醫(yī)學(xué)免疫學(xué)21-移植免疫精課件

移植免疫移植免疫1一.基本概念移植（器官組織細(xì)胞）自體移植同種同基因移植同種異基因移植異種移植同卵雙生子、近交系動(dòng)物人人豬人不排斥排斥一.基本概念移植（器官自體移植同種同基因移植同種異基因移2二.同種異基因移植排斥的免疫本質(zhì)本質(zhì)是對(duì)同種異型抗原的免疫應(yīng)答，具有免疫應(yīng)答的所有特征宿主抗移植物反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR靶抗原被識(shí)別細(xì)胞識(shí)別機(jī)制二.同種異基因移植排斥的免疫本質(zhì)本質(zhì)是對(duì)同種異型抗原的免31.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原次要組織相容性抗原mH抗原MajorhistocompatibilitycomplexMinorhistocompatibilitysystem引起快而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)引起的排斥反應(yīng)一般較弱是引起移植排斥的主要抗原，也稱移植抗原如H-Y為Y染色體連鎖1.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原42.細(xì)胞識(shí)別與被識(shí)別組織細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞MHCIIIMHCI過(guò)路細(xì)胞（過(guò)客細(xì)胞）：移植物內(nèi)供者APCMHCIII主要由受者T細(xì)胞介導(dǎo)：CD8+T、CD4+T2.細(xì)胞識(shí)別與被識(shí)別組織細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞MHC5醫(yī)學(xué)免疫學(xué)21-移植免疫[精]課件6醫(yī)學(xué)免疫學(xué)21-移植免疫[精]課件7直接識(shí)別是如何跨越MHC約束？為什么直接識(shí)別引起的排斥特別強(qiáng)？TCR識(shí)別表位MHC的某些aa殘基抗原肽的aa殘基直接識(shí)別是如何跨越MHC約束？TCR識(shí)別表位MHC的某些aa8自身MHC分子抗原肽Y同種MHC分子抗原肽XTCR對(duì)同種MHC分子間交叉識(shí)別自身MHC分子抗原肽Y同種MHC分子抗原肽XTCR對(duì)同種MH9排斥反應(yīng)特別強(qiáng)可識(shí)別供者M(jìn)HC的TCR數(shù)量很大供者M(jìn)HC與受者M(jìn)HC的差異有多個(gè)aa，可模擬多種可被不同TCR識(shí)別的表位供者M(jìn)HC與不同的抗原肽組合，可模擬不同的受者TCR表位正常情況下，自身APC表面只有很小比例的自身MHC分子與外來(lái)抗原肽結(jié)合（其它大部分結(jié)合的是自身抗原肽，不會(huì)激活TCR）而供者表面很多MHC都能模擬TCR激活的表位排斥反應(yīng)特別強(qiáng)可識(shí)別供者M(jìn)HC的TCR數(shù)量很大供者M(jìn)HC與受10三.同種異基因移植排斥反應(yīng)的類型及效應(yīng)機(jī)制超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)血管接通后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)移植后數(shù)天至2周移植后數(shù)月至數(shù)年HVGR三.同種異基因移植排斥反應(yīng)的類型及效應(yīng)機(jī)制超急性排斥反應(yīng)急性111.超急性排斥反應(yīng)預(yù)存抗體（ABO血型抗體；術(shù)前反復(fù)輸血、懷孕、再次移植等）抗原（血管內(nèi)皮細(xì)胞表面）激活補(bǔ)體直接破壞靶細(xì)胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷纖維蛋白沉積和大量血小板聚集血管炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)凝血出血器官不可逆性缺血、變性、壞死1.超急性排斥反應(yīng)預(yù)存抗體（ABO血型抗體；術(shù)前反復(fù)輸血122.急性排斥反應(yīng)細(xì)胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)性損傷CD8+CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)補(bǔ)體激活急性間質(zhì)炎急性血管炎2.急性排斥反應(yīng)細(xì)胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介133.慢性排斥反應(yīng)由多因素參與急性排斥反應(yīng)的延續(xù)CD4+Th和巨噬細(xì)胞相關(guān)的慢性炎癥反復(fù)多次抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷細(xì)胞損傷誘發(fā)持續(xù)分泌多種生長(zhǎng)因子(如胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等）導(dǎo)致血管壁增厚、間質(zhì)纖維化間質(zhì)纖維化、移植物內(nèi)血管硬化3.慢性排斥反應(yīng)由多因素參與急性排斥反應(yīng)的延續(xù)CD4+T14Graftversushostreaction,GVHR供者T細(xì)胞導(dǎo)致宿主皮膚、肝臟、腸道上皮細(xì)胞等損害Graftversushostreaction,GV15四.同種異基因移植排斥反應(yīng)的防治1.紅細(xì)胞血型2.細(xì)胞毒試驗(yàn)（受者血清+供者細(xì)胞）超急性排斥四.同種異基因移植排斥反應(yīng)的防治1.紅細(xì)胞血型2.細(xì)163.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的供受者。在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六個(gè)位點(diǎn)中一般主要做DR、A、B，其中II抗原比I類抗原更重要一些。3.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的17國(guó)外統(tǒng)計(jì)：3位點(diǎn)6個(gè)抗原均匹配時(shí)，移植腎的10年存活率為62%，5抗原為47%，4抗原為45%，3抗原為40%，無(wú)1匹配時(shí)為33%，說(shuō)明HLA配型可減少移植物的同種異型抗原性，有助于提高移植物的長(zhǎng)期存活率。國(guó)外統(tǒng)計(jì)：3位點(diǎn)6個(gè)抗原均匹配時(shí)，移植腎的10年存活率為6218醫(yī)學(xué)免疫學(xué)21-移植免疫[精]課件1910090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%1001年2年同204.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細(xì)胞活化過(guò)程中IL-2基因的轉(zhuǎn)錄FK506、雷帕霉素抗代謝藥：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺抗炎藥：糖皮質(zhì)激素抗體：抗CD3、CD25、CD4、CD8、粘附分子、TCR4.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細(xì)胞活化過(guò)程215.誘導(dǎo)對(duì)移植物的免疫耐受大量輸入可溶性供者M(jìn)HC分子或其中的關(guān)鍵性基序，誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞凋亡乃至耐受大量輸入可溶性CTLA-4，以阻斷B7與CD28的相互作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能6.移植物預(yù)處理阻斷協(xié)同刺激分子誘導(dǎo)無(wú)能5.誘導(dǎo)對(duì)移植物的免疫耐受大量輸入可溶性供者M(jìn)HC分子或其22五.骨髓移植術(shù)前大劑量化療或放療，強(qiáng)化抑制受者免疫系統(tǒng)移植物抗宿主反應(yīng)免疫缺陷：免疫重建不完全五.骨髓移植術(shù)前大劑量化療或放療，強(qiáng)化抑制受者免疫系統(tǒng)移23六.異種移植天然抗體MHC異種抗原六.異種移植天然抗體24移植免疫移植免疫25一.基本概念移植（器官組織細(xì)胞）自體移植同種同基因移植同種異基因移植異種移植同卵雙生子、近交系動(dòng)物人人豬人不排斥排斥一.基本概念移植（器官自體移植同種同基因移植同種異基因移26二.同種異基因移植排斥的免疫本質(zhì)本質(zhì)是對(duì)同種異型抗原的免疫應(yīng)答，具有免疫應(yīng)答的所有特征宿主抗移植物反應(yīng)移植物抗宿主反應(yīng)Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR靶抗原被識(shí)別細(xì)胞識(shí)別機(jī)制二.同種異基因移植排斥的免疫本質(zhì)本質(zhì)是對(duì)同種異型抗原的免271.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原次要組織相容性抗原mH抗原MajorhistocompatibilitycomplexMinorhistocompatibilitysystem引起快而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)引起的排斥反應(yīng)一般較弱是引起移植排斥的主要抗原，也稱移植抗原如H-Y為Y染色體連鎖1.靶抗原主要組織相容性抗原MHC抗原282.細(xì)胞識(shí)別與被識(shí)別組織細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞MHCIIIMHCI過(guò)路細(xì)胞（過(guò)客細(xì)胞）：移植物內(nèi)供者APCMHCIII主要由受者T細(xì)胞介導(dǎo)：CD8+T、CD4+T2.細(xì)胞識(shí)別與被識(shí)別組織細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞MHC29醫(yī)學(xué)免疫學(xué)21-移植免疫[精]課件30醫(yī)學(xué)免疫學(xué)21-移植免疫[精]課件31直接識(shí)別是如何跨越MHC約束？為什么直接識(shí)別引起的排斥特別強(qiáng)？TCR識(shí)別表位MHC的某些aa殘基抗原肽的aa殘基直接識(shí)別是如何跨越MHC約束？TCR識(shí)別表位MHC的某些aa32自身MHC分子抗原肽Y同種MHC分子抗原肽XTCR對(duì)同種MHC分子間交叉識(shí)別自身MHC分子抗原肽Y同種MHC分子抗原肽XTCR對(duì)同種MH33排斥反應(yīng)特別強(qiáng)可識(shí)別供者M(jìn)HC的TCR數(shù)量很大供者M(jìn)HC與受者M(jìn)HC的差異有多個(gè)aa，可模擬多種可被不同TCR識(shí)別的表位供者M(jìn)HC與不同的抗原肽組合，可模擬不同的受者TCR表位正常情況下，自身APC表面只有很小比例的自身MHC分子與外來(lái)抗原肽結(jié)合（其它大部分結(jié)合的是自身抗原肽，不會(huì)激活TCR）而供者表面很多MHC都能模擬TCR激活的表位排斥反應(yīng)特別強(qiáng)可識(shí)別供者M(jìn)HC的TCR數(shù)量很大供者M(jìn)HC與受34三.同種異基因移植排斥反應(yīng)的類型及效應(yīng)機(jī)制超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)血管接通后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)移植后數(shù)天至2周移植后數(shù)月至數(shù)年HVGR三.同種異基因移植排斥反應(yīng)的類型及效應(yīng)機(jī)制超急性排斥反應(yīng)急性351.超急性排斥反應(yīng)預(yù)存抗體（ABO血型抗體；術(shù)前反復(fù)輸血、懷孕、再次移植等）抗原（血管內(nèi)皮細(xì)胞表面）激活補(bǔ)體直接破壞靶細(xì)胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷纖維蛋白沉積和大量血小板聚集血管炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)凝血出血器官不可逆性缺血、變性、壞死1.超急性排斥反應(yīng)預(yù)存抗體（ABO血型抗體；術(shù)前反復(fù)輸血362.急性排斥反應(yīng)細(xì)胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)性損傷CD8+CTL的細(xì)胞毒效應(yīng)補(bǔ)體激活急性間質(zhì)炎急性血管炎2.急性排斥反應(yīng)細(xì)胞免疫排斥體液免疫排斥CD4+Th介373.慢性排斥反應(yīng)由多因素參與急性排斥反應(yīng)的延續(xù)CD4+Th和巨噬細(xì)胞相關(guān)的慢性炎癥反復(fù)多次抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷細(xì)胞損傷誘發(fā)持續(xù)分泌多種生長(zhǎng)因子(如胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等）導(dǎo)致血管壁增厚、間質(zhì)纖維化間質(zhì)纖維化、移植物內(nèi)血管硬化3.慢性排斥反應(yīng)由多因素參與急性排斥反應(yīng)的延續(xù)CD4+T38Graftversushostreaction,GVHR供者T細(xì)胞導(dǎo)致宿主皮膚、肝臟、腸道上皮細(xì)胞等損害Graftversushostreaction,GV39四.同種異基因移植排斥反應(yīng)的防治1.紅細(xì)胞血型2.細(xì)胞毒試驗(yàn)（受者血清+供者細(xì)胞）超急性排斥四.同種異基因移植排斥反應(yīng)的防治1.紅細(xì)胞血型2.細(xì)403.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的供受者。在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六個(gè)位點(diǎn)中一般主要做DR、A、B，其中II抗原比I類抗原更重要一些。3.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便選擇最匹配的41國(guó)外統(tǒng)計(jì)：3位點(diǎn)6個(gè)抗原均匹配時(shí)，移植腎的10年存活率為62%，5抗原為47%，4抗原為45%，3抗原為40%，無(wú)1匹配時(shí)為33%，說(shuō)明HLA配型可減少移植物的同種異型抗原性，有助于提高移植物的長(zhǎng)期存活率。國(guó)外統(tǒng)計(jì)：3位點(diǎn)6個(gè)抗原均匹配時(shí)，移植腎的10年存活率為6242醫(yī)學(xué)免疫學(xué)21-移植免疫[精]課件4310090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%1001年2年同444.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細(xì)胞活化過(guò)程中IL-2基因的轉(zhuǎn)錄FK506、雷帕霉素抗代謝藥：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺抗炎藥：糖皮質(zhì)激素抗體：抗CD3、CD25、CD4、CD8、粘附分子、TCR4.使用免疫抑制劑環(huán)保菌素A（CsA）抑制T細(xì)胞活化過(guò)程455