2020版：兒童流感診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)(全文)

2020版：兒童流感診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)(全文)流感是人類(lèi)面臨的主要公共健康問(wèn)題之一，兒童是流感的高發(fā)人群及2017癥流感的表現(xiàn)形式也有所變化。為進(jìn)一步提高兒童流感的診斷及治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組組織了我國(guó)流感防治研究領(lǐng)域的臨斷與治療專(zhuān)家共識(shí)(2015成的危害。病原學(xué)及發(fā)病機(jī)制1.1流感病毒病原學(xué)1.1流感病毒病原學(xué)流感病毒屬正黏病毒科(orthomyxoviridae)毒內(nèi)部的核蛋白(nucleocapsideproteinNP)和基質(zhì)蛋白(matrixprotein，MP)ACD()4A型流感病毒宿主范圍廣，能感染包括人、豬、馬、狗、禽類(lèi)和海豹等多種系和Yamagata引起世界性的大流行；C目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白(hemagglutininHA)有18種?型(H1～H18)(neuraminidase，NA)11(N1～N11)H17N10H18N11兩種?型僅在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)，其余所H1N1、H3N2BYamagata系。HA是流感病毒的主要抗原之一，能與宿主細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)NA參與子代病毒從細(xì)胞表面的釋放，也是主要的抗流感藥物——神經(jīng)氨酸酶抑制劑的靶蛋白。基質(zhì)蛋白2(M2蛋白)為離子通道蛋白，參與病毒進(jìn)入細(xì)胞RNA的合成依賴(lài)于RNA聚合酶(RdRp)，RdRP由異三聚的PAPB1PB2三個(gè)?基構(gòu)成，其中Cap-(CEN)PA?基；PB1作為RNA依賴(lài)型RNA一種Cap-5630minpH3.010.0流感病毒外層有包膜，對(duì)消毒劑和乙醚、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑均敏感，75%1%30min1.2發(fā)病機(jī)制1.2發(fā)病機(jī)制感染人類(lèi)的流感病毒的靶細(xì)胞主要是呼吸道黏膜上皮細(xì)胞[HA蛋白與宿主上、下呼吸道或肺泡上皮細(xì)胞的唾液酸(vRNP)RNA，在宿主細(xì)胞膜在流感病毒感染過(guò)程中的不同環(huán)節(jié)，均有藥物的作用靶點(diǎn)，見(jiàn)1。1流感病毒復(fù)制周期中抗病毒藥物作用靶點(diǎn)Figure1Inhibitionofinfluenzavirusreplicationcyclebyantiviralmedications流感病毒也可以感染其他細(xì)胞，包括某些免疫細(xì)胞，但感染人類(lèi)的流感病毒HA抗原只能在呼吸道上皮細(xì)胞中分離產(chǎn)生新的感染性病毒子代1～3d往往是決定預(yù)后的關(guān)鍵時(shí)期，跟宿主是否流感病毒感染呼吸道上皮細(xì)胞后，最初的致病機(jī)制包括病毒感染直接窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndroeARDS)[12Toll3(TLR3)]兒童流感相關(guān)腦病，特別是急性壞死性腦病(acutenecrotizingencephalopathy，ANE)的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。流行病學(xué)2.1傳染源、傳播途徑及潛伏期2.1傳染源、傳播途徑及潛伏期流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源，主要通過(guò)其呼吸道分泌1～4224～48h24h3～852.2流感的歷史及流行特點(diǎn)2.2流感的歷史及流行特點(diǎn)10051918年至1919年"西班牙流感"[A(H1N1)]1957年至1958年"?洲流感"[A(H2N2)]1969年"香港流感"[A(H3N2)]流感"[A(H1N1)]2009H1N1流感[A(H1N1)pdm09]；其中"西4000～5000季節(jié)性流感在溫帶地區(qū)表現(xiàn)為每年冬春季流行和高發(fā)，熱帶地區(qū)流感A3327BBA型，B/YamagataB/Victoria系交2.3重點(diǎn)人群2.3重點(diǎn)人群嬰幼兒、老年人和慢性病患者是流感高危人群，患流感后出現(xiàn)嚴(yán)重疾<5<2歲兒2.4兒童的流感疾病負(fù)擔(dān)2.4兒童的流感疾病負(fù)擔(dān)20%～30%年感染率可高達(dá)50%29302017年至2018045～14233.0%21.7%[315歲以下兒童感染流感病毒后出現(xiàn)重癥和住院的風(fēng)險(xiǎn)較高[5臨床表現(xiàn)及診斷3.1臨床表現(xiàn)3.1臨床表現(xiàn)兒童流感多突然起病，主要癥狀為發(fā)熱，體溫可達(dá)39～40℃，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴頭痛、全身肌肉酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞、惡心、嘔吐、腹瀉等，兒童消化道癥狀多于成人，常見(jiàn)于乙型流感。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型。新生兒流感少見(jiàn)，但易合并肺炎，常有膿毒癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。大3～7d1～2重癥患兒病情發(fā)展迅速，體溫常持續(xù)在 39℃以上，可快速進(jìn)展為ARDS、膿毒癥、膿毒性休克、心力衰竭、腎衰竭，甚至多器官功能障礙主要死亡原因是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和流感相關(guān)性腦病或腦炎。合并細(xì)菌感染增加流感病死率，常見(jiàn)細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細(xì)菌。3.23.2并發(fā)癥[37]3.2.1肺炎及其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥3.2.1肺炎及其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥2482～3d氣管炎表現(xiàn)。染是病情嚴(yán)重和死亡的主要原因之一。使哮喘等呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病加重。3.2.2神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥3.2.2神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥syndrome)ANE12～72h24h3.2.3心臟損傷3.2.3心臟損傷發(fā)性心肌炎。3.2.4肌炎和橫紋肌溶解3.2.4肌炎和橫紋肌溶解急性肌炎是流感的一種相對(duì)少見(jiàn)的并發(fā)癥，受累肌肉極度壓痛，最常輕度升高較典型急性肌炎更常見(jiàn)。3.2.5其他并發(fā)癥3.2.5其他并發(fā)癥10%～50%的患兒會(huì)并發(fā)中耳炎，中耳炎的典型發(fā)3～4CD4比例降低明顯。還可出現(xiàn)低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂等。重癥病例可出現(xiàn)肌酐水平增高，甚至溶血尿毒綜合征、急性腎小球腎炎、急性腎損傷等。危重癥病例可出現(xiàn)膿毒性休克、噬血細(xì)胞綜合征，危及生命。3.3實(shí)驗(yàn)室檢查3.3實(shí)驗(yàn)室檢查3.3.1血常規(guī)檢查3.3.1血常規(guī)檢查(CRP)菌感染時(shí)，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞總數(shù)增高[3.3.2血生化3.3.2血生化肝酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶可升高。3.3.3腦脊液3.3.3腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白可正?；蛏?。ANE典型表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)大致正常，蛋白升高。3.3.4影像學(xué)3.3.4影像學(xué)灶或?qū)嵶?，少?shù)病例可見(jiàn)胸腔積液。3.3.5病原學(xué)檢測(cè)3.3.5病原學(xué)檢測(cè)流感的病原學(xué)檢測(cè)方法主要包括抗原檢測(cè)、核酸檢測(cè)和病毒分離與鑒流感病毒抗原和核酸檢測(cè)抗原和核酸檢測(cè)是臨床上主要的流感實(shí)驗(yàn)室診斷方法。由于抗原檢測(cè)1呼吸道標(biāo)本的流感診斷方法比較Table1ComparisonofmethodsforinfluenzadiagnosisinComparisonofmethodsforinfluenzadiagnosisinrespiratoryspecimens3.3.5.2血清免疫學(xué)檢測(cè)specimens3.3.5.2血清免疫學(xué)檢測(cè)血清免疫學(xué)方法用于檢測(cè)血清中的抗流感病毒抗體，包括紅細(xì)胞凝集抑制實(shí)驗(yàn)(hemagglutination inhibition，HI)、微量中和(microneutralization，MN)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linkedimmunosorbent assay，ELISA)等，血清抗體檢測(cè)主要用于流感的回顧性診斷和流行病學(xué)調(diào)查單份血清流感病毒特異性IgM抗體陽(yáng)性不能作流感的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)病人恢復(fù)期血清較急性期血清特異性抗體滴度有4倍或4倍以上升高時(shí)具有診斷價(jià)值。3.3.5.33.3.5.3流感病原學(xué)診斷的建議[用。下列情況建議進(jìn)行流感病原學(xué)檢測(cè)，最好進(jìn)行流感的核酸檢測(cè)。流感流行季節(jié)①門(mén)診患兒：出現(xiàn)呼吸道癥狀的流感危重癥高?；純杭懊庖吖δ懿蝗橇鞲辛餍屑竟?jié)①門(mén)診患兒：出現(xiàn)急性發(fā)熱伴呼吸道癥狀的免疫功能不全患兒和流感現(xiàn)并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)的急性發(fā)熱性呼吸道疾病患兒。3.43.4診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]診斷主要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查。3.4.1流感樣病例3.4.1流感樣病例℃；嗽和或咽痛。3.4.2臨床診斷病例3.4.2臨床診斷病例7d3.4.3確診病例3.4.3確診病例1IgG443.4.4重癥病例3.4.4重癥病例流感病例出現(xiàn)下列1項(xiàng)或1項(xiàng)以上情況者為重癥流感病例：)呼吸困難和5歲以上兒童>30次/min1～5歲>40次/min；2～12>50次/min～2>60次/min(4<0.8mL/(kgh<200mL/m2，學(xué)齡前兒童<300mL/m2，學(xué)齡兒童<400mL/m2，兒童<17mL/h3.4.5危重病例(2)ANE鑒別診斷普通感冒通常流感的全身癥狀比普通感冒重；追蹤流行病學(xué)史有助于鑒別；普通感冒的區(qū)別見(jiàn)2。2流感和普通感冒的區(qū)別Table2ComparisonofinfluenzaandcommoncoldComparisonofinfluenzaandcommoncold3.5.2其他病原引起的呼吸道感染3.5.2其他病原引起的呼吸道感染包括急性咽炎、扁桃體炎、鼻炎和鼻竇炎、氣管、支氣管炎。合并肺炎時(shí)需與其他肺炎，包括細(xì)菌性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎、其他病病原學(xué)檢查可確診。3.5.3新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染3.5.3新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染感染早期一般表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳，多數(shù)患兒癥狀在1周內(nèi)消失少數(shù)患兒發(fā)病后1周病情加重，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸窘迫、休克等，伴/不伴發(fā)熱部分兒童小嬰兒及新生兒感染后癥狀可不典型表現(xiàn)為嘔吐腹瀉等消化道癥狀或僅表現(xiàn)為反應(yīng)差呼吸急促其臨床表現(xiàn)與流感相似，2019-nCoV 感染流行病學(xué)史是早期識(shí)別和鑒別診斷的重要依據(jù)，2019-nCoV3.5.4其他病毒感染相關(guān)性腦病和腦炎3.5.4其他病毒感染相關(guān)性腦病和腦炎出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥時(shí)需與其他病毒感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷相鑒頭顱CT(MRI)治療4.1治療原則4.1治療原則評(píng)估患兒的一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、癥狀起始時(shí)間及當(dāng)?shù)亓鞲辛?8h48h用對(duì)癥治療藥物及抗菌藥物?？沽鞲胁《舅幬?(Peramivir離子通道抑制劑金剛烷胺(Amantadine)(Rimantadine)我國(guó)批準(zhǔn)臨床研究的抗流感藥物還有RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋(Favipiravi(Xofluza20182019年流感季節(jié)臨床流感抗病毒治療推薦總結(jié)見(jiàn)32018年至2019年流感季節(jié)臨床流感抗病毒治療推薦總結(jié)Table3Summaryofantiviraltreatmentofclinicalinfluenzaduringthe2018-2019season神經(jīng)氨酸酶抑制劑選擇性抑制流感病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細(xì)胞乙型流感均具活性。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的是奧司他韋顆粒及膠囊劑、扎那米韋吸入劑和帕拉米韋注射液。推薦的用法和用量見(jiàn)4的首選抗病毒藥物。4兒童抗流感病毒藥物治療及預(yù)防推薦劑量、療程Table4Recommendeddosageandscheduleofinfluenzaantiviralmedicationsfortreatmentandchemoprophylaxisinchildren1～12未在奧司他韋和神經(jīng)精神不良反應(yīng)之間發(fā)現(xiàn)必然聯(lián)系[帕拉米韋常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹瀉和嘔吐。4.2.24.2.2RNARNA聚合酶抑制劑20142018前國(guó)內(nèi)尚未獲批使用。但日本感染學(xué)會(huì)在抗流感藥物使用的公開(kāi)建議中明12～194.2.3耐藥及臨床用藥選擇4.2.3耐藥及臨床用藥選擇99%型H1N1病毒株對(duì)奧司他韋和帕拉米韋敏感，所有測(cè)試的流感病毒株均對(duì)4.34.3流感患兒聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的診療建議[]臨床或?qū)嶒?yàn)室確診流感患兒如出現(xiàn)以下征象，應(yīng)在抗病毒治療同時(shí)行進(jìn)一步檢查并經(jīng)驗(yàn)性治療合并的細(xì)菌感染：出現(xiàn)重癥流感的早期征象；早3～5d轉(zhuǎn)。4.44.4重癥病例的治療[持。4.4.1呼吸支持4.4.1呼吸支持低氧血癥或呼吸衰竭是重癥和危重癥患兒的表現(xiàn)，需要密切監(jiān)護(hù)，及時(shí)給予相應(yīng)的治療，包括常規(guī)氧療、鼻導(dǎo)管高流量氧療、無(wú)創(chuàng)通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣等。對(duì)常規(guī)治療和挽救性治療措施無(wú)效的難治性低氧血癥患兒，可考慮使用體外膜肺(extracorporealmembrane oxygenationECMO)。4.4.2循環(huán)支持4.4.2循環(huán)支持物。4.4.3合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥4.4.3合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥給予降顱壓、鎮(zhèn)靜止驚等對(duì)癥處理。ANE目前無(wú)特效治療，可給予糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白等治療。4.4.4腎臟替代治療4.4.4腎臟替代治療合并急性腎損傷的患兒可采用持續(xù)的靜脈-靜脈血液濾過(guò)或間斷血液透析治療。腎臟替代治療有助于合并急性腎功能不全的ARDS患兒的液體管理。4.4.5其他支持治療4.4.5其他支持治療應(yīng)支持治療。4.5中藥治療與預(yù)防4.5中藥治療與預(yù)防詳見(jiàn)《流行性感冒診療方案(2019兒童流感的預(yù)防5.1疫苗5.1疫苗每年接種流感疫苗是預(yù)防流感最有效的手段，可以顯著降低接種者罹患流感和發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。全球已上市的流感疫苗分為流感滅活疫(inactivatedinfluenzavaccine(liveattenuatedinfluenzavaccine，LAIV)。按照疫苗所含組分，流感疫苗包括三價(jià)和四價(jià)，三價(jià)疫苗組分含有A(H3N2)?型、A(H1N1)?型和B1A(H3N2)?型、A(H1N1)B系、Yamagata系。根據(jù)生產(chǎn)工藝，又可分為基于雞胚、基于細(xì)胞培養(yǎng)和重組流感疫苗等類(lèi)型。5.1.1流感疫苗對(duì)兒童的保護(hù)效果5.1.1流感疫苗對(duì)兒童的保護(hù)效果Meta分析顯示，