解讀《白三烯受體拮抗劑在兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用共識》

盡早開啟長期獲益解讀《白三烯受體拮抗劑在兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用共識》11.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科臨床雜志2016,31(13):973-977.02-2020-RESP-1204683-0104主要內(nèi)容01共識關(guān)于孟魯司特在哮喘急性期的推薦03孟魯司特作為哮喘長期控制劑在哮喘急性期的應(yīng)用04孟魯司特早期起始治療兒童哮喘02白三烯在多個(gè)層面參與哮喘炎癥反應(yīng)白三烯受體拮抗劑在兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用共識1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科臨床雜志2016,31(13):973-977.指南共識作者主要內(nèi)容中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘變應(yīng)性鼻炎安全性《中華實(shí)用兒科臨床雜志》2016年6月│第31卷│第13期中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組白三烯受體拮抗劑在兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用共識輕至中度哮喘急性發(fā)作時(shí)，在短效β2受體激動劑基礎(chǔ)上口服孟魯司特，能更加快速而明顯緩解癥狀，減輕哮喘嚴(yán)重程度2（證據(jù)等級：B）2015年版GINA指出，急性期緩解治療的家庭初始治療階段，孟魯司特可有效減少哮喘加重的風(fēng)險(xiǎn)及改善后續(xù)可能發(fā)生的哮喘急性發(fā)作癥狀3-5（證據(jù)等級：A）建議在哮喘急性發(fā)作期癥狀控制后繼續(xù)維持白三烯受體拮抗劑治療至少5-7天或作為控制藥物長期維持1孟魯司特用于哮喘急性期緩解治療方案11.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科臨床雜志2016,31(13):973-977.2.HarmanciK,etal.2006;96(5):731-735.3.GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,2015.Availablefrom:4.RobertsonCF,etal.AmJRespirCritCareMed.

2007;175(4):323-329.5.BacharierLB,etal;CARENetwork.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.主要內(nèi)容01共識關(guān)于孟魯司特在哮喘急性期的推薦03孟魯司特作為哮喘長期控制劑在哮喘急性期的應(yīng)用04孟魯司特早期起始治療兒童哮喘02白三烯在多個(gè)層面參與哮喘炎癥反應(yīng)氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因氣道炎癥癥狀哮喘癥狀喘息氣促胸悶咳嗽觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)病毒性呼吸道感染過敏原或刺激物暴露運(yùn)動天氣變化6.GlobalInitiativeforAsthma.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,2017.Availablefrom:半胱氨酰白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科臨床雜志2016,31(13):973-977.半胱氨酰白三烯主要由以下細(xì)胞合成并釋放肥大細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞半胱氨酰白三烯與CysLTs受體結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)1234引起支氣管平滑肌收縮、血管內(nèi)皮通透性增加、粘液分泌亢進(jìn)與呼吸道組織纖維化和重塑有關(guān)促進(jìn)炎性細(xì)胞（例如嗜酸性粒細(xì)胞）的遷徙、存活和活化與其他炎癥介質(zhì)（例如IL-13）相互作用，放大炎性反應(yīng)半胱氨酰白三烯

在多個(gè)層面參與哮喘炎癥反應(yīng)①支氣管收縮②血管通透性增加③粘液分泌亢進(jìn)氣道重塑/組織纖維化炎癥反應(yīng)Th2免疫反應(yīng)7.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.半胱氨酰白三烯

收縮支氣管、增加血管通透性和粘液分泌粘液運(yùn)輸減少氣道上皮細(xì)胞粘液分泌增加陽離子蛋白（上皮細(xì)胞損傷）平滑肌支氣管收縮和增殖血管水腫炎癥細(xì)胞（主要為肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）釋放感覺神經(jīng)C纖維速激肽釋放增加嗜酸性粒細(xì)胞募集白三烯8.HayDWP,etal.TrendsPharmacolSci1995;16:304-309.半胱氨酰白三烯

致支氣管收縮的效應(yīng)較組胺強(qiáng)1000倍*一項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示9：LTC4LTD4LTE4*以摩爾為單位。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)體外試驗(yàn)，研究人員從實(shí)驗(yàn)室或供應(yīng)商獲得白三烯等炎癥介質(zhì)，從2名因支氣管癌而接受手術(shù)的哮喘患者中獲得肺組織（濕重約200g），這2名哮喘患者病史至少10年，并對白樺花粉過敏。研究旨在確定哮喘患者的肺部產(chǎn)生白三烯的可能性，并確定半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）對過敏原誘導(dǎo)的支氣管收縮的作用。9.DahlénSE,etal.ProcNatlAcadSciUSA1983;80(6):1712-1716.LTD4和LTE4可增加粘蛋白mRNA表達(dá)100nMLTD4可增加層粘連蛋白β2亞基mRNA表達(dá)半胱氨酰白三烯顯著增加氣道上皮細(xì)胞表達(dá)粘蛋白

和層粘連蛋白β2亞基表達(dá)，可能引起氣道重塑一項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示10：與對照組的組間差異：*P<0.01，**P<0.001研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)體外試驗(yàn)，旨在探討半胱氨酰白三烯對氣道上皮細(xì)胞中粘蛋白（Tn）、層粘連蛋白（Ln）β2亞基合成的影響，并試圖確定介導(dǎo)這種效應(yīng)的白三烯受體。研究者使用LTD4和LTE4刺激BEAS-2B人氣道上皮細(xì)胞，并使用免疫細(xì)胞化學(xué)、免疫印跡法、流式細(xì)胞術(shù)和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）評估。此外，研究者于LTD4或LTE4刺激前30分鐘內(nèi)在部分細(xì)胞培養(yǎng)皿中加入1μM孟魯司特或BAYu9773，以阻斷白三烯效應(yīng)。10.AltrajaS,etal.RespirRes.2008;9:44.n=12n=1244444444半胱氨酰白三烯與其他炎癥介質(zhì)相互作用a白三烯與這些炎癥介質(zhì)可相互調(diào)節(jié)活性b白三烯可調(diào)節(jié)這些炎癥介質(zhì)的活性c這些炎癥介質(zhì)可調(diào)節(jié)白三烯的活性IL=白介素GMCSF=粒性細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落剌激因子IFN=干擾素TNF=腫瘤壞死因子NO=一氧化氮PAF=血小板活化因子PAI=纖溶酶原激活物抑制劑ICAM=細(xì)胞間粘附分MIP=巨噬細(xì)胞炎性蛋白MMP=基質(zhì)金屬蛋白酶EDN=嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素EosProtX=嗜酸性粒細(xì)胞蛋白XRANTES=調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌細(xì)胞因子ECP=嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白NF-κB=核轉(zhuǎn)錄因子-κBEGF=上皮生長因子Mac=巨噬細(xì)胞分化抗原NGF=神經(jīng)生長因子MCP=巨噬細(xì)胞趨化蛋白TGFβ=轉(zhuǎn)化生長因子-β11.Peters-GoldenM,etal.ClinExpAllergy.2006;36(6):689-703.半胱氨酰白三烯IL-3IL-4IL-5IL-13GMCSFIL-1IFN-γTNF-α內(nèi)皮素NOPAFPAI-1氧化劑ICAM-1IL-6IL-8IL-10IL-12MIP-1αMIP-1βPAI-1MMP-1組胺EDN趨化因子EosProtXRANTESECPNF-κBEGFMac-1β整合素P選擇素IL-16NGFMCP-1C5aTGFβabc半胱氨酰白三烯可調(diào)控這些炎癥介質(zhì)這些炎癥介質(zhì)可調(diào)控半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞

遷徙、活化和存活12.RothenbergME.NEnglJMed1998;338(22):1592-1600.13.NagataM,SaitoK.IntArchAllergyImmunol.2003;131Suppl1:7-10.血液組織滾動黏附移行嗜酸性粒細(xì)胞組織細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞活化和存活半胱氨酰白三烯選擇素整合素半胱氨酰白三烯可以促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子（例如IL-13）、提高相應(yīng)受體的表達(dá)14，并通過CysLT1受體信號傳導(dǎo)，影響免疫反應(yīng)的啟動7Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子也可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞合成和分泌半胱氨酰白三烯、提高CysLT1受體的表達(dá)14半胱氨酰白三烯與Th2細(xì)胞因子相互作用，

放大炎癥反應(yīng)LTD4嗜酸性粒細(xì)胞IL-13受體IL-13CysLT1受體Th2細(xì)胞平滑肌細(xì)胞7.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.AdaptedfromPeters-GoldenM,etal(2007)半胱氨酰白三烯是哮喘重要的炎癥介質(zhì)，

在多個(gè)層面參與哮喘炎癥反應(yīng)7.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.8.HayDWP,etal.TrendsPharmacolSci1995;16:304-309.10.AltrajaS,etal.RespirRes.2008;9:44.11.Peters-GoldenM,etal.ClinExpAllergy.2006;36(6):689-703.14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed2007;357(18):1841-1854.①收縮氣道平滑?、谠黾友芡ㄍ感寓?/p>

促進(jìn)粘液分泌8可能引起氣道重塑，加重哮喘病理改變10引起炎癥反應(yīng)，與其他炎癥介質(zhì)相互作用11影響免疫反應(yīng)14孟魯司特起效快速，有效控制哮喘14主要終點(diǎn)結(jié)果：15.與安慰劑相比，孟魯司特顯著改善FEV1（P<0.001）和日間哮喘癥狀（P<0.001）。16.與安慰劑相比，孟魯司特顯著改善清晨FEV1（P<0.001）。19.孟魯司特組、倍氯米松組和安慰劑組的哮喘控制天數(shù)百分比分別為41.4%、41.1%和26.8%，孟魯司特組與倍氯米松組沒有顯著差異（P=0.929），均高于安慰劑組（均為P<0.001）。20.治療期間孟魯司特組80%和沙美特羅組83.3%的患者沒有出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，兩組比較的相對風(fēng)險(xiǎn)為1.20，達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)。研究設(shè)計(jì)：a.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，在15歲及以上哮喘患者中探討孟魯司特的療效。研究共納入681名慢性哮喘患者，在2周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特10mgqd（n=408）或安慰劑（n=273）治療12周，最后在3周雙盲洗脫期時(shí)，部分接受孟魯司特的患者以盲法的方式轉(zhuǎn)為安慰劑治療。研究期間，23%的患者同時(shí)使用ICS。主要終點(diǎn)為第一秒用力呼氣量（FEV1）和日間哮喘癥狀。b.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，在6-14歲的哮喘兒童中探討孟魯司特的療效。研究共納入336名6-14歲的哮喘兒童，在2周安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特5mgqd（n=201）或安慰劑（n=135）治療8周。研究期間，孟魯司特組39%和安慰劑組33%的兒童同時(shí)使用ICS。主要終點(diǎn)為清晨第一秒用力呼氣量（FEV1）較基線的變化。c.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，在輕度哮喘患者中，評估孟魯司特對呼出氣一氧化氮和呼出氣冷凝液中過氧化氫、半胱氨酰白三烯的作用。研究共納入20名18-65歲的輕度哮喘患者，在1周導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特10mgqd或安慰劑治療2周，在1周洗脫期后，交換治療方案治療2周，最后進(jìn)入1周洗脫期。研究終點(diǎn)包括呼出氣一氧化氮水平、呼出氣冷凝液中過氧化氫、半胱氨酰白三烯水平。d.一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、安慰劑對照的交叉研究，在輕度持續(xù)性哮喘患者中，比較白三烯受體拮抗劑與吸入性糖皮質(zhì)激素的臨床療效和抗炎效果。研究共納入21名18-65歲的輕度持續(xù)性哮喘患者，在1-2周安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受氫氟烷曲安奈德450μgqd或孟魯司特10mgqd治療4周，在洗脫期后，交換治療方案治療4周。主要終點(diǎn)為乙酰甲膽堿PD20，即乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)以第一秒用力呼氣量（FEV1）降低20%時(shí)所吸入的乙酰甲膽堿的劑量來評價(jià)氣道高反應(yīng)性。e.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，比較白三烯受體拮抗劑和吸入性糖皮質(zhì)激素的療效。研究共納入782名哮喘患者，在2周單盲、安慰劑導(dǎo)入期后，隨機(jī)接受孟魯司特10mgqd（n=339）、倍氯米松200μgbid（n=332）或安慰劑（n=111）治療6周。主要終點(diǎn)為治療期間哮喘控制天數(shù)的百分比。f.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究，比較孟魯司特聯(lián)合氟替卡松與沙美特羅聯(lián)合氟替卡松的療效。研究共納入1473名14-73歲的中-重度持續(xù)性哮喘患者，在4周氟替卡松導(dǎo)入期后，隨機(jī)加用沙美特羅84μg/d（n=730）或孟魯司特10mgqd（n=743）治療48周。主要終點(diǎn)為治療期間出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的患者百分比，哮喘急性發(fā)作定義為哮喘癥狀加重或惡化，而需要就診、急診、住院或使用激素（口服、靜注或肌注）。1d1w2w…1天內(nèi)可見癥狀改善，作為哮喘控制劑，有助于減少急救用藥量15a,16b1周內(nèi)炎癥指標(biāo)呼出氣一氧化氮（FeNO）水平降低17c2周內(nèi)氣道高反應(yīng)性降低18d治療持續(xù)數(shù)周或數(shù)月時(shí)，有效改善肺功能和哮喘癥狀19e,20f六項(xiàng)在哮喘患者中開展的研究分別顯示15-20：14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed.2007;357(18):1841-1854.15.ReissTF,etal.ArchInternMed.1998;158(11):1213-1220.16.KnorrB,etal.JAMA.1998;279(15):1181-6118.17.SandriniA,etal.Chest.2003;124(4):1334-1340.18.DempseyOJ,etal.JAllergyClinImmunol.2002;109(1):68-74.19.IsraelE,etal.JAllergyClinImmunol.2002;110(6):847-854.20.IlowiteJ,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004;92(6):641-648.主要內(nèi)容01共識關(guān)于孟魯司特在哮喘急性期的推薦03孟魯司特作為哮喘長期控制劑在哮喘急性期的應(yīng)用04孟魯司特早期起始治療兒童哮喘02白三烯在多個(gè)層面參與哮喘炎癥反應(yīng)注意：順爾寧?(孟魯司特鈉)的適應(yīng)癥是哮喘的預(yù)防和長期治療，以及改善過敏性鼻炎引起的癥狀，口服順爾寧?治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。應(yīng)告知患者準(zhǔn)備適當(dāng)?shù)膿尵扔盟?。哮喘急性期尿白三烯水平顯著增加P<0.00121.GreenSA,etal.Thorax.2004;59(2):100-104.研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心臨床研究，旨在分析哮喘患者在急救時(shí)和14天隨訪期間體內(nèi)的白三烯活性，并探討氣流受限程度與氣道內(nèi)白三烯活性的關(guān)系。研究共納入184名15-54歲的患者，這些患者因出現(xiàn)中至重度哮喘急性發(fā)作而被送往醫(yī)院急救，在到達(dá)醫(yī)院后的60分鐘內(nèi)和住院期間的規(guī)定時(shí)間測量第一秒用力呼氣量（FEV1）。研究人員在患者入院時(shí)和/或出院前采集LTE4尿液樣本。2周后患者進(jìn)入隨訪，在此期間重復(fù)測量FEV1并繼續(xù)采集LTE4尿液樣本。一項(xiàng)在184名15-54歲的哮喘患者中開展的研究顯示21：AllergolInt.2017Sep;66S:S21-S26.UjinoM,SugimotoN,KoizumiY,RoS,KojimaY,AsaeKH,YamashitaN,OhtaK,andNagaseHLeukotrienereceptorantagonistattenuatedairwayinflammationandhyperresponsivenessinadouble-strandedRNA-inducedasthmaexacerbationmodel在病毒誘發(fā)的哮喘急性期模型中，孟魯司特有效抑制氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥，提示半胱氨酰白三烯是一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)研究結(jié)論22.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c人體模型存在差異，該研究僅供參考。PBSi.p.陰性對照組（正常小鼠）028424950515253545556時(shí)間(天)OVA/明礬i.p.OVA

i.n.簡單哮喘模型病毒誘發(fā)的哮喘急性期模型OVA/明礬i.p.PBS

i.p.PBS

i.n.PBS

i.p.OVA

i.n.PolyI:Ci.n.PBS

i.n.PBS

i.p.PBS

i.n.PBS

i.p.++++在病毒誘發(fā)的哮喘急性期模型中

探討孟魯司特的效果22.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c人體模型存在差異，該研究僅供參考。LTRA=白三烯受體拮抗劑，研究使用了孟魯司特（與PBS緩沖液配成濃度為30mg/kg的溶液500μL）PBS=磷酸鹽緩沖液；OVA=卵清蛋白；PolyI:C=聚肌胞苷酸；i.p.=腹腔注射給藥；i.n.=鼻腔給藥研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)動物模型研究，旨在探討半胱氨酰白三烯在病毒誘發(fā)的哮喘急性期模型中的作用，因此研究使用病毒雙鏈RNA類似物【聚肌胞苷酸（polyI:C）】設(shè)計(jì)了一種小鼠模型，并分析同時(shí)服用白三烯受體拮抗劑孟魯司特的效果。研究為期56天，使用6周齡的雄性A/J小鼠，設(shè)計(jì)①陰性對照組：小鼠在第0、28、42和49天腹腔注射磷酸鹽緩沖液（PBS緩沖液），在第50-55天鼻腔給予+腹腔注射PBS緩沖液；②簡單哮喘模型：小鼠在第0、28、42和49天腹腔注射卵清蛋白（OVA）10μg/明礬2mg，在第50-52天鼻腔給予OVA+腹腔注射PBS緩沖液，在第53-55天鼻腔給予+腹腔注射PBS緩沖液；③病毒誘發(fā)的哮喘急性期模型：分成3組，所有小鼠在第0、28、42和49天腹腔注射OVA10μg/明礬2mg，急性期對照組小鼠在第50-52天鼻腔給予OVA+腹腔注射PBS緩沖液，在第53-55天鼻腔給予polyI:C+腹腔注射PBS緩沖液；緩解治療組小鼠在第50-52天鼻腔給予OVA+腹腔注射PBS緩沖液，在第53-55天鼻腔給予polyI:C+腹腔注射孟魯司特（與PBS緩沖液配成濃度為30mg/kg的溶液500μL）；控制治療組小鼠在第50-52天鼻腔給予OVA+腹腔注射孟魯司特，在第53-55天鼻腔給予polyI:C+腹腔注射孟魯司特（劑量與緩解治療組一致）。研究終點(diǎn)于第56天評估，包括氣道高反應(yīng)性、支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、總細(xì)胞計(jì)數(shù)等。急性期對照組緩解治療組控制治療組PBS

i.p.PBS

i.p.LTRAi.p.LTRAi.p+孟魯司特顯著抑制嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥22.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.P<0.0083P<0.0083P<0.0083一項(xiàng)小鼠模型研究顯示22：動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c人體模型存在差異，該研究僅供參考。孟魯司特顯著降低IL-13和IL-922.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.孟魯司特顯著降低IL-13孟魯司特顯著降低IL-9n=6-8n=6-8組間比較：與簡單哮喘模型相比，*P<0.01；與急性期對照組相比，?P<0.01動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c人體模型存在差異，該研究僅供參考。一項(xiàng)小鼠模型研究顯示22：?孟魯司特顯著降低氣道高反應(yīng)性22.UjinoM,etal.AllergolInt.2017;66S:S21-S26.一項(xiàng)小鼠模型研究顯示22：與急性期對照組的組間比較：*P<0.0083，?P<0.00167動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c人體模型存在差異，該研究僅供參考。哮喘急性期，SABA基礎(chǔ)上加用孟魯司特

進(jìn)一步快速減輕哮喘嚴(yán)重程度2.HarmanciK,etal.2006;96(5):731-735.*組間比較：P<0.05研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，在2-5歲、處于輕-中度哮喘急性期的兒童中探討在短效β2受體激動劑（SABA）基礎(chǔ)上加用孟魯司特咀嚼片作為初始治療的安全性和有效性。研究共納入51名2-5歲的間歇性哮喘患兒，這些患兒僅按需使用SABA。在患兒抵達(dá)醫(yī)院后，臨床醫(yī)師對其進(jìn)行檢查并評估肺指數(shù)（PI）評分?；€時(shí)PI評分≤6且處于輕-中度哮喘急性期（按照GINA指南標(biāo)準(zhǔn)）的患兒允許進(jìn)入研究?；純涸诘?次沙丁氨醇（0.15mg/kg）霧化治療后，隨機(jī)加用孟魯司特咀嚼片4mg（n=25）或安慰劑（n=26）。1名孟魯司特組患者因在用藥15分鐘后出現(xiàn)嘔吐而退出研究。在20、40、60和180分鐘時(shí)，沙丁氨醇霧化吸入再加2倍劑量。第1個(gè)小時(shí)后研究人員評估口服激素需求，如果PI評分≥4分，則給予患兒口服強(qiáng)的松（1mg/kg）。哮喘急性期的嚴(yán)重程度通過PI評分評估，在20、40、60、90、120、180和240分鐘時(shí)評估。在240分鐘時(shí)患者決定是否需要住院。肺指數(shù)評分共評估5項(xiàng)參數(shù)：吸入空氣量、喘息、胸骨凹陷程度、腹式呼吸和血氧飽和度。一項(xiàng)在51名2-5歲的間歇性哮喘患兒中開展的研究顯示2：90分鐘起效哮喘急性期，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特

顯著改善肺功能23.ChaudhuryA,etal.LungIndia.2017;34(4):349-354.一項(xiàng)在198名>18歲、處于輕-中度哮喘急性期的哮喘患者中開展的研究顯示23：組間比較：aP=0.0033，bP=0.0376，cP=0.0003研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、對照研究，在處于輕-中度哮喘急性期的患者中評估常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特的療效。研究共納入198名>18歲、處于輕-中度哮喘急性期的患者，隨機(jī)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特10mgqd（n=99）或安慰劑（n=99）治療2周，隨訪4周。研究終點(diǎn)包括第一秒用力呼氣量（FEV1）、呼氣峰流速（PEFR）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、臨床癥狀發(fā)生率和復(fù)發(fā)率等。加用孟魯司特較安慰劑顯著提高FEV1加用孟魯司特較安慰劑顯著提高PEFR間歇性喘息患兒出現(xiàn)呼吸道疾病癥狀時(shí)，

口服孟魯司特（哮喘長期控制劑）緩解癥狀的療效

與霧化吸入布地奈德相當(dāng)5.BacharierLB,etal;CARENetwork.JAllergyClinImmunol.2008;122(6):1127-1135.一項(xiàng)為期12個(gè)月在238名12-59月齡的間歇性喘息患兒中開展的研究顯示5：主要終點(diǎn)結(jié)果：布地奈德混懸液或孟魯司特與安慰劑相比，均沒有顯著影響12個(gè)月內(nèi)無癥狀發(fā)作的天數(shù)（P=0.66）。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，在間歇性喘息的學(xué)齡前兒童中探討ICS和白三烯受體拮抗劑短程治療的有效性。研究共納入238名12-59月齡的中-重度間歇性喘息患兒，在沙丁胺醇基礎(chǔ)上接受為期7天的布地奈德混懸液1mgbid（n=96）、孟魯司特4mgqd（n=95）或安慰劑（n=47）治療，12個(gè)月內(nèi)若出現(xiàn)呼吸道疾病相關(guān)癥狀即重復(fù)同樣的治療。主要終點(diǎn)為12個(gè)月內(nèi)無癥狀發(fā)作的天數(shù)。次要終點(diǎn)包括下呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度（治療后的14天內(nèi)癥狀評分的曲線下面積）、第一次需口服激素的時(shí)間、口服激素的療程數(shù)、喘息次數(shù)、家長誤工天數(shù)、家長生活質(zhì)量、急性喘息發(fā)作的非計(jì)劃就醫(yī)次數(shù)和線性生長率等。P=NSP=NSP=0.022主要內(nèi)容01共識關(guān)于孟魯司特在哮喘急性期的推薦03孟魯司特作為哮喘長期控制劑在哮喘急性期的應(yīng)用04孟魯司特早期起始治療兒童哮喘02白三烯在多個(gè)層面參與哮喘炎癥反應(yīng)AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):315-322.BisgaardH,ZielenS,Garcia-GarciaML,JohnstonSL,GillesL,MentenJ,TozziCA,andPolosPMontelukastreducesasthmaexacerbationsin2-to5-year-oldchildrenwithintermittentasthma孟魯司特顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒的哮喘急性發(fā)作，并延緩哮喘急性發(fā)作時(shí)間研究結(jié)論24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.孟魯司特顯著減少間歇性哮喘患兒

由上呼吸道感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作和ICS使用24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.哮喘急性發(fā)作次數(shù)/年孟魯司特(n=265)

vs.安慰劑(n=257)：1.60vs.2.34

(P≤0.001)研究設(shè)計(jì)：PREVIA研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究，在2-5歲有間歇性哮喘癥狀史的患兒中探討孟魯司特預(yù)防病毒誘發(fā)性哮喘急性發(fā)作的療效。研究共納入549名2-5歲主要由上呼吸道感染引起癥狀的間歇性哮喘患兒，在2周單盲安慰劑洗脫期后隨機(jī)接受孟魯司特4mg或5mgqd（n=278）或安慰劑（n=271）治療12個(gè)月。主要終點(diǎn)為哮喘急性發(fā)作的次數(shù)。哮喘急性發(fā)作定義為連續(xù)3天出現(xiàn)日間癥狀，并同時(shí)出現(xiàn)以下一種情況：β受體激動劑使用≥2次/天，或使用口服/吸入糖皮質(zhì)激素作為急救藥物≥1天，或哮喘導(dǎo)致的住院。一項(xiàng)在549名2-5歲的間歇性哮喘患兒中開展的研究顯示24：孟魯司特顯著減少哮喘急性發(fā)作孟魯司特減少哮喘急性期ICS使用-32%-40%ICS使用次數(shù)/年孟魯司特(n=265)

vs.安慰劑(n=257)：0.66vs.1.10(P=0.027)孟魯司特顯著延緩哮喘急性發(fā)作24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.一項(xiàng)在549名2-5歲的間歇性哮喘患兒中開展的研究顯示24：*組間比較：P=0.024~2個(gè)月孟魯司特顯著降低間歇性哮喘患兒

全年內(nèi)急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.一項(xiàng)在549名2-5歲的間歇性哮喘患兒中開展的研究顯示24：冬春夏秋冬哮喘急性發(fā)作的患者百分比(%)安慰劑(n=257)孟魯司特4或5mgqd(n=265)P=0.017121086420月份(按北半球標(biāo)準(zhǔn))123456789101112AllergolInt.2018Jan;67(1):72-78.NagaoM,IkedaM,FukudaN,HabukawaC,KitamuraT,KatsunumaT,andFujisawaT;onbehalfoftheLePAT(LeukotrieneandPediatricAsthmaTranslationalResearchNetwork)investigatorsEarlycontroltreatmentwithmontelukastinpreschoolchildrenwithasthma:Arandomizedcontrolledtrial孟魯司特是輕度持續(xù)性哮喘（癥狀>1次/月、<1次/周）學(xué)齡前兒童的有效控制藥物研究結(jié)論25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.一項(xiàng)在93名1-5歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒中開展的研究25：研究背景與其他哮喘指南相比，日本兒童哮喘指南JGCA建議更早使用哮喘控制藥物，例如在哮喘癥狀>1次/月、<1次/周的學(xué)齡前兒童中26，因此研究在該人群中探討早期起始孟魯司特與按需SABA相比（無哮喘控制藥物）的療效JGCA推薦的<2歲哮喘兒童的治療方案26Step1Step2Step3Step4基礎(chǔ)治療按需使用SABALTRA和/或DSCG中劑量ICS高劑量ICS+LTRA添加治療LTRA和/或DSCG低劑量ICSLTRA或LABA*LABA*或茶堿**JGCA推薦的2-5歲哮喘兒童的治療方案26Step1Step2Step3Step4基礎(chǔ)治療按需使用SABALTRA和/或DSCG和/或低劑量ICS中劑量ICS高劑量ICS+以下1種或多種藥物：LTRA、茶堿、LABA或SFC添加治療LTRA和/或DSCGLTRA、LABA、SFC或茶堿考慮增加ICS/SFC至更高劑量或使用口服激素在學(xué)齡前兒童中盡早使用哮喘控制藥物的益處25：有助于預(yù)防哮喘急性發(fā)作和疾病進(jìn)展已有研究證實(shí)（ICS以外的）哮喘控制藥物的早期應(yīng)用獲得了良好的效果口服藥物有利于提高兒童的依從性25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.26.ArakawaH,etal.AllergolInt.2017;66(2):190-204.哮喘患兒的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.納入標(biāo)準(zhǔn)1年齡：1-5歲哮喘嚴(yán)重程度（根據(jù)日本兒童哮喘指南JGCA定義）2-5歲兒童：哮喘癥狀>1次/月，<1次/周1歲兒童：①哮喘癥狀>1次/月，<1次/周；②≥3次呼氣性喘息；③吸入短效β2受體激動劑后，呼氣性喘息、勞力性呼吸困難或外周動脈血氧飽和度（SpO2）有所改善；④由醫(yī)生確診特應(yīng)性皮炎、食物過敏或父母有哮喘史排除標(biāo)準(zhǔn)在研究開始前6個(gè)月內(nèi)接受治療：口服抗過敏藥物（包括白三烯受體拮抗劑）、吸入或口服激素、緩釋茶堿或長效β2受體激動劑+研究設(shè)計(jì)25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.日本一項(xiàng)多中心、開放性、隨機(jī)對照研究隨機(jī)分組按需SABA（無控制藥物）（n=46）孟魯司特4mg顆粒劑*（n=47）48周研究期間若4周內(nèi)超過5天出現(xiàn)呼氣性喘息和夜間睡眠障礙（或呼氣性喘息和呼吸困難），則加用ICS，此后若研究者決定開始降級治療，則停用ICS主要終點(diǎn)：加用ICS治療前哮喘急性發(fā)作**的次數(shù)次要終點(diǎn)：研究開始至首次出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的時(shí)間、至加用ICS的時(shí)間、無癥狀天數(shù)*若年齡滿6周歲，給予孟魯司特咀嚼片5mg**哮喘急性發(fā)作定義為：出現(xiàn)嚴(yán)重的喘息伴呼吸困難或血氧不足（SpO2<92%），需要口服激素治療或住院孟魯司特與僅按需使用SABA相比

減少~50%的哮喘急性發(fā)作25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.1.9次/年0.9*次/年按需SABA(n=46)哮喘急性發(fā)作發(fā)生率：50%孟魯司特(n=47)哮喘急性發(fā)作發(fā)生率：28%*組間比較：P=0.027研究設(shè)計(jì)：日本一項(xiàng)的多中心、開放性、隨機(jī)對照研究，在癥狀>1次/月、<1次/周的學(xué)齡前哮喘患兒中比較孟魯司特控制治療與按需使用β2受體激動劑（SABA）的療效。研究共納入93名1-5歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒（根據(jù)日本兒童哮喘指南定義），隨機(jī)接受孟魯司特4mg顆粒劑（n=47，若年齡滿6周歲，給予咀嚼片5mgqd）或按需使用SABA（n=46）治療48周。主要終點(diǎn)是加用ICS治療前哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，哮喘急性發(fā)作定義為出現(xiàn)嚴(yán)重的喘息伴呼吸困難或氧飽和度<92%，需要口服激素治療或住院。次要終點(diǎn)包括研究開始至首次出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的時(shí)間、至加用ICS的時(shí)間、無癥狀天數(shù)。一項(xiàng)在93名1-5歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒中開展的研究顯示25：孟魯司特顯著降低全年內(nèi)哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.-59%HR=0.41(P=0.004)一項(xiàng)在93名1-5歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒中開展的研究顯示25：研究設(shè)計(jì)：日本一項(xiàng)的多中心、開放性、隨機(jī)對照研究，在癥狀>1次/月、<1次/周的學(xué)齡前哮喘患兒中比較孟魯司特控制治療與按需使用β2受體激動劑（SABA）的療效。研究共納入93名1-5歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒（根據(jù)日本兒童哮喘指南定義），隨機(jī)接受孟魯司特4mg顆粒劑（n=47，若年齡滿6周歲，給予咀嚼片5mgqd）或按需使用SABA（n=46）治療48周。主要終點(diǎn)是加用ICS治療前哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，哮喘急性發(fā)作定義為出現(xiàn)嚴(yán)重的喘息伴呼吸困難或氧飽和度<92%，需要口服激素治療或住院。次要終點(diǎn)包括研究開始至首次出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的時(shí)間、至加用ICS的時(shí)間、無癥狀天數(shù)。孟魯司特組更少哮喘患兒加用ICS-55%HR=0.45(P=0.033)25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.一項(xiàng)在93名1-5歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒中開展的研究顯示25：研究設(shè)計(jì)：日本一項(xiàng)的多中心、開放性、隨機(jī)對照研究，在癥狀>1次/月、<1次/周的學(xué)齡前哮喘患兒中比較孟魯司特控制治療與按需使用β2受體激動劑（SABA）的療效。研究共納入93名1-5歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒（根據(jù)日本兒童哮喘指南定義），隨機(jī)接受孟魯司特4mg顆粒劑（n=47，若年齡滿6周歲，給予咀嚼片5mgqd）或按需使用SABA（n=46）治療48周。主要終點(diǎn)是加用ICS治療前哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，哮喘急性發(fā)作定義為出現(xiàn)嚴(yán)重的喘息伴呼吸困難或氧飽和度<92%，需要口服激素治療或住院。次要終點(diǎn)包括研究開始至首次出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的時(shí)間、至加用ICS的時(shí)間、無癥狀天數(shù)?？偨Y(jié)共識推薦在哮喘急性期開啟抗白三烯治療1半胱氨酰白三烯是哮喘早期和貫穿疾病始終的重要炎癥介質(zhì)，可介導(dǎo)一系列氣道炎癥反應(yīng)7；孟魯司特抑制半胱氨酰白三烯與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)，有效控制哮喘14在哮喘急性期，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用孟魯司特（哮喘長期控制劑）有助于緩解癥狀的嚴(yán)重程度，提高肺功能2,23在哮喘早期*開始孟魯司特治療顯著減少哮喘急性發(fā)作頻率24,25*例如間歇性哮喘患兒、癥狀>1次/月、<1次/周的輕度持續(xù)性哮喘患兒1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華實(shí)用兒科臨床雜志2016,31(13):973-977.2.HarmanciK,etal.2006;96(5):731-735.7.Peters-GoldenM.CurrAllergyAsthmaRep2008;8(4):367-373.14.Peters-GoldenM,HendersonWRJr.NEnglJMed.2007;357(18):1841-1854.23.ChaudhuryA,etal.LungIndia.2017;34(4):349-354.

24.BisgaardH,etal.AmJRespirCritCareMed.2005;171(4):315-322.25.NagaoM,etal.AllergolInt.2018;67(1):72-78.注意：順爾寧?(孟魯司特鈉)的適應(yīng)癥是哮喘的預(yù)防和長期治療，以及改善過敏性鼻炎引起的癥狀，口服順爾寧?治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。應(yīng)告知患者準(zhǔn)備適當(dāng)?shù)膿尵扔盟帯Ｌ幏角罢垍㈤啴a(chǎn)品詳細(xì)說明書。本資料僅供中國境內(nèi)的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作為學(xué)術(shù)參考，而非針對一般公眾，亦非廣告用途。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士做出的任何與治療有關(guān)的決定應(yīng)根據(jù)患者的具體情況并應(yīng)參照中國批準(zhǔn)的藥品說明書。本資料不得分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)?！就ㄓ妹Q】孟魯司特鈉顆粒；孟魯司特鈉咀嚼片【適應(yīng)癥】顆粒劑：適用于1歲以上兒童哮喘的預(yù)防和長期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動誘發(fā)的支氣管收縮。適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀（2歲至5歲兒童的季節(jié)性過敏性鼻炎和