起搏器、術中埋置金屬標志者。禁忌癥精神異常不能及時、準確表達自身感受者；三．熱化療在實體瘤治療中

的臨床應用

三．熱化療在實體瘤治療中

的臨床應用

1.消化道腫瘤的熱化療1.消化道腫瘤的熱化療食管癌腔內(nèi)熱療：日本80年代開始術前熱療＋化療放療非隨機研究

5年生存率p值單純放化組14.7%

熱放化組43.2%<0.05食管癌腔內(nèi)熱療：日本80年代開始術前日本食管癌術前輔助治療

隨機對照研究3年生存率主觀改善p值熱化放組50.4%多放化組24.2%少<0.05日本食管癌術前輔助治療

隨機對照研究Nozoe報道食管癌患者術前采用熱放化治療

例數(shù)術后病理CR5年生存率熱化放組13665.4%22.3%放化組10750.5%13.7%◆熱療對于已喪失手術機會的晚期食管癌患者，其癥狀改善和生存期延長也具有優(yōu)勢。Nozoe報道食管癌患者術前采用熱放化治療114例胃癌患者腹腔采用

熱放化治療

腹腔復發(fā)率4年生存率熱放化組1.4%（1/71）76%

未接受治療組22.5%（16/70）58%114例胃癌患者腹腔采用

熱放化治療胃癌、結直腸癌腹腔轉(zhuǎn)移的熱灌注化療：

應用腹腔內(nèi)熱灌注化療的優(yōu)勢：化療藥物對腫瘤細胞有直接細胞毒作用；藥物在腹腔內(nèi)均勻、持久、較高濃度分布，利于提高局部腫瘤殺傷率；如腹腔灌注后順鉑腹腔藥時曲線下面積(AUC)是血漿的15倍，5-FU腹腔AUC是靜脈給藥的250倍，奧沙利鉑（L-OHP）、伊立替康（CPT-11）熱灌注后腫瘤內(nèi)藥物濃度是常溫灌注的17.8倍；腹水中胞漿素原激活抑制因子濃度增加，抑制了纖溶系統(tǒng)活性，提高纖維素在漿膜面的沉積。胃癌、結直腸癌腹腔轉(zhuǎn)移的熱灌注化療：

應用腹腔內(nèi)熱灌注化療的2003陳志宏腹灌熱化療治療胃癌

腹腔轉(zhuǎn)移63例

分組治療方案治療結果(%)組間有效率P值腹化療DDP＋5-FU，1/2w，3/療程CR6.5％，PR41.9％，NC51.6％，有效率48.4%。腹熱化相同化療＋熱灌；CR32.3％，PR41.9％，NC25.8％，有效率74.2%。<0.05

國內(nèi)其他4個研究者治療結果接近。2003陳志宏腹灌熱化療治療胃癌

腹腔轉(zhuǎn)移63例

分組治療方2004年Da－ZhiXu對胃癌根治術患者行腹腔熱灌注化療療效的Meta分析對11個中心：中澳日等，1161例胃癌根治術患者；行腹腔熱灌注化療；療效進行了Meta分析；所有患者術后均未接受口服化療、靜脈化療、化學免疫治療、放射治療。結論：腹腔熱灌注化療對晚期胃癌患者有益。2004年Da－ZhiXu對胃癌根治術患者行腹腔熱灌注化療2004年Verwnal報道105例隨機分組研究入組：結直腸癌術后腹腔轉(zhuǎn)移或腹水患者試驗組：術中腹腔灌注MMC43.5mg/m2（總量不超過70mg），術后6周～3個月內(nèi)給予靜脈化療（方案同前）。對照組：FU400mg/m2＋CF80mg/m2，1次/周，共26周，既往12個月內(nèi)應用過FU的用CPT-11350mg/m2，1次/3周，療程共6個月；

2004年Verwnal報道105例隨機分組研究入組：結

分組例數(shù)OS(％)平均生存時間p值靜脈化療5139.212.6個月術中腹熱灌5455.622.4個月.032另外：手術結合腹腔熱灌注化療可顯著降低死亡危險（危險比0.55,95%CI,0.32-.95,P=0.032）研究結果隨訪21.6個月分組例數(shù)OS(％)平均入組：506例結直腸癌術后腹膜轉(zhuǎn)移分組：熱灌注化療組：270例（53.5%）常溫灌化療組：123例（24.3%）（112例（22.2%）接受了術中腹腔熱灌注及術后腹腔灌注化療。）化療：MMC或MMC+CBP或L-OHP方案；MMC+5－FU或5－FU方案;Glehen報告1987～2002年多中心研究結果入組：506例結直腸癌術后腹膜轉(zhuǎn)移Glehen報告1987～結果平均隨訪53個月分組OS（％）FDS（％）平均生存

1年3年5年1年3年5年時間(月)

全組723919401610CCR-087473132.4CCR-179291524CCR-23868.4三組組別間P＜0.0001結果平均隨訪53個月直腸癌患者術前采用熱療聯(lián)合放化療的臨床研究5年生存率熱放化療聯(lián)合組91.3%

放化療對照組64.0%◆術前熱放化療，可以顯著提高直腸癌5年生存率，熱療用于直腸癌的治療有巨大潛力。直腸癌患者術前采用熱療聯(lián)合放化療的臨床研究Ohno分析大量直腸癌熱療、化療、放療文獻后的觀點術前熱放化治療可以顯著提高手術切除率，減少局部復發(fā)，延長生存期；術前熱放化治療不增加術后并發(fā)癥；術中、術后加用熱療者局部復發(fā)率明顯降低；復發(fā)切除的局部復發(fā)者，加用熱療更容易達到縮小病灶、減輕痛苦的目的。熱療用于直腸癌的治療有巨大潛力Ohno分析大量直腸癌熱療、化療、放療文獻后的觀點術前熱放化肝臟介入性熱化療方法：選擇性腫瘤動脈插管，灌注加熱藥物；優(yōu)點：熱化療藥物由動脈進入瘤體，對增值的瘤細胞有強大的殺滅作用；肝臟血供25％來源于肝動脈，75％來源于門靜脈，而肝癌90％以上由肝動脈供血；介入熱化療后，腫瘤供養(yǎng)動脈冷卻效果低，且腫瘤組織對熱敏感，其局部殺傷作用增強；而返流至正常肝組織的熱化療藥，由于門靜脈的稀釋冷卻，使熱毒性降低，體現(xiàn)了高效、低毒的治療效應。肝臟介入性熱化療方法：選擇性腫瘤動脈插管，灌注加熱藥物；20例晚期不適于手術治療的肝癌患者方法：CDPP100mg與碘化油混合，加熱至110－120℃，注入肝內(nèi)，隨后注入表阿霉素（EPI）40mg，緩解情況：30％患者腫塊縮小50％以上，17％患者縮小25％－50％，33％患者腫塊縮小小于25％或無變化或無進展占，用Kaplan－Meier曲線法統(tǒng)計，1年、2年總生存率分別為68.8%、41.4%。結論：熱療加介入栓塞化療能提高中晚期肝癌的介入栓塞化療療效，成為非手術治療原發(fā)性肝癌的有效的綜合治療方法之一。20例晚期不適于手術治療的肝癌患者方法：CDPP100mg與Kouloulias探索了熱療在胰腺癌治療中的作用

例數(shù)生存期疼痛腫瘤標志物術中加熱療組10延長減輕明顯降低對照組27－－－◆加用熱療者平均生存期顯著延長，生活質(zhì)量評分、疼痛評分顯著改善，腫瘤標志物CEA和CA199明顯降低。Kouloulias探索了熱療在胰腺癌治療中的作用2．膀胱癌的熱化療治療國內(nèi)男性泌尿生殖器腫瘤之首，國外發(fā)病率僅次于前列腺癌。適應癥：經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）或膀胱部分切除術的患者。2．膀胱癌的熱化療治療國內(nèi)男性泌尿生殖器腫瘤之首，國外發(fā)病率熱放化治療腹腔腫瘤熱療可以增強化療藥物對腫瘤組織的穿透力對化療藥物的細胞毒性有增強效應對散在的多發(fā)性小的種植病灶效果較好而對腹膜沒有損傷作用熱放化治療腹腔腫瘤熱療可以增強化療藥物對腫瘤組織的穿透力3．卵巢癌的熱化療卵巢癌女性生殖道腫瘤中死亡率居第1位，5年生存率約30％，而Ⅳ期僅4.5％。近年來的研究較支持Ⅱ期以上卵巢癌行腫瘤細胞減滅術后或術后復發(fā)者;腹腔熱灌注化療或熱療結合雙路化療，可最為常規(guī)治療方案。3．卵巢癌的熱化療卵巢癌女性生殖道腫瘤中死亡率居第1位，Ryu對1994～2000年117例卵巢癌患者的療效進行了回顧性分析分組：研究組：57例接受了手術、術中腹腔熱灌注卡鉑350mg/m2＋INFa5,000,000IU/m2化療，對照組：60例僅予手術治療。結果：全組OSIII期者OS熱化療組63.4%53.8%對照組52.8%33.3%p值0.00780.0015Ryu對1994～2000年117例卵巢癌患者的療效進行了回2005年Zanon報道卵巢癌術后腹腔復發(fā)者30例方法：行手術切除術、術后腹腔熱灌注順鉑化療，其中術中切除至淋巴結小于2.5mm者23例（CC0-CC1）。Kaplan－Meier分析。結果：平均無局部復發(fā)生存總生存全組17.1月28.1月

CC0-CC124.4月37.8月其余患者4.1月11.0月結論：手術聯(lián)合腹腔熱灌注化療對卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移有一定療效。2005年Zanon報道卵巢癌術后腹腔復發(fā)者30例方法：行手劉敏報道50例卵巢癌患者手術治療后腹腔熱灌注化療入組：肉眼無殘余病灶28例，肉眼觀有殘余病灶≤2cm的11例，＞2cm11例。方法：術后1周CTX1gVD，腹灌DDP100mg。分組：溫熱組：藥物加溫至44.0±0.8℃

常溫組：不加熱

21天/周期，共9個周期結果：CA125變正常1年OS3年OSp值溫熱組100％88.9%81.8%常溫組86.9%65.2%52.1%＜0.05結論：腹腔熱灌注化療對控制術后卵巢癌腹腔復發(fā)、對提高腹腔轉(zhuǎn)移癌患者的生存期有重要意義。劉敏報道50例卵巢癌患者手術治療后腹腔熱灌注化療入組：肉眼無4.膀胱癌的熱化療4.膀胱癌的熱化療2004年Gofrit報告52例G3膀胱癌(Ta或T1期)膀胱灌注MMC結合膀胱射頻熱療后療效入組：腫瘤全部切除術者，灌MMC40mg；膀胱鏡見瘤或活檢有腫瘤者，灌MMC80mg。平均隨訪15.2個月(6～90個月)2004年Gofrit報告52例G3膀胱癌(Ta或T1期)膀結果全組：無1例進展到T2或疾病相關死亡，膀胱保存率86.5%。預防性治療組：24例，平均隨訪