免疫學(xué)課件-第七章免疫病理

第七章免疫病理泰州市中醫(yī)院腎病科教研室第一節(jié)超敏反應(yīng)（hypersensitivity）

超敏反應(yīng)的概念、分型。各型超敏反應(yīng)的特點、發(fā)生機(jī)制及其常見疾病。本章要點概念

超敏反應(yīng)指機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答超出識別和排除抗原所需要的免疫強(qiáng)度而造成組織損傷或器官功能紊亂的異常的特異性免疫應(yīng)答。俗稱變態(tài)反應(yīng)（allergy)RobinCoombs1921--I型----速發(fā)型（IgE）II型----細(xì)胞毒型（IgG，IgM）III型----免疫復(fù)和物型（IgG）IV型----遲發(fā)型（Th1，TDTH）-----------------------------V型？----CTLVI型？----細(xì)胞因子VII型？分型I型超敏反應(yīng)II型超敏反應(yīng)III型超敏反應(yīng)IV型超敏反應(yīng)速發(fā)型超敏反應(yīng)細(xì)胞毒型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)AbAbAbT根據(jù)超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制和臨床特點,將超敏反應(yīng)分為四型:I型超敏反應(yīng)（typeIhypersensitivity）過敏反應(yīng)（anaphylaxis)Prausnits-Kustnertest---“reagin”1921年P(guān)rausnitz將其好友Kustner對魚過敏的血清注入自己前臂皮內(nèi)，一定時間后將魚提取液注入相同位置，結(jié)果注射局部很快出現(xiàn)紅暈和風(fēng)團(tuán)反應(yīng)，他們將引起此反應(yīng)的血清中的因子稱為反應(yīng)素（reagin）。這就是著名的P-K試驗KimishigeIshizaka（1925-）andTerakoIshizakaReagin=IgEI型超敏反應(yīng)的特征特異性IgE介導(dǎo)主要特征由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞參與出現(xiàn)快，消退也快，出現(xiàn)生理功能紊亂，不出現(xiàn)嚴(yán)重組織細(xì)胞損傷有明顯個體差異和家族史速發(fā)相遲發(fā)相I型超敏反應(yīng)

參與I型超敏反應(yīng)的主要成分

發(fā)生機(jī)制

常見疾病

防治原則

抗原

抗體——IgE

IgEFc受體（FcεR）

肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞參與I型超敏反應(yīng)的主要成分抗原(變應(yīng)原allergens)

是指能夠選擇性地誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE抗體，引起變態(tài)反應(yīng)的抗原物質(zhì).成分多樣,可通過不同的途徑進(jìn)入機(jī)體.

吸入性變應(yīng)原-----花粉、塵螨及其代謝產(chǎn)物、真菌菌絲及孢子，昆蟲毒液、動物皮毛；食物性變應(yīng)原-----奶、蛋、魚蝦、蟹貝、防腐劑、添加劑等；某些藥物或化學(xué)物質(zhì)-------青霉素、磺胺、普魯卡因、有機(jī)碘等；變應(yīng)原某些藥物或化學(xué)物質(zhì)＋組織蛋白變應(yīng)原DustmiteFaecalparticalsInhalantallergensRagweedpollenFungalsporesCatdanderIgE的產(chǎn)生IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道黏膜下固有層淋巴組織中的B細(xì)胞產(chǎn)生抗體Th變應(yīng)原Th2IL-4B漿細(xì)胞IgEAPC過敏素質(zhì)的個體,體內(nèi)Th1和Th2處于失平衡狀態(tài),即Th2較高.抗體IgE在不與Ag結(jié)合的情況下,可以其Fc段與肥大細(xì)胞﹑嗜堿粒細(xì)胞膜FcεR結(jié)合(又稱抗體的細(xì)胞親嗜性).結(jié)合IgE抗體的肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞處于致敏狀態(tài).IgE+肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞——機(jī)體致敏IgE在正常人體內(nèi)的含量為0.1-9ng/LIgE分子及其受體H2NNH2

HOOCCOOHNH2

NH2

COOHCOOHFceRINH2

NH2

NH2

COOHFceRIIIgE分子及其兩種Fc

受體

IgEFc受體FcεRI由一條α鏈、一條β鏈和兩條相同的γ鏈組成。α鏈與IgE的FC段結(jié)合，β鏈和γ鏈可介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。多價抗原與致敏的細(xì)胞膜上IgEFab段特異性結(jié)合,使IgEFab發(fā)生橋聯(lián),相應(yīng)的FcεRI發(fā)生集聚,啟動活化肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞上受體傳導(dǎo)信號.肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞(Mastcellsandbasophils)肥大細(xì)胞廣泛分布于呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道的粘膜上皮下及皮膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處;嗜堿性粒細(xì)胞主要存在于血液中.肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面具有高親和性IgEFc受體，胞質(zhì)中有嗜堿性顆粒。激活后可釋放出顆粒性物質(zhì).肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞靜息肥大細(xì)胞激活后5

分鐘激活后60

分鐘

嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils)嗜酸性粒細(xì)胞主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜組織中.I型超敏反應(yīng)患者血中或超敏反應(yīng)發(fā)生部位嗜酸性粒細(xì)胞大量增加.參與I型超敏反應(yīng)遲發(fā)相反應(yīng)對I型超敏反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用I型超敏反應(yīng)的過程和發(fā)生機(jī)制＆致敏階段無任何臨床癥狀，一般需1-2周＆發(fā)敏階段IgE交聯(lián)

FcεRⅠ的微集聚肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化釋放生物活性介質(zhì)及細(xì)胞因子等＆效應(yīng)階段生物活性介質(zhì)效應(yīng)組織和器官I型超敏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制（二）

Syk/Fyn抗原交聯(lián)IgE細(xì)胞膜PPTK活化PIP2DAGPLC-γPKC活化IP3Ca2+Ca2+Ca2+肌球蛋白肌球蛋白輕鏈磷酸化脫顆粒MAPK活化PLA2PC花生四烯酸環(huán)氧合酶途徑脂氧合酶途徑PGD2LTsPAF羥基化磷脂分泌脂類介質(zhì)LYSO-PAF乙酰轉(zhuǎn)移酶

儲存介質(zhì)①組胺（histamine）②激肽原酶（kininogenase）③嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(ECF-A)

細(xì)胞內(nèi)新合成的介質(zhì)①白三烯（leucotrienes，LTs）②前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2）③血小板活化因子(plateletacti-vatingfactor，PAF)發(fā)生機(jī)制速發(fā)相反應(yīng)和遲發(fā)相反應(yīng)速發(fā)相反應(yīng)特點

①發(fā)生迅速；②多為功能紊亂；③經(jīng)過緊急治療可完全恢復(fù)；④儲存介質(zhì)主要參與早期反應(yīng)。遲發(fā)相反應(yīng)特點

①發(fā)生較慢；②伴有炎性改變；③新合成介質(zhì)、細(xì)胞因子及嗜酸粒細(xì)胞等主要參與晚期反應(yīng)。全身過敏反應(yīng)

呼吸道過敏反應(yīng)消化道過敏反應(yīng)常見疾病皮膚過敏反應(yīng)過敏性鼻炎過敏性哮喘過敏性休克過敏性胃腸炎濕疹血管神經(jīng)性水腫蕁麻疹過敏性休克藥物過敏性休克血清過敏性休克＆抗生素：以青霉素引發(fā)最為常見，此外頭孢菌素、鏈霉素等也可引起。＆某些麻醉藥物：如利多卡因和普魯卡因等。＆生物制劑：如臨床應(yīng)用動物免疫血清如破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素等。呼吸道過敏反應(yīng)過敏性鼻炎過敏性哮喘多發(fā)生于兒童及青壯年，有明顯的家族史，常為吸入花粉、塵螨、霉菌、動物毛屑或呼吸道感染等引發(fā)。這些患者表現(xiàn)為快速的流淚、打噴嚏、流清水樣鼻涕，脫離此環(huán)境很快恢復(fù)。Rhinorrhea（流鼻涕）常見疾病Sneezing（打噴嚏）消化道過敏反應(yīng)過敏性胃腸炎食入魚、蝦、蛋、奶及一些藥物后，出現(xiàn)腸蠕動加快，腹痛、腹瀉，口腔及胃腸潰瘍，伴有胃腸道外濕疹、蕁麻疹等皮膚過敏反應(yīng)

蕁麻疹濕疹血管神經(jīng)性水腫常見疾病Eczema常見疾病嚴(yán)重的慢性蕁麻疹患者防治原則檢出變應(yīng)原并避免與其接觸脫敏治療藥物治療急性脫敏治療：短間隔（20-30min）、小劑量、多次注射慢性脫敏治療：長間隔（一周左右）、小劑量、多次皮下注射相應(yīng)變應(yīng)原。抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放的藥物；生物活性介質(zhì)拮抗藥；改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物等SkintestforallergySkintestforallergy藥物治療抑制生物活性介質(zhì)釋放的藥物

(1)色苷酸二鈉---穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，阻止脫顆粒

(2)腎上腺素、異丙腎上腺素、兒茶酚胺類、前列腺素E和氨茶堿---提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度生物活性介質(zhì)拮抗劑

(1)組胺拮抗劑---苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪等

(2)緩激肽拮抗劑---水楊酸

(3)白三烯拮抗劑---多根皮苷酊磷酸鹽改善效應(yīng)器反應(yīng)性的藥物腎上腺素

腎上腺素(β-受體激活劑)茶堿類促進(jìn)抑制腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶

ATPcAMP5’AMP

抑制肥大細(xì)胞脫顆?？偨Y(jié)參與I型超敏反應(yīng)的主要抗體——IgE參與I型超敏反應(yīng)的主要細(xì)胞——肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞I型超敏反應(yīng)發(fā)生的過程和機(jī)制臨床常見疾病防治原則：避免接觸抗原-抑制IgE的產(chǎn)生，脫敏療法-穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制脫顆粒-拮抗生物活性介質(zhì)-對癥治療過敏反應(yīng)的基本原理

肥大細(xì)胞FceRTh2

APCIL-4BCRIgE

肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)神經(jīng)末梢小血管平滑肌細(xì)胞血小板粘膜下腺變應(yīng)原

脫顆粒

致敏肥大細(xì)胞產(chǎn)生IgE臨床癥狀全身過敏反應(yīng)

呼吸道過敏反應(yīng)消化道過敏反應(yīng)常見疾病皮膚過敏反應(yīng)過敏性鼻炎過敏性哮喘過敏性休克過敏性胃腸炎濕疹血管神經(jīng)性水腫蕁麻疹I(lǐng)I型超敏反應(yīng)

又稱細(xì)胞毒型(cytotoxic)或細(xì)胞溶解型(cytolytictype)超敏反應(yīng)。是由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等參與下，引起的以細(xì)胞裂解死亡為主要表現(xiàn)的病理性損傷。Ⅱ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的成分

1.抗原---常為細(xì)胞性抗原

2.抗體---調(diào)理性抗體，主要為IgG和IgM3.效應(yīng)細(xì)胞和分子---補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞

損傷細(xì)胞機(jī)制

1.激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑

2.促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用(調(diào)理作用)3.ADCC作用

抗原細(xì)胞固有抗原(同種異型抗原)：如ABO血型抗原、Rh抗原吸附于細(xì)胞表面的外來抗原或半抗原異嗜性抗原：如鏈球菌的多種蛋白與人的腎小球基底膜、心肌瓣膜之間；其他物種的熱休克蛋白與人類的HSP之間常見疾病輸血反應(yīng)新生兒溶血癥自身免疫性溶血性貧血鏈球菌感染后腎小球腎炎甲狀腺功能亢進(jìn)藥物過敏性血細(xì)胞減少癥肺出血-腎炎綜合癥輸血反應(yīng)——ABO血型不符血型 Ag Ab/血清A A anti-BB B anti-AAB A、B noneO H anti-A、anti-B醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室RBC自身免疫性溶血性貧血藥物或病毒RBC自身抗體

RBC抗原抗體復(fù)合物激活補(bǔ)體紅細(xì)胞膜C9C8C5b67自身抗原TypeIIhypersensitivityinducedbyexogenousagents常見疾病鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌感染后腎小球腎炎可由Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)引起，Ⅱ型占20%左右。

鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原

鏈球菌使腎小球基底膜抗原改變補(bǔ)體、ADCC及吞噬細(xì)胞參與腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復(fù)合物腎小球基底膜損傷

肺出血—腎炎綜合征(Goodpasture’s綜合征)

1.臨床特點以肺出血和進(jìn)行性腎功能衰竭為特征

2.發(fā)生機(jī)制肺泡基底膜抗原改變呼吸道病毒或細(xì)菌感染產(chǎn)生IgG類抗體

肺泡基底膜和腎小球基底膜存在共同抗原腎、肺組織損傷

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(Grave病)——刺激型超敏反應(yīng)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室參與Ⅱ型超敏反應(yīng)的成分

1.抗原---常為細(xì)胞性抗原

2.抗體---調(diào)理性抗體，主要為IgG和IgM3.效應(yīng)細(xì)胞和分子---補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞Ⅱ型超敏反應(yīng)常見疾病

輸血反應(yīng)；新生兒溶血癥；自身免疫性溶血性貧血；藥物過敏性血細(xì)胞減少癥；鏈球菌感染后腎小球腎炎；肺出血-腎炎綜合征；甲狀腺功能亢進(jìn)總結(jié)III型超敏反應(yīng)

又稱免疫復(fù)合物型(immunecomplextype)或血管炎型(vasculitictype)超敏反應(yīng)?？扇苄钥乖c相應(yīng)的抗體(IgG、IgM類)結(jié)合形成中等大小的免疫復(fù)合物，在一定條件下可沉積在組織，通過激活補(bǔ)體并在血小板、中性粒細(xì)胞等參與下，引起組織損傷?？乖?/p>

可溶性抗原免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制組織損傷特點

III型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制抗原內(nèi)在抗原變性IgG，核抗原外來抗原微生物、寄生蟲感染生物制劑（如抗毒素血清）、藥物等

免疫復(fù)合物的形成和沉積的影響因素抗原成分在體內(nèi)長期滯留—

先決條件形成IC的大小抗原抗體的比例組織的解剖學(xué)及血流動力學(xué)

IC易沉積于靜脈壓較高的毛細(xì)血管迂回處，如腎小球基底膜及關(guān)節(jié)滑膜、肝、脾等部位。影響免疫復(fù)合物沉積的其他因素

大分子IC—

易被吞噬細(xì)胞清除小分子IC—

易通過腎小球基底膜濾出中等分子IC—

組織內(nèi)沉積免疫復(fù)合物

免疫復(fù)合物沉積后引起組織損傷的機(jī)制

1.補(bǔ)體的作用

C3a、C5a與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的C3a、C5a受體結(jié)合炎性介質(zhì)釋放毛細(xì)血管通透性增加、滲出增加吸引中性粒細(xì)胞至免疫復(fù)合物沉積部位

2.中性粒細(xì)胞的作用：釋放溶酶體酶(包括蛋白水解酶、膠原酶和彈力纖維酶)水解血管及其周圍組織3.血小板的作用：肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞活化釋放血小板活化因子激活血小板局部缺血、壞死釋放血管活性胺水腫組織損傷特點

血管擴(kuò)張、滲出中性粒細(xì)胞浸潤出血壞死及血栓為特征的血管炎臨床常見的III型超敏反應(yīng)性疾病局部免疫復(fù)合物病Arthus反應(yīng)類Arthus反應(yīng)全身免疫復(fù)合物病血清病鏈球菌感染后腎小球腎炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡NicolasArthus1862-1945經(jīng)抗原反復(fù)免疫之后,注射抗原的皮下出現(xiàn)局部紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應(yīng)。人類局部免疫復(fù)合物病常見疾病

大量注射抗毒素馬血清1-2周后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛和蛋白尿等癥狀。

血清病具有自限性，停止注射抗毒素后癥狀可自行消退。

有時應(yīng)用大劑量青霉素、磺胺藥等也可引起類似血清病樣的反應(yīng)。血清病常見疾病Serumsickness常見疾病

常見于A族溶血性鏈球菌感染后2-3周?？贵w與鏈球菌可溶性抗原形成復(fù)和物，沉積于腎小球基底膜處。鏈球菌感染后腎小球腎炎

細(xì)胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細(xì)血管、關(guān)節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

體內(nèi)變性IgG刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體(稱為類風(fēng)濕因子，IgM類)，形成IC，沉積于全身小關(guān)節(jié)滑膜處，引起小關(guān)節(jié)紅腫、變形僵直、失去運動功能。

RA患者手指關(guān)節(jié)實質(zhì)性損傷常見疾病總結(jié)III型超敏反應(yīng)必須有IgG或IgM與抗原形成一定大小的免疫復(fù)合物III型超敏反應(yīng)必須依賴補(bǔ)體才能治病臨床常見疾?。壕植棵庖邚?fù)合物病—Arthus反應(yīng)；類Arthus反應(yīng)全身性免疫復(fù)合物病—血清??；鏈球菌感染后腎炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床常見疾?。壕植棵庖邚?fù)合物病—Arthus反應(yīng)；類Arthus反應(yīng)全身性免疫復(fù)合物病—血清?。绘溓蚓腥竞竽I炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IV型超敏反應(yīng)

是由效應(yīng)T細(xì)胞再次接觸相同抗原24～72h后發(fā)生的，形成以單個核細(xì)胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayedtypehypersensitivity)。

起主要作用的是效應(yīng)T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子,無抗體及補(bǔ)體參與。IV型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制1.抗原：胞內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲和化學(xué)物質(zhì)2.效應(yīng)細(xì)胞：CD4Th1細(xì)胞和CD8CTL；單核巨噬細(xì)胞3.T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷TCR-bchainTCR-achainHaptenHLA-IIa

PeptideRecognitionofMHC-presentedhaptenbyTCRHLA-IIb

發(fā)生機(jī)制Th1CTLIL-3GM-GSFMCP-1靶細(xì)胞溶解/凋亡活化巨噬細(xì)胞加重炎癥反應(yīng)損傷組織常見疾病

感染（傳染）性遲發(fā)型超敏反應(yīng)

傳染過程中發(fā)生的IV型超敏反應(yīng)(多見于胞內(nèi)寄生菌感染，如結(jié)核、麻風(fēng)、布氏菌?。?/p>

結(jié)核菌素試驗

接觸性遲發(fā)型超敏反應(yīng)

接觸性皮炎Th1細(xì)胞多核巨大細(xì)胞巨噬細(xì)胞上皮樣細(xì)胞細(xì)菌纖維母細(xì)胞慢性肉芽腫麻風(fēng)病人結(jié)核結(jié)核菌素試驗接觸性皮炎接觸性皮炎常見疾病Contactdermatitisreactiontoleather常見疾病Contactdermatitisreactiontomangosap常見疾病總結(jié)IV型超敏反應(yīng)是由T細(xì)胞介導(dǎo)的，效應(yīng)性T細(xì)胞主要為CD4Th1細(xì)胞常見疾?。焊腥拘赃t發(fā)型超敏反應(yīng)接觸性皮炎Immune-MediatedHypersensitivities型別

Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型參加成分特異性免疫物質(zhì)非特異性物質(zhì)IgEIgG、IgMIgG、IgM致敏T肥大、嗜堿、嗜酸性粒細(xì)胞補(bǔ)體、MΦ、NK補(bǔ)體、中性粒、嗜堿性粒、血小板細(xì)胞因子、MΦ發(fā)生機(jī)制臨床常見疾病過敏性休克；呼吸道過敏反應(yīng)；消化道過敏反應(yīng)；皮膚過敏反應(yīng)輸血反應(yīng)；新生兒溶血反應(yīng)；血細(xì)胞減少癥；感染后腎小球腎炎；甲亢；肺出血-腎炎綜合癥Arthus反應(yīng)；血清?。绘溓蚓腥竞竽I小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎感染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)；接觸性遲發(fā)型超敏反應(yīng)小結(jié)

類型ⅠⅡⅢⅣAbIgEIgG,IgMIgG,IgM－補(bǔ)體－++－細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞MφNK中性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞血小板Th1CTLMφ

超敏反應(yīng)的特點

1.I、Ⅱ和Ⅲ型超敏反應(yīng)由抗體介導(dǎo)。

2.補(bǔ)體參與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)，但必須依賴補(bǔ)體才能致病的只有Ⅲ型超敏反應(yīng)。

3.同一變應(yīng)原在不同個體或同一個體可引起不同類型的超敏反應(yīng)。

4.在同一個體可能同時存在兩種或兩種以上的超敏反應(yīng)。

5.有時同一疾病也可由不同類型的超敏反應(yīng)引起。思考題試述青霉素引起過敏性休克的發(fā)病機(jī)制?；ǚ圻^敏癥是何種超敏反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制和治療原則是什么？試述鏈球菌感染后腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制。簡述超敏反應(yīng)的特點。第二節(jié)

自身免疫與自身免疫性疾病主要內(nèi)容概述自身免疫性疾病的基本特征與分類自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身免疫性疾病的防治原則1.自身耐受(self-tolerance):機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答或僅產(chǎn)生微弱的免疫應(yīng)答.2.自身免疫（autoimmunity):病毒感染,體細(xì)胞基因突變等異常情況,可致自身耐受遭破壞,機(jī)體免疫系統(tǒng)即可對自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答,誘生自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原呈自身耐受（self－tolerance）,克隆選擇學(xué)說生理性自身免疫:天然自身抗體（生理性抗體）,參與清除衰老,死亡的細(xì)胞或受損組織及其分解產(chǎn)物,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定3.自身免疫性疾病(autoimmunedisease，AID)某些情況下,若自身免疫應(yīng)答過強(qiáng)或持續(xù)時間過久,表現(xiàn)為質(zhì)和量異常,所產(chǎn)生的自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞對表達(dá)自身靶抗原的細(xì)胞和組織發(fā)動攻擊,導(dǎo)致?lián)p傷或功能障礙,并出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀.自身免疫不一定引起自身免疫性疾病,自身免疫應(yīng)答超越正常生理閾值,出現(xiàn)大量病理性自身抗體或激活的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞.自身免疫應(yīng)答也可能是某些疾病過程的伴隨現(xiàn)象,但這些自身抗體在原疾病恢復(fù)后即自然消退,不屬于自身免疫病.血清中檢測出自身抗體并非診斷自身免疫病的唯一依據(jù).第一節(jié)自身免疫性疾病的基本特征與分類1.可測到高效價的自身抗體和（或）致敏T淋巴細(xì)胞,能造成組織損傷或功能障礙.2.可復(fù)制出相似的動物模型，通過患者血清或致敏淋巴細(xì)胞可使疾病被動轉(zhuǎn)移.一.自身免疫性疾病的基本特征3.多數(shù)自身免疫性疾病表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān),免疫抑制劑治療有一定的效果.5.一個患者可同時患一種以上的自身免疫性疾病,稱為重疊現(xiàn)象.4.有一定的遺傳傾向,部分易發(fā)生于女性.并非每種自身免疫病均同時具備上述全部特點,以1.2項最為重要,其他可作為臨床診斷的參考二.自身免疫性疾病的分類(1)按自身抗原分布范圍分為：器官特異性和非器官特異性器官特異性患者的病變常局限于某一特定的器官，由對器官特異性抗原的免疫應(yīng)答引起。慢性甲狀腺炎、糖尿病、多發(fā)性硬化癥。非器官特異性又稱全身性或系統(tǒng)性自身免疫性疾病，患者的病變可見于多種器官及結(jié)締組織，故又稱為結(jié)締組織病或膠原病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）。(2)按病因分為：原發(fā)性和繼發(fā)性(3)按病程分為：急性和慢性(4)按疾病累及的系統(tǒng)分類結(jié)締組織神經(jīng)肌肉內(nèi)分泌消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)血液系統(tǒng)第二節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制自身免疫病的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,多種致病因素共同作用.一.自身免疫性疾病發(fā)病相關(guān)因素

(一)自身抗原的因素1.隱蔽抗原釋放:體內(nèi)某些自身抗原如精子,眼晶狀體,神經(jīng)髓鞘磷脂堿性蛋白等,處于特殊的解剖部位,自胚胎期始從未與機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸,其相應(yīng)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆也未被清除,稱為隱蔽抗原.手術(shù),外傷或感染,隱蔽抗原與淋巴細(xì)胞接觸,產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答隱蔽抗原釋放2.自身抗原性質(zhì)改變:理,化,生物因素使自身抗原性質(zhì)發(fā)生改變,或結(jié)合蛋白質(zhì)載體而改變其結(jié)構(gòu),被視為非己成分而產(chǎn)生應(yīng)答.3.分子模擬作用:Molecularmimicry:自然界中許多抗原與動物或人體組織的某些抗原有共同或相似的抗原表位,稱為分子模擬或交叉抗原.所產(chǎn)生的抗體引起交叉反應(yīng).微生物的分子模擬4.表位擴(kuò)展:隨疾病進(jìn)程,免疫系統(tǒng)可能不斷擴(kuò)大所識別自身抗原表位的范圍.隱蔽表位:隱藏于抗原大分子內(nèi)部的某些表位.其相應(yīng)特異性淋巴細(xì)胞克隆在中樞免疫器官發(fā)育中可逃逸陰性選擇,并出現(xiàn)于成熟淋巴細(xì)胞庫中.病理情況下,APC可攝取提呈自身抗原的隱蔽表位給自身反應(yīng)性T細(xì)胞識別.(二)免疫系統(tǒng)的因素1.免疫細(xì)胞異常(1)淋巴細(xì)胞突變:抗原識別能力異常(2)T,B細(xì)胞異常活化:1)Th細(xì)胞旁路激活途徑:缺乏自身反應(yīng)Th細(xì)胞(處于耐受狀態(tài))輔助,而通過旁路途徑活化非特異性多克隆活化劑:病毒,佐劑,細(xì)菌產(chǎn)物及某些藥物等.交叉反應(yīng)AnergizedBcell(lung)AnergizedBcell(insulin)AnergizedBcell(heart)AnergizedBcell(kidney)+Polyclonalstimulant,e.g.LipopolysacchrideAnti-heartAbAnti-lungAbAnti-kidneyAbAnti-insulinAbSomeautoreactiveBcellsdevelopedareanergizedinperipheraltissueNon-specificactivation多克隆激活Th細(xì)胞的旁路激活機(jī)制2)獨特型旁路激活途徑公有獨特型:某些外來抗原或相應(yīng)的抗體與自身反應(yīng)性T,B細(xì)胞的抗原受體具有公有獨特型,從而可激活特異性獨特型Th細(xì)胞,使之輔助攜帶相應(yīng)公有獨特型的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答.3)TLR激活途徑某些自身反應(yīng)性B細(xì)胞表達(dá)TLR,可通過識別相應(yīng)PAMP而被激活.2.免疫調(diào)節(jié)功能紊亂(1)MHCII類分子表達(dá)異常:可將自身抗原提呈Th細(xì)胞,啟動自身免疫應(yīng)答,導(dǎo)致自身免疫病.(2)細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào):可誘導(dǎo)MHCII類分子異常表達(dá)或黏附分子表達(dá)上調(diào),激活巨噬細(xì)胞或促進(jìn)APC與T細(xì)胞相互作用等,使自身反應(yīng)性T細(xì)胞被活化,從而發(fā)生自身免疫病.(3)抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱:Treg可抑制自身免疫病,其功能失衡可能與自身免疫病發(fā)生有關(guān)(4)胸腺發(fā)育異常,免疫缺陷,免疫增生等均與自身免疫病發(fā)生相關(guān)(三)遺傳因素1.MHC與自身免疫病關(guān)聯(lián):攜帶某些HLA等位基因或單元型的個體患特定AID的頻率遠(yuǎn)高于正常人群.HLAII類基因自身免疫性疾病的發(fā)生與HLA抗原的關(guān)系類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎HLA-IIHLA-DR1、HLA-DR4系統(tǒng)性紅斑狼瘡HLA-DR2、HLA-DR3強(qiáng)直性脊椎炎HLA-IHLA-B27銀屑病HLA-B17系統(tǒng)性紅斑狼瘡HLA連鎖基因C1、C2、C4基因缺陷的純合子、Fas/FasL2.免疫相關(guān)蛋白基因突變3.HLA等位基因編碼產(chǎn)物的氨基酸序列變化與自身免疫病易感性相關(guān)(四)機(jī)體方面的其他因素1.年齡:自身免疫性疾病率隨年齡增高而增高2.性別:不少自身免疫性疾病在婦女和雌性動物中發(fā)病率較高（RA、SLE、甲狀腺功能亢進(jìn)）；而有些疾病幾乎只發(fā)生于男性（強(qiáng)直性脊柱炎）二.自身免疫性疾病的組織損傷機(jī)制由自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞所致,其損傷機(jī)制與Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ型超敏反應(yīng)相同.不同的自身免疫病,其發(fā)病和引起組織損傷的機(jī)制各異,也可能由數(shù)種機(jī)制同時或先后起作用.(一)自身抗體介導(dǎo)組織損傷(Ⅱ型超敏反應(yīng))1.抗細(xì)胞表面抗原或細(xì)胞外基質(zhì)抗原的自身抗體介導(dǎo)組織損傷調(diào)理作用:Fc,C3b補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用:自身免疫性溶血貧血,自身免疫性血小板紫癜,中性粒細(xì)胞減少癥等ADCC效應(yīng):自身免疫性甲狀腺炎2.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙毒性甲狀腺腫,重癥肌無力2.抗細(xì)胞表面受體的自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞和組織功能障礙毒性甲狀腺腫重癥肌無力毒性甲狀腺腫重癥肌無力(二)自身抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷(Ⅲ型超敏反應(yīng))循環(huán)免疫復(fù)合物,局部沉積,激活補(bǔ)體系統(tǒng),導(dǎo)致以中性粒細(xì)胞浸潤為主的局部炎癥反應(yīng)SLE,RASLE患者血清中的抗核抗體免疫復(fù)合物在SLE患者皮下沉積SLE患者臉部的蝴蝶斑

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)損傷關(guān)節(jié)軟骨滑液與滑膜腔滑膜滑膜增厚骨質(zhì)損傷炎性滑液關(guān)節(jié)軟骨受損變薄(a)健康關(guān)節(jié)(b)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA患者手指關(guān)節(jié)實質(zhì)性損傷(三)自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)組織炎性損傷(Ⅳ型超敏反應(yīng))CD4+Th1細(xì)胞:釋放細(xì)胞因子作用于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等,DTHCD8+CTL:活化殺傷,DDM終極目標(biāo)：重建對機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原的免疫耐受?，F(xiàn)實情況：目前治療僅限于緩解和減輕患者的臨床癥狀。第三節(jié)自身免疫性疾病的防治原則(一)自身免疫病的常規(guī)治療1.抗感染:抗生素針對病原體感染2.抗炎:緩解癥狀,抗炎性細(xì)胞因子藥物3.免疫替代療法:胰島素控制血糖4.免疫凈化療法:清除血液中相關(guān)病理性成分5.非特異性免疫抑制治療(二)特異性免疫治療AID的實驗研究1.T細(xì)胞疫苗:以自身T細(xì)胞為疫苗,誘導(dǎo)產(chǎn)生針對致病性T細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答2.阻斷TCR識別自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物3.阻斷共刺激信號:自身反應(yīng)T細(xì)胞處于失能狀態(tài)4.過繼免疫抑制治療:輸入具有免疫抑制作用的效應(yīng)細(xì)胞和分子,Treg,IL-10,TGF-β5.誘導(dǎo)自身耐受:口服抗原6.同種異體造血干細(xì)胞移植:重建免疫系統(tǒng)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第三節(jié)Immunodeficiencydisease醫(yī)學(xué)免疫學(xué)免疫缺陷病(immunodeficiencydisease，IDD)

IDD是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖或代謝異常，并導(dǎo)致免疫功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征。概述IDD的概念醫(yī)學(xué)免疫學(xué)IDD分類按其發(fā)病原因可分為：原發(fā)性(先天性)免疫缺陷病(PIDD)獲得性(繼發(fā)性)免疫缺陷病(AIDD)按累及的免疫成分可分為：體液免疫缺陷細(xì)胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷吞噬細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷醫(yī)學(xué)免疫學(xué)IDD的主要臨床特點尤見T細(xì)胞免疫缺陷 白血病、淋巴瘤多見感染性質(zhì)與缺陷類型有關(guān)體液免疫、吞噬細(xì)胞和補(bǔ)體缺陷：化膿性感染細(xì)胞免疫缺陷：胞內(nèi)寄生病原體感染⑵易患惡性腫瘤：⑴易感染：最主要和常見表現(xiàn)，主要死因 機(jī)會性感染較常見,感染部位以呼吸道多見醫(yī)學(xué)免疫學(xué)原發(fā)性免疫缺陷病多從嬰兒開始病齡越小越嚴(yán)重，越難治療⑶多伴自身免疫?。喝鏢LE、RA⑸多系統(tǒng)受累且臨床表現(xiàn)多樣⑹發(fā)病年齡：

⑷遺傳傾向:PIDD約1/3為常染色體隱性/顯性遺傳(AR/AD),1/5為性染色體隱性遺傳(XL).15歲以下PIDD患者多為男性.

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

第一節(jié)原發(fā)性免疫缺陷病

(primaryimmunodeficiencydisease，PIDD)

概念

是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨园l(fā)育障礙而導(dǎo)致的免疫功能不全所引起的疾病。

分類及發(fā)生率:

適應(yīng)性免疫缺陷B細(xì)胞缺陷(50%)T細(xì)胞缺陷(18%)聯(lián)合免疫缺陷(20%)固有免疫缺陷

吞噬細(xì)胞缺陷(10%)

補(bǔ)體缺陷(2%)

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)無成熟B細(xì)胞

Xq26 22q1111q13

T、B代謝障礙T、B代謝障礙 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙Pig-α基因缺陷

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

16p13 21q22 Xq21，1q25，

16q24紅細(xì)胞缺乏DAF和MIRLbtk基因TT

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷

B細(xì)胞先天發(fā)育不全或分化成熟障礙或?qū)細(xì)胞傳遞的 信號反應(yīng)缺陷，而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生缺陷或減少的一類疾病。IgA漿細(xì)胞

XHIMXLACD40L基因 缺陷 突變sIgMT T T

前B細(xì)胞B記憶細(xì)胞

IgG/IgA/I gM/IgD/Ig E成熟細(xì)胞

？選擇性

IgA缺陷

IgAGAM淋巴干細(xì)胞

B BB

漿細(xì)胞CVID

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)1、X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（X-linked agamma-globulinemia，XLA） 首先由Bruton報道，故又稱Bruton病，是最常見

的PIDD及原發(fā)性B細(xì)胞免疫缺陷病。遺傳特征：X連性鎖(XL)隱性遺傳，男性發(fā)病發(fā)病機(jī)理:X染色體Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺陷?××G蛋白、Src→信號傳導(dǎo)障礙前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞醫(yī)學(xué)免疫學(xué)免疫學(xué)特征：外周血成熟B細(xì)胞很少或缺如血清中各類Ig水平很低或測不出(IgG<2g/L)T細(xì)胞數(shù)目和功能基本正常出生后（6～9個月）反復(fù)化膿性感染免疫治療：Ig制劑*血清IgG正常含量:9.5~13.5g/L<6g/L為低丙球蛋白血癥<2g/L為無丙球蛋白血癥醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2、選擇性IgA缺陷選擇性IgA缺陷是最常見選擇性Ig缺陷遺傳特征:常染色體隱性(AR)或顯性(AD)遺傳發(fā)病機(jī)理:不明，可能是非Ig基因區(qū)某個基因異常所致免疫學(xué)特征及臨床表現(xiàn)：IgA水平<50mg/L(正常1.5~2.6g/L),sIgA含量極低,而IgM和IgG水平正?；蚵愿?細(xì)胞免疫功能正常;

臨床癥狀多不明顯，或僅表現(xiàn)為呼吸道、消化道、泌尿道感染，少數(shù)發(fā)生嚴(yán)重感染，可伴自身免疫（如RA、SLE等）或超敏反應(yīng)（如過敏性鼻炎）。*本病應(yīng)用丙種球蛋白治療時易發(fā)生超敏反應(yīng),故不宜使用醫(yī)學(xué)免疫學(xué)3、X-性連鎖高IgM綜合癥(XHM)：遺傳特征:X性連隱性遺傳,男孩發(fā)病發(fā)病機(jī)理:X染色體上CD40L基因突變→T細(xì)胞表達(dá)CD40L缺陷→T細(xì)胞與B細(xì)胞CD40結(jié)合受阻→IgG、IgA和IgE重鏈類別轉(zhuǎn)換障礙免疫特征：IgM水平升高，但其他類Ig低下或缺乏 血清含大量針對自身PMW、Pt、RBC抗體 反復(fù)發(fā)生胞外細(xì)菌感染和機(jī)會感染醫(yī)學(xué)免疫學(xué)IL-4,13

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷

1、Digeoge綜合征(先天性胸腺發(fā)育不全)

發(fā)病機(jī)理:22號染色體某區(qū)域缺陷胸腺、

妊娠早期胚胎Ⅲ、Ⅳ咽囊神經(jīng)嵴發(fā)育障礙甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發(fā)育不良臨床表現(xiàn)

患兒可有面部畸形（如寬眼距、魚樣嘴、低耳位）、 心臟和主動脈弓畸形和食管閉鎖、泌尿道畸形等 易患胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌感染(如肺炎、皮膚黏 膜念珠菌病、腹瀉等），以及自身免疫病與惡性腫瘤。 由于甲狀旁腺發(fā)育不良而導(dǎo)致低鈣血癥，患兒出生后

24小時內(nèi)可出現(xiàn)手足抽搐 接種減毒活疫苗→疫苗病，甚至導(dǎo)致死亡醫(yī)學(xué)免疫學(xué)先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合癥）醫(yī)學(xué)免疫學(xué)免疫學(xué)異常：外周血T細(xì)胞缺乏或明顯減少，細(xì)胞免疫應(yīng)答缺陷,如遲發(fā)型超敏反應(yīng)皮試（-）B細(xì)胞數(shù)正常，抗體水平正?；蚪档停玊D抗原不能誘導(dǎo)特異性抗體產(chǎn)生 胸部縱隔X片缺少胸腺陰影治療：胚胎（胚齡<14周齡）胸腺移植治療 低鈣血癥應(yīng)同時使用鈣劑、維生素D或甲狀旁腺素醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2、T細(xì)胞活化及功能缺陷（1）TCR缺陷→影響T細(xì)胞對抗原的識別（2）CD3γ、ε或ζ鏈缺陷→T細(xì)胞信號傳導(dǎo)受阻（3）ZAP-70基因變異→ZAP-70蛋白表達(dá)缺陷→TCR信號向下游轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙（4)NF-AT基因缺陷→T細(xì)胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙發(fā)生機(jī)制包括：醫(yī)學(xué)免疫學(xué)TCR復(fù)合物及其活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑醫(yī)學(xué)免疫學(xué)㈠重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）1.X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID）三、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷發(fā)病機(jī)理:X染色體IL-2受體γ鏈（為IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-15R等共同γ鏈）基因突變→T、B、NK細(xì)胞成熟受阻遺傳特征：性染色體遺傳缺陷（占SCID50%）臨床特征：兼有T細(xì)胞缺陷和B細(xì)胞缺陷的特征免疫學(xué)特征：外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞減少，B細(xì)胞數(shù)量正常但功能障礙，對多種微生物的易感性↑，常死于難以控制的感染醫(yī)學(xué)免疫學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)SevereCombinedImmunodeficiency，SCID醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(1)腺苷脫氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷引起的SCID遺傳特征:常染色體遺傳缺陷發(fā)病機(jī)理:

ADA或PNP基因缺陷→dATP或dGTP蓄積→抑制核糖核苷還原酶→早期T和B細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T/pro-B免疫學(xué)特征：T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷,反復(fù)發(fā)生病毒、細(xì)菌和真菌的感染2、常染色體隱性遺傳的SCID醫(yī)學(xué)免疫學(xué)⑵MHCⅠ類分子缺陷發(fā)病機(jī)理:TAP基因突變免疫學(xué)特征：CD8+T細(xì)胞應(yīng)答缺陷,易發(fā)生慢性呼吸道病毒感染⑶MHCⅡ類分子缺陷（裸淋巴細(xì)胞綜合征）發(fā)病機(jī)理:Ⅱ類反式活化子、RFX5和RFXAP基因突變→MHCⅡ類分子表達(dá)障礙→CD4+T細(xì)胞分化障礙(陽性選擇障礙)及抗原提呈受阻免疫學(xué)特征:細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損；遲發(fā)型超敏反應(yīng)及對TD抗原的抗體應(yīng)答缺陷,Ig水平↓;對各種微生物的易感性↑。

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷補(bǔ)體固有成分缺陷

C1、C4、C2缺陷→腎小球腎炎、SLE、RA C3、P因子、D因子→反復(fù)化膿性感染

C5~C9缺陷→反復(fù)奈瑟菌屬感染1、遺傳性血管神經(jīng)性水腫—C1INH缺陷

C1INH缺陷(85%缺乏;15%無活性)????→C1活化失控

→C2裂解失控，C2a蓄積

→血管通透性增高 →皮膚粘膜水腫醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(補(bǔ)體受體缺陷)發(fā)病機(jī)制:

編碼N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶的pig-α基因突變→紅細(xì)胞膜糖基化磷脂酰肌醇（GPI）表達(dá)缺陷→衰變加速因子（DAF，CD55）和膜反應(yīng)性溶解抑制物（MIRL，CD59）不能與GPI結(jié)合→紅細(xì)胞對補(bǔ)體溶解的敏感性↑→陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（注：DAF通過抑制C2與C4b結(jié)合而抑制C4b2b在細(xì)胞 表面形成；MIRL能與C8結(jié)合阻斷MAC的形成，故兩 者均是補(bǔ)體細(xì)胞溶解效應(yīng)的抑制因子。）醫(yī)學(xué)免疫學(xué)五、吞噬細(xì)胞缺陷（一)中性粒細(xì)胞數(shù)量減少*粒細(xì)胞減少癥：外周血嗜中性粒細(xì)胞<1500/mm2粒細(xì)胞缺乏癥：外周血嗜中性粒細(xì)胞幾乎缺如*病因：髓樣干細(xì)胞分化障礙*臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重咽炎，多死于敗血癥或腦膜炎名稱功能缺陷受損細(xì)胞遺傳與其他

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

（二）吞噬細(xì)胞功能缺陷免疫學(xué)特征：T、B正常（數(shù)量與功能），吞噬功能↓

慢性肉 芽腫病

Chediak -Higashi

綜合征白細(xì)胞粘附缺陷

殺菌力↓殺菌力↓移動性↓

殺菌力↓

移動性↓PMN、M?PMN、M?

PMN

性聯(lián)或常染色體隱性 遺傳，酶系統(tǒng)缺陷 常染色體隱性遺傳 伴NK缺陷，毛發(fā)與皮膚色素改變 常染色體隱性遺傳，

CD18基因突變醫(yī)學(xué)免疫學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)慢性肉芽腫?。–GD）遺傳特征:性聯(lián)或常染色體隱性遺傳發(fā)病機(jī)理:編碼還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷→細(xì)胞缺乏過氧化物→微生物持續(xù)存在于吞噬細(xì)胞內(nèi)又不能被清除→持續(xù)刺激CD4+T細(xì)胞→肉芽腫。免疫學(xué)特征：吞噬細(xì)胞殺菌功能降低。感染易感性：易發(fā)生過氧化氫酶陽性菌（葡萄球菌、大腸桿菌等）及真菌感染。檢測：白細(xì)胞四唑氮藍(lán)（NBT）試驗陰性O(shè)2H+細(xì)菌吞噬體細(xì)菌吞噬體中性粒細(xì)胞NADPH

H+e-+O-2H2O2正常吞噬細(xì)胞消化無能吞噬細(xì)胞黃素蛋白細(xì)胞色素b558

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)慢性肉芽腫?。–GD）醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二節(jié)獲得性免疫缺陷病(AIDD)AIDD是指后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用某些藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷病1、非感染性因素營養(yǎng)不良：最常見原因惡性腫瘤：霍奇金病、骨髓瘤醫(yī)源性免疫缺陷：免疫抑制藥物及放射性損傷等2、感染某些病毒(HIV、麻疹V、風(fēng)疹V、CMV、EBV等)、細(xì)菌（結(jié)核、麻風(fēng)桿菌等）和寄生蟲感染一、誘發(fā)AIDD的因素：醫(yī)學(xué)免疫學(xué)二、獲得性免疫缺陷綜合征（AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS）

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）即艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒（HIV）侵入機(jī)體引起的免疫缺陷病，病人以CD4+細(xì)胞減少為主要特征，導(dǎo)致以機(jī)會感染、惡性腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合征。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)脂雙層膜gp120包膜糖蛋白gp41 p24衣殼蛋白

p17內(nèi)膜蛋白

p7核衣殼蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶整合酶蛋白酶（一）病原學(xué)：HIV-1/2醫(yī)學(xué)免疫學(xué)1.傳染源：HIV感染者（患者或攜帶者）2.傳播方式性接觸：同性(男性12.2%)、異性(44%)血液傳播：注射吸毒者(42%)：共用注射器而交叉?zhèn)鞑ポ斎牒琀IV的血或血制品（血清白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子等）母嬰傳播(1.1%)：胎盤、產(chǎn)道、母乳*國內(nèi)感染者的HIV病毒株均源自于云南某地區(qū)1989年所發(fā)現(xiàn)的146名吸毒者（二）傳染源與傳播方式醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

HIV主要侵犯CD4+T細(xì)胞以及表達(dá)CD4分子的單核/巨噬細(xì)胞、DC、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等。HIV感染細(xì)胞機(jī)制HIV的主要受體：CD4分子（HIVgp120與CD4分子的V1區(qū)高親和力結(jié)合）

HIV的輔助受體（共受體）：趨化性細(xì)胞因子受體,包括CXCR4(T細(xì)胞)和CCR5(單核-巨噬細(xì)胞） 輔助受體CCR5遺傳性缺陷可保護(hù)HIV感染者，使其不發(fā)展為AIDS。

（三）AIDS的發(fā)病機(jī)制1.HIV侵入免疫細(xì)胞的機(jī)制醫(yī)學(xué)免疫學(xué)HIV侵入免疫細(xì)胞機(jī)制gp41分子N末端嵌入靶細(xì)胞膜,促使病毒包膜與靶細(xì)胞膜融合,病毒核心進(jìn)入靶細(xì)胞HIV包膜糖蛋白gp120與靶細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合gp120構(gòu)象改變，暴露出被其掩蓋的gp41gp120-CD4與靶細(xì)胞表面CCR5或CXCR4結(jié)合，形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4三分子復(fù)合物醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2、HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制⑴CD4+T細(xì)胞：HIV感染的主要靶細(xì)胞1）HIV直接殺傷靶細(xì)胞*大量病毒芽生→破壞細(xì)胞膜→細(xì)胞溶解*抑制靶細(xì)胞膜磷脂合成→損傷細(xì)胞膜功能*感染細(xì)胞表達(dá)的gp120與未感染細(xì)胞CD4分子結(jié)合 →細(xì)胞融合，形成合胞體→多核巨細(xì)胞→細(xì)胞膜 通透性改變、細(xì)胞代謝異?！?xì)胞死亡*感染細(xì)胞內(nèi)非整合性病毒DNA、mRNA和病毒核心抗原→干擾細(xì)胞功能*HIV感染骨髓CD34+前體細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞→造血細(xì)胞生成障礙醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2)HIV間接殺傷或抑制靶細(xì)胞*HIV誘導(dǎo)感染細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性細(xì)胞因子→抑制正常細(xì)胞生長因子的作用*HIV誘生特異性CTL或抗體,經(jīng)細(xì)胞毒作用或ADCC作用殺傷表達(dá)病毒抗原的CD4+T細(xì)胞*HIV編碼的超抗原→攜帶某些TCRVβ的CD4+T細(xì)胞死亡醫(yī)學(xué)免疫學(xué)3)HIV誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡*可溶性gp120或HIV感染DC表面的gp120可 與T細(xì)胞表面CD4分子交聯(lián)→靶細(xì)胞凋亡*HIVgp120與CD4分子交聯(lián)→靶細(xì)胞表達(dá)Fas分子經(jīng)Fas/FasL途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡*HIV基因編碼的tat蛋白→增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞 對Fas/FasL效應(yīng)的敏感性→促進(jìn)靶細(xì)胞 凋亡醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(2)單核-巨噬細(xì)胞：(3)樹突狀細(xì)胞(DC)：HIV可多克隆激活B細(xì)胞，患者表現(xiàn)為高Ig血癥并產(chǎn)生多種自身抗體。是HIV感染的重要靶細(xì)胞和主要庇護(hù)所。感染HIV的成熟DC可與CD4+T細(xì)胞結(jié)合并傳播HIV，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞的感染。(4)B細(xì)胞：(5)NK細(xì)胞：HIV感染后，NK細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α等能力及其細(xì)胞毒活性均下降。是HIV的重要庇護(hù)所。被HIV感染后，其趨化、殺菌功能受損，MHCII類分子表達(dá)↓→抗原提呈功能↓醫(yī)學(xué)免疫學(xué)潛伏期長，病程發(fā)展緩慢，臨床表現(xiàn)復(fù)雜與多樣性1.HIV感染急期（急性HIV綜合征）

多數(shù)無明顯癥狀或僅表現(xiàn)為流感樣癥狀,體內(nèi)有HIV復(fù)制并釋放到體液中.血中可檢出gp41、gp120、p24的抗體及特異性CTL，有助于對急性期HIV的清除。2.潛伏期:持續(xù)6個月~5年或更長，血中Ab+,無任何癥狀。但因CD4+T細(xì)胞受損而漸進(jìn)性減少，CD4+/CD8+細(xì)胞比值下降，甚至倒置（＜1）3.癥狀期:出現(xiàn)AIDS相關(guān)癥候群*具有非特異性癥狀，淋巴結(jié)腫大，持續(xù)一月以上的不規(guī)則發(fā)熱、盜汗，體重下降達(dá)10%，腹瀉、肝脾腫大等；(四)臨床分期及免疫學(xué)特征醫(yī)學(xué)免疫學(xué)4.典型AIDS發(fā)病期*病人主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能明顯低下，淋巴細(xì)胞減少；*CD4/CD8比值倒值，遲發(fā)型超敏反應(yīng)減弱或消失；?AIDS典型的臨床表現(xiàn)為機(jī)會性感染、腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)異常1）機(jī)會性感染*病毒：CMV、EBV、HBV、HSV；*真菌：白色念珠菌、隱球菌；*原蟲：弓形蟲；*細(xì)菌：卡氏肺胞菌(約50%患者發(fā)生)、烏胞內(nèi)分支桿菌；2）惡性腫瘤：約30%患者發(fā)生Kaposi肉瘤3）神經(jīng)系統(tǒng)異常：約60%病人患AIDS腦病性癡呆醫(yī)學(xué)免疫學(xué)在AIDS患者中念珠菌屬感染是很常見的,象鵝口瘡（上圖）盡管不危及生命但十分討厭.播散性感染是少見的,左圖為念珠菌性肺炎，其類似于細(xì)菌性支氣管肺炎.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)卡氏肺胞菌在肺的外部產(chǎn)生隆起性鈣化，形狀象粗糙的腎臟醫(yī)學(xué)免疫學(xué)Kaposi肉瘤醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(五)免疫學(xué)診斷1.HIV抗原檢測

ELISA法檢測HIV核心抗原P242.抗HIV抗體檢測：最常用

初篩：ELISA、IFA、RIA確診：免疫印跡法(immunoblotting)3.CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值及CD4+T細(xì)胞計數(shù)CD4+T/CD8+T細(xì)胞比值下降甚至倒置CD4+T細(xì)胞<500個/μl:易發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會感染CD4+T細(xì)胞<200個/μl:發(fā)生AIDSgp160醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(六)預(yù)防和治療1、預(yù)防一般綜合措施特異性預(yù)防：疫苗研究基因工程疫苗：gp120、gp41、合成寡肽疫苗：gp120的部分B、T表位核酸疫苗障礙：gp120的高度易變性醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2、治療：HIV感染所致的CD4+細(xì) 胞的死亡和免疫功能的衰竭是不 可逆的和致死性的（死亡率高）。 由于HIV基因組序列的突變、藥物 在HIV復(fù)制部位濃度不足、耐藥株 的出現(xiàn)，目前尚無特效的治療方 法。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)常用治療藥物：

（1）核苷酸類和非核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑： 如疊氮胸苷(AZT)、雙脫氧肌苷(ddC)等，能干 擾HIV的DNA合成。單獨使用可有效降低血漿中

HIVmRNA水平，但不能中止HIV感染的進(jìn)展。 （2）蛋白酶抑制劑：抑制HIV蛋白酶水解，影響HIV成熟與裝配。如SQV、Nevirapihe等，單獨使用易形成抗藥性突變株。–臨床常采用一種蛋白酶抑制劑和兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）/三合一雞尾酒療法（Cocktailtreatment）。體外轉(zhuǎn)染外源基因受體CD34+細(xì)胞受者醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第三節(jié)IDD的治療原則?抗感染：應(yīng)用抗生素控制感染，緩解病情?免疫重建:造血干細(xì)胞移植,已用于SCID、伴濕疹血小板減少的綜合征(WAS)\AICD的治療?基因治療：如：ADA基因轉(zhuǎn)染治療ADA基因缺陷的SCI;IL-2Rγ鏈基因治

療XSCID.?免疫制劑混合γ球蛋白制劑：治療抗體缺陷的IDD重組IFN-γ：治療CGD重組IL-2:增強(qiáng)AIDS患者免疫功能回輸?shù)谒墓?jié)免疫增殖第二節(jié)免疫球蛋白異常增生性疾病的免疫損傷機(jī)制一、漿細(xì)胞異常增殖二、正常體液免疫抑制三、異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷四、溶骨性病變第一節(jié)免疫球蛋白異常增生性疾病的概念及分類第三節(jié)常見免疫球蛋白增殖病一、多發(fā)性骨髓瘤二、巨球蛋白血癥三、重鏈病四、輕鏈病五、良性單克隆丙種球蛋白血癥第四節(jié)免疫球蛋白異常增生常用的免疫檢測一、血清區(qū)帶電泳二、免疫電泳三、免疫固定電泳四、血清免疫球蛋白定量第五節(jié)異常免疫球蛋白的測定一、M蛋白的檢測二、尿液輕鏈蛋白的檢測三、異常免疫球蛋白檢測的實驗應(yīng)用原則思考題小結(jié)

免疫增殖性疾?。╥mmunoproliferativedisease）是指由于淋巴細(xì)胞異常增殖所引起的疾病，多屬于血液疾病范疇。

漿細(xì)胞功能異常導(dǎo)致免疫球蛋白異常增殖性疾病分為良性增殖病和惡性增殖病兩大類疾病。

第一節(jié)免疫球蛋白異常增生性疾病的概念及分類免疫球蛋白異常增殖性疾病是指由于漿細(xì)胞的異常增殖而導(dǎo)致的免疫球蛋白的異常增加、引起機(jī)體病理損傷的一組疾病。單克隆免疫球蛋白增殖多呈惡性發(fā)展趨勢，故免疫球蛋白異常增殖性疾病多專指單克隆免疫球蛋白異常增殖的疾病。單克隆免疫球蛋白增殖病的分類漿細(xì)胞異常增殖正常體液免疫抑制異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷溶骨性病變第二節(jié)免疫球蛋白異常增生性疾病的免疫損傷機(jī)制通常是指單克隆漿細(xì)胞異常增殖并伴有單克隆免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位合成異常。一、漿細(xì)胞異常增殖1HLA抗原2染色體脆弱位點3癌基因的過度表達(dá)

內(nèi)因外因1物理因素2化學(xué)因素3生物因素等一漿細(xì)胞異常增殖1漿細(xì)胞異常增生

漿細(xì)胞的浸潤性增長和分泌異常免疫球蛋白2免疫球蛋白合成異常

異常球蛋白對骨髓細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)都會造成嚴(yán)重影響3多肽鏈合成異常二、正常體液免疫抑制三異常免疫球蛋白增生造成的病理損傷漿細(xì)胞異常增生單克隆免疫球蛋白免疫球蛋白片段組織變性炎細(xì)胞浸潤功能障礙血液粘稠(重鏈/輕鏈)病理生理臨床表現(xiàn)輕鏈的沉積→淀粉樣變性巨舌；唾液腺腫大；吸收不良；充血性心力衰竭；腎功能衰竭；神經(jīng)功能紊亂輕鏈蛋白尿；高鈣血癥與高尿酸血癥；淀粉樣變性；漿細(xì)胞浸潤→腎性尿毒癥氮質(zhì)血癥；成人范可尼氏綜合征（糖尿，氨基酸尿，腎小管性酸中毒）單克隆蛋白高濃度→粘稠度過高視力障礙，腦血管意外纖維蛋白聚合的障礙；M蛋白包裹血小板→血液凝固障礙紫瘢、鼻衄，其他出血現(xiàn)象正常球蛋白減少；遲發(fā)過敏反應(yīng)降低→感染肺炎球菌與葡萄球菌導(dǎo)致的肺炎；流感桿菌菌血癥；革蘭氏陰性膿毒癥；帶狀皰疹三、異常免疫球蛋白增殖所造成的病理損傷四、溶骨性病變漿細(xì)胞瘤大多伴有溶骨性破壞是骨質(zhì)形成細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂的結(jié)果高水平IL-6是使破骨細(xì)胞數(shù)量增多的重要因子與漿細(xì)胞的惡性增殖有非常密切的關(guān)系是骨髓瘤患者疾病惡化的重要原因之一單克隆免疫球蛋白增殖?。╩onoclonalgammopathy）是指患者體內(nèi)存在異常增多的單克隆免疫球蛋白的一類疾病。由于是單克隆細(xì)胞增殖，所以其產(chǎn)生的免疫球蛋白理化性質(zhì)十分均一，但無與抗體結(jié)合的活性，也無其它的免疫活性，所以又稱這類免疫球蛋白為M蛋白（monoclonalprotein）第三節(jié)常見免疫球蛋白增殖病多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma）是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，也稱漿細(xì)胞瘤（plasnocytoma），因其引起骨破壞而得名?；颊叱０橛胸氀?、腎功損害和免疫功能障礙。近年發(fā)病有增高趨勢，男性多發(fā)，男女比約為2:1，平均發(fā)病年齡是46.5歲。一、多發(fā)性骨髓瘤一多發(fā)性骨髓瘤（一）臨床癥狀

1骨質(zhì)變化：骨質(zhì)疏松和溶骨性病變，導(dǎo)致骨痛骨折，后期甚至形成腫塊。

2血象變化：惡性增殖的瘤細(xì)胞替代骨髓正常成分，引起貧血，粒細(xì)胞減少，血小板減少。一多發(fā)性骨髓瘤（一）臨床癥狀

3血液粘稠：導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的微循環(huán)灌注不足，引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，頭昏，耳鳴，視力障礙。

4淀粉樣變性：M蛋白的沉積，使腎小管上皮細(xì)胞淀粉樣變性，易發(fā)生“腎病綜合征”，最后腎衰，死亡。

多發(fā)性骨髓瘤患者骨破壞所致頭顱腫物及眼球突出一多發(fā)性骨髓瘤（二）特點

(1)骨髓中可見大量漿細(xì)胞

骨髓活檢

(2)血中大量單克隆M蛋白和本周氏蛋白尿

正常Ig含量降低(血尿化驗)(3)原發(fā)的溶骨性損害和廣泛骨質(zhì)疏松骨骼的壓痛和疼痛類型發(fā)生率（%）本周蛋白尿陽性（%）臨床特點IgG50～6050～

70典型癥狀I(lǐng)gA20～

2550～

70高粘綜合征較多見IgD1～

290骨髓外病變多見，溶骨病變多見，44%淀粉樣變IgE0.01少見

非分泌型1～

5無溶骨病變較少，神經(jīng)系統(tǒng)損害較多見

不同類型的多發(fā)性骨髓瘤特點巨球蛋白血癥（macroglobulinemia）是以分泌IgM的漿細(xì)胞惡性增殖為病理基礎(chǔ)的疾病。好發(fā)于老年男性。二、巨球蛋白血癥主要表現(xiàn)骨髓外浸潤，以淋巴結(jié)、肝和脾腫大等為