藥物毒性作用震顫麻痹的臨床表現(xiàn)課件

抗震顫麻痹藥延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室侯延麗抗震顫麻痹藥延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室侯延麗1一、概述震顫麻痹是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，分為：原發(fā)性：帕金森氏癥繼發(fā)性：帕金森氏綜合征

病因：1、腦部疾病2、中毒3、藥物毒性作用一、概述震顫麻痹是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，2震顫麻痹的臨床表現(xiàn)：肌張力升高、肌強(qiáng)直、肌震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙等。病變部位：黑質(zhì)紋狀體內(nèi)可能的病因與治療思路：1、腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)變性，多巴胺不足

2、5-HT不足。震顫麻痹的臨床表現(xiàn)：2、5-HT不足。3黑質(zhì)紋狀體尾核DAAch脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制興奮DA能神經(jīng)Ach能神經(jīng)黑質(zhì)紋狀體尾核DAAch脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制興奮DA能神經(jīng)4

治療思路：⑴補(bǔ)充DA；興奮DA受體⑵拮抗Ach的作用2、錐體外系的另一對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)：組胺（興奮）、5-HT（抑制）的平衡被破壞——5-HT不足。治療思路：⑴應(yīng)用抗組胺藥⑵補(bǔ)充5-HT的前體物—5-羥色氨酸治療思路：5

3、自由基學(xué)說(shuō)近來(lái)的研究結(jié)果表明：⑴一些神經(jīng)毒物質(zhì)使腦內(nèi)自由基生成增多⑵清除自由基的酶(過(guò)氧化氫酶、過(guò)氧化物酶）缺乏⑶長(zhǎng)期應(yīng)用補(bǔ)充腦內(nèi)DA的藥物，使腦內(nèi)DA的含量升高，在MAO-B的作用下，DA代謝生成自由基，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死以致病情進(jìn)一步惡化。治療思路：⑴應(yīng)用抗氧化劑⑵應(yīng)用MAO-B抑制劑

3、自由基學(xué)說(shuō)6

4、藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維變性，NA不足，導(dǎo)致患者出現(xiàn)“凍結(jié)現(xiàn)象”。治療思路：補(bǔ)充去甲腎上腺素的前體物。4、藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維變性，NA不足，導(dǎo)致患7綜上所訴：1、研究正在進(jìn)展，治療思路各有依據(jù)，且不同程度有效；2、但不能根治；3、各藥不同程度的存在著或大或小的不良反應(yīng)。

因此，治療應(yīng)：1、根據(jù)病人情況選藥；2、治療方案?jìng)€(gè)體化。

綜上所訴：8

抗震顫麻痹藥主要有三類：擬多巴胺類藥及外周多巴脫羧酶抑制藥單胺氧化酶B抑制藥抗膽堿藥抗震顫麻痹藥擬多巴胺類藥及外周多巴脫羧酶抑制藥9

一、擬多巴胺類藥及外周多巴脫羧酶抑制藥

左旋多巴（levodopa，L-dopa）【體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)及與其藥理作用的關(guān)系】

大部分在外周DA外周不良反應(yīng)

L-多巴1%進(jìn)入中樞DA抗PD作用多巴脫羧酶多巴脫羧酶肝一、擬多巴胺類藥及外周多巴脫羧酶抑制10【作用與應(yīng)用】1、抗震顫麻痹為對(duì)癥治療2、治療肝昏迷促病人蘇醒，但不能改善肝功能。關(guān)于肝昏迷的偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)：

苯丙胺酸

酪胺酸脫羧苯乙胺酪胺正常時(shí)在肝內(nèi)MAO清除肝衰時(shí)進(jìn)入中樞β羥化酶苯乙醇胺β羥酪胺取代NA及DA肝昏迷癥狀【作用與應(yīng)用】苯丙胺酸脫羧苯乙胺正常時(shí)在肝內(nèi)MAO清除肝衰11【不良反應(yīng)】（一）胃腸道反應(yīng)1、惡心、嘔吐、食欲減退；2、潰瘍出血、穿孔。（二）心血管反應(yīng)：體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常（三）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)1、精神障礙失眠、焦慮、噩夢(mèng)、幻覺(jué)、妄想、抑郁等2、運(yùn)動(dòng)障礙異常運(yùn)動(dòng)⑴不自主運(yùn)動(dòng)：①?gòu)埧?、咬牙、伸舌、皺眉、扭頸等②舞蹈樣運(yùn)動(dòng)⑵“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”3、偶致驚厥（四）其他

括瞳、眼壓升高、性活動(dòng)增強(qiáng)等

【不良反應(yīng)】12【藥物相互作用】1、與VitB6合用：VitB6是多巴脫羧酶的輔酶，合用外周不良反應(yīng)加重。2、與抗精神病藥、利血平合用：抗L-多巴的治療作用，并引起錐體外系不良反應(yīng)。3、與單胺氧化酶抑制劑合用：⑴MAO-B抑制劑：L-多巴作用增強(qiáng)；但大劑量可引起血壓升高；⑵MAO-A抑制劑：可引起高血壓危象、心律失常。應(yīng)避免合用?！舅幬锵嗷プ饔谩?3外周多巴脫羧酶抑制劑

卡比多巴（carbidopa）

芐絲肼（benserazide）【作用特點(diǎn)】單獨(dú)應(yīng)用無(wú)抗PD的作用；與L-多巴合用：1.減輕外周不良反應(yīng)；2.增強(qiáng)L-多巴的作用?！緩?fù)方制劑】1、信尼麥（心寧美）：卡比多巴+L-多巴（1：4、1：10、心寧美控釋劑）2、美多巴：芐絲肼+L-多巴（1：4）外周多巴脫羧酶抑制劑14

溴隱停（bromocriptine）

為半合成的麥角生物堿【藥理作用】直接激動(dòng)錐體外系的DA受體【應(yīng)用】1、PD：應(yīng)用L-多巴及復(fù)方制劑效差者有效；與L-多巴及復(fù)方制劑同用，減少后者用量和不良反應(yīng)。2、高催乳素血癥、退乳、肢端肥大癥3、肝昏迷溴隱停（bromocriptine）15【不良反應(yīng)】1、消化道反應(yīng)較L-多巴少2、中樞反應(yīng)：精神癥狀：較L-多巴多開(kāi)關(guān)現(xiàn)象：較少3、雷諾氏現(xiàn)象4、心絞痛、心肌梗死者禁用。

培高利特（pergolide）：亦為半合成的麥角生物堿，作用較溴隱停強(qiáng)且作用時(shí)間長(zhǎng)。【不良反應(yīng)】16

金剛烷胺（amantadine）【藥理作用及抗PD作用】1、促進(jìn)DA能神經(jīng)合成、釋放DA；2、抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)DA的再攝?。?、抗膽堿作用特點(diǎn)：⑴起效快（48h達(dá)高峰）；⑵用藥5~12周藥效減退，停用一段時(shí)間后，可恢復(fù)藥效。金剛烷胺（amantadi17【不良反應(yīng)】1、下肢皮膚網(wǎng)狀青斑2、踝部水腫3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：⑴激動(dòng)、失眠、注意力不集中、運(yùn)動(dòng)失調(diào)；與抗膽堿藥合用更易出現(xiàn)腎功能不良者易發(fā)生⑵偶致驚厥。4、有致畸報(bào)道【不良反應(yīng)】18

二、單胺氧化酶B抑制劑

司立吉蘭（selegiline）【藥理作用】1、特異性地抑制MAO-B2、抑制DA再攝取【應(yīng)用】1.與VitE合用，治療早期PD，推遲L-多巴的應(yīng)用；2.與L-多巴合用（應(yīng)減少劑量50%）。【不良反應(yīng)】眩暈、焦慮、幻覺(jué)、失眠。減少L-DA的用量、增強(qiáng)療效、減輕不良反應(yīng)減少自由基生成，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞二、單胺氧化酶B抑制劑減少L-DA的用量、增強(qiáng)療效、19三、抗膽堿藥【藥理作用】拮抗中樞紋狀體通路的Ach作用。【應(yīng)用】1、輕度PD患者2、對(duì)L-多巴耐受和過(guò)敏者3、抗精神病藥所致帕金森氏癥者4、與L-多巴合用，增強(qiáng)療效。

常用藥物：東莨菪堿、阿托品（不良反應(yīng)多）

苯海索、卡馬特靈

特點(diǎn)：1、外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/12。2、抗震顫效好，對(duì)流涎有改善作用；對(duì)肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩效差。3、不良反應(yīng)與阿托品相似。三、抗膽堿藥特點(diǎn)：20思考題1、試分析L-多巴治療震顫麻痹的利與弊2、試分析抗震顫麻痹藥合用的效果及注意事項(xiàng):⑴L-多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑合用⑵L-多巴與溴隱停合用⑶L-多巴與MAO-B合用⑷L-多巴與中樞性抗Ach藥合用思考題21抗震顫麻痹藥延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室侯延麗抗震顫麻痹藥延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室侯延麗22一、概述震顫麻痹是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，分為：原發(fā)性：帕金森氏癥繼發(fā)性：帕金森氏綜合征

病因：1、腦部疾病2、中毒3、藥物毒性作用一、概述震顫麻痹是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，23震顫麻痹的臨床表現(xiàn)：肌張力升高、肌強(qiáng)直、肌震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙等。病變部位：黑質(zhì)紋狀體內(nèi)可能的病因與治療思路：1、腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)變性，多巴胺不足

2、5-HT不足。震顫麻痹的臨床表現(xiàn)：2、5-HT不足。24黑質(zhì)紋狀體尾核DAAch脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制興奮DA能神經(jīng)Ach能神經(jīng)黑質(zhì)紋狀體尾核DAAch脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制興奮DA能神經(jīng)25

治療思路：⑴補(bǔ)充DA；興奮DA受體⑵拮抗Ach的作用2、錐體外系的另一對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)：組胺（興奮）、5-HT（抑制）的平衡被破壞——5-HT不足。治療思路：⑴應(yīng)用抗組胺藥⑵補(bǔ)充5-HT的前體物—5-羥色氨酸治療思路：26

3、自由基學(xué)說(shuō)近來(lái)的研究結(jié)果表明：⑴一些神經(jīng)毒物質(zhì)使腦內(nèi)自由基生成增多⑵清除自由基的酶(過(guò)氧化氫酶、過(guò)氧化物酶）缺乏⑶長(zhǎng)期應(yīng)用補(bǔ)充腦內(nèi)DA的藥物，使腦內(nèi)DA的含量升高，在MAO-B的作用下，DA代謝生成自由基，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死以致病情進(jìn)一步惡化。治療思路：⑴應(yīng)用抗氧化劑⑵應(yīng)用MAO-B抑制劑

3、自由基學(xué)說(shuō)27

4、藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維變性，NA不足，導(dǎo)致患者出現(xiàn)“凍結(jié)現(xiàn)象”。治療思路：補(bǔ)充去甲腎上腺素的前體物。4、藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維變性，NA不足，導(dǎo)致患28綜上所訴：1、研究正在進(jìn)展，治療思路各有依據(jù)，且不同程度有效；2、但不能根治；3、各藥不同程度的存在著或大或小的不良反應(yīng)。

因此，治療應(yīng)：1、根據(jù)病人情況選藥；2、治療方案?jìng)€(gè)體化。

綜上所訴：29

抗震顫麻痹藥主要有三類：擬多巴胺類藥及外周多巴脫羧酶抑制藥單胺氧化酶B抑制藥抗膽堿藥抗震顫麻痹藥擬多巴胺類藥及外周多巴脫羧酶抑制藥30

一、擬多巴胺類藥及外周多巴脫羧酶抑制藥

左旋多巴（levodopa，L-dopa）【體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)及與其藥理作用的關(guān)系】

大部分在外周DA外周不良反應(yīng)

L-多巴1%進(jìn)入中樞DA抗PD作用多巴脫羧酶多巴脫羧酶肝一、擬多巴胺類藥及外周多巴脫羧酶抑制31【作用與應(yīng)用】1、抗震顫麻痹為對(duì)癥治療2、治療肝昏迷促病人蘇醒，但不能改善肝功能。關(guān)于肝昏迷的偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)：

苯丙胺酸

酪胺酸脫羧苯乙胺酪胺正常時(shí)在肝內(nèi)MAO清除肝衰時(shí)進(jìn)入中樞β羥化酶苯乙醇胺β羥酪胺取代NA及DA肝昏迷癥狀【作用與應(yīng)用】苯丙胺酸脫羧苯乙胺正常時(shí)在肝內(nèi)MAO清除肝衰32【不良反應(yīng)】（一）胃腸道反應(yīng)1、惡心、嘔吐、食欲減退；2、潰瘍出血、穿孔。（二）心血管反應(yīng)：體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常（三）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)1、精神障礙失眠、焦慮、噩夢(mèng)、幻覺(jué)、妄想、抑郁等2、運(yùn)動(dòng)障礙異常運(yùn)動(dòng)⑴不自主運(yùn)動(dòng)：①?gòu)埧凇⒁а馈⑸焐?、皺眉、扭頸等②舞蹈樣運(yùn)動(dòng)⑵“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”3、偶致驚厥（四）其他

括瞳、眼壓升高、性活動(dòng)增強(qiáng)等

【不良反應(yīng)】33【藥物相互作用】1、與VitB6合用：VitB6是多巴脫羧酶的輔酶，合用外周不良反應(yīng)加重。2、與抗精神病藥、利血平合用：抗L-多巴的治療作用，并引起錐體外系不良反應(yīng)。3、與單胺氧化酶抑制劑合用：⑴MAO-B抑制劑：L-多巴作用增強(qiáng)；但大劑量可引起血壓升高；⑵MAO-A抑制劑：可引起高血壓危象、心律失常。應(yīng)避免合用。【藥物相互作用】34外周多巴脫羧酶抑制劑

卡比多巴（carbidopa）

芐絲肼（benserazide）【作用特點(diǎn)】單獨(dú)應(yīng)用無(wú)抗PD的作用；與L-多巴合用：1.減輕外周不良反應(yīng)；2.增強(qiáng)L-多巴的作用?！緩?fù)方制劑】1、信尼麥（心寧美）：卡比多巴+L-多巴（1：4、1：10、心寧美控釋劑）2、美多巴：芐絲肼+L-多巴（1：4）外周多巴脫羧酶抑制劑35

溴隱停（bromocriptine）

為半合成的麥角生物堿【藥理作用】直接激動(dòng)錐體外系的DA受體【應(yīng)用】1、PD：應(yīng)用L-多巴及復(fù)方制劑效差者有效；與L-多巴及復(fù)方制劑同用，減少后者用量和不良反應(yīng)。2、高催乳素血癥、退乳、肢端肥大癥3、肝昏迷溴隱停（bromocriptine）36【不良反應(yīng)】1、消化道反應(yīng)較L-多巴少2、中樞反應(yīng)：精神癥狀：較L-多巴多開(kāi)關(guān)現(xiàn)象：較少3、雷諾氏現(xiàn)象4、心絞痛、心肌梗死者禁用。

培高利特（pergolide）：亦為半合成的麥角生物堿，作用較溴隱停強(qiáng)且作用時(shí)間長(zhǎng)。【不良反應(yīng)】37

金剛烷胺（amantadine）【藥理作用及抗PD作用】1、促進(jìn)DA能神經(jīng)合成、釋放DA；2、抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)DA的再攝取；3、抗膽堿作用特點(diǎn)：⑴起效快（48h達(dá)高峰）；⑵用藥5~12周藥效減退，停用一段時(shí)間后，可恢復(fù)藥效。金剛烷胺（amantadi38【不良反應(yīng)】1、下肢皮膚網(wǎng)狀青斑2、踝部水腫3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：⑴激動(dòng)、失眠、注意力不集中、運(yùn)動(dòng)失調(diào)；與抗膽堿藥合用更易出現(xiàn)