治療藥物監(jiān)測與給藥方案2

第三章治療藥物監(jiān)測（TDM）與給藥方案

安徽醫(yī)科大學藥學院

第一節(jié)治療藥物監(jiān)測

一、概述治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmornitoring，TDM又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。TDM的定義定義：通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關藥動學參數(shù)，應用藥代動力學理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。

TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時候，能通過監(jiān)測血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應不佳，或者即便給予標準藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。

TDM的臨床意義使給藥方案個體化

診斷和處理藥物過量中毒

進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討新藥的給藥方案

節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率

降低治療費用

避免法律糾紛藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關系

名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙14～30μg/L普魯卡因胺4～8mg/L地

高

辛0.9～2μg/L普萘洛爾20～50μg/L苯妥英鈉10～20mg/L安

定0.5～2.5μg/L撲

米

酮10～20mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲

喹

酮5mg/L乙

琥

胺30～50mL/l奎

尼

丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺異噁唑90～100mg/L茶

堿10～20mg/L水楊酸鹽150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙

咪

嗪50～160μg/L

一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍藥物治療中的誤區(qū)

誤區(qū)：認為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結果顯示病人未出現(xiàn)相應的藥物反應，則應增加藥物用量。

傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達到預期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素:

①個體差異。②藥物劑型給藥途徑及生物利用度。③疾病狀況。

④合并用藥引起的藥物相互作用等等。

只有針對每個病人的具體情況制定出給藥方案(個體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用?？剐穆墒СＫ幤蒸斂ㄒ虬罚渲委煗舛确秶^窄，當過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達到療效還是過量引起的毒性反應，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低，導致治療失??；而對另一些人而言，則可能引起毒性反應。舉例：前者常常被誤誤認為為是藥藥物無無效(或選選擇不不當)，后后者則則被認認為是是病人人對藥藥物的的耐受受性太太差，，因此此放棄棄使用用，甚甚至最最終有有可能能認為為該例例心律律失常常難以以治療療。而而實際際上，，患者者的心心臟卻卻可能能一直直未能能處于于有效效的藥藥物濃濃度控控制之之下。。多年來來，國國內(nèi)外外以充充分肯肯定TDM對藥物物治療療的指指導與與評價價作用用:例如，，通過TDM和個個體給給藥方方案，，使癲癲癇發(fā)發(fā)作的的控制制率從從47％：：提高高到74％％。在TDM之之前，，老年年心衰衰患者者使用用地高高辛時時，中中毒率率達44％％，經(jīng)經(jīng)TDM及及給藥藥方案案調(diào)整整后；；中毒毒率控控制在在5％％以下下。二血血藥濃濃度與與藥理理效應應對大多多藥物物而言言，藥藥理作作用的的強弱弱和持持續(xù)時時間，，與藥藥物的的受體體部位位的濃濃度呈呈正比比。直接測測定受受體部部位的的濃度度是一一件很很困難難的事事，目目前尚尚無法法做到到通常我我們只只能測測定血血液中中的藥藥物濃濃度。。血液液中的的藥物物濃度度與細細胞外外液及及細胞胞內(nèi)液液的藥藥物濃濃度形形成一一個可可逆的的平衡衡。此此平衡衡遵守守質(zhì)量量作用用定律律。因此，，血液中中的藥藥物濃濃度間間接反反映了了藥物物在受受體部部位的的濃度度。藥理作作用與與血藥藥濃度度相關關性強于與與每日日總劑劑量的的相關關性舉例：：如保泰松松的抗炎炎有效劑劑量在兔與與人分分別為為300mg／／kg及10mg／／kg，相相差達達幾十十倍，，但有有效血血濃度度都在在10—20μg／ml之間間。而而劑量量與血血藥濃濃度之之間的的相關關較差差。有研究究報道道，42例例癲癇癇病人人服用用苯妥英英鈉，每日日劑量量均為為300mg時時測得得血清清苯妥妥英鈉鈉濃度度相差差很大大。在有效效范圍圍內(nèi)(10～20μg／m1)的的僅11例例(26.2％％)，，低于于10μg／m1的23例例(54.8％％)，，高于于20μg／ml的8例例(19％％)，，其中中有三三例超超過30μg／ml。三TDM的臨臨床指指征在臨床床上，，并不不是所所有的的藥物物或在在所有有的情情況下下都需需要進進行TDM。血藥濃濃度只只是藥藥效的的間接接指標標。當當藥物物本身身具有有客觀觀而簡簡便的的效應應指標標時，，就不不必進進行血血濃監(jiān)監(jiān)測。。一個良良好的的臨床床指標標總是是優(yōu)于于血藥藥濃度度監(jiān)測測。（一））TDM的的臨床床指征征⑴藥物的的有效效血濃濃度范范圍狹狹窄。。⑵同一一劑量量可能能出現(xiàn)現(xiàn)較大大的血血藥濃濃度范范圍差差異的的藥物物，如如三環(huán)環(huán)類抗抗抑郁郁藥；；⑶具有有非線線形藥藥代動動力學學特征征的藥藥物，，如苯妥妥英鈉鈉、茶茶堿、、水楊楊酸等等；⑷肝腎腎功能能不全全或衰衰竭的的患者者使用用主要要經(jīng)肝肝代謝謝消除除（茶茶堿等等）或或腎排排泄（（氨基基甙類類抗生生素等等）的的藥物物時。。以及及胃腸腸道功功能不不良的的患者者口服服某些些藥物物時；；⑸長期期用藥藥的患患者，，依從從性差差，不不按醫(yī)醫(yī)囑用用藥；；或者者某些些藥物物長期期使用用后產(chǎn)產(chǎn)生耐耐藥性性；或或誘導導（或或抑制制）肝肝藥酶酶的活活性而而引起起的藥藥效降降低（（或升升高）），以以及原原因不不明的藥效效變化化；⑹懷疑疑患者者藥物物中毒毒，尤尤其有有的藥藥物的的中毒毒癥狀狀與劑劑量不不足的的癥狀狀類似似，而而臨床床又不不能辨辨別的的。⑺合并并用藥藥產(chǎn)生生相互互作用用而影影響療療效的的；需進行行TDM的藥物物分類藥

品強心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等β受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等（二））決決定是是否進進行TDM的原原則并不是是所有有的情情況下下都要要進行行TDM的的。即使那那些需需要TDM的藥藥物也也沒有有必要要進行行常規(guī)規(guī)監(jiān)測測。TDM有其其臨床床指征征的，，具體體的指指征因因藥而而異。。下列列問題題是進進年來來有關關TDM臨臨床指指征的的一般性性原則則，在決決定TDM前應應當明明確。。a.病病人人是否否使用用了適適用其其病癥癥的最佳藥藥物？b.藥藥效效是否否不易判判斷？c.血血藥藥濃度度與藥藥效間間的關系是是否適適用于于病情情？d.藥藥物對對于此此類病病癥的的有效范范圍是是否很很窄？e.藥動學學參數(shù)數(shù)是否因因病人人內(nèi)在在的變變異或或其它它干擾擾因素素而不可預預測？f.療程長長短是否能能使病病人在在治療療期間間受益益于TDM？g.血血藥藥濃度度測定定的結結果是是否會會顯著改改變臨臨床決決策并并提供供更多多的信信息？如果上上述問問題都都得到到了肯肯定的的回答答，則則TDM將將是合合理和和有意意義的的。四、TDM的實實施方方法（一））TDM流流程申請取樣數(shù)據(jù)處理測定結果的解釋(二)取樣樣時間間單劑量量給藥藥時，，根據(jù)據(jù)藥物物的動動力學學特點點，選選擇藥藥物在在平穩(wěn)穩(wěn)狀態(tài)態(tài)時取取血。。多劑量量給藥藥時，，在血血藥濃濃度達達到穩(wěn)穩(wěn)態(tài)后后采血血，以以考察察與目目標濃濃度(安全全有效效范圍圍)的的符合合程度度。多多在下下一次次給藥藥前采采取血血樣，，所測測濃度度接近近谷濃濃度，，稱偏谷濃濃度。懷疑中中毒或或急救救時，，隨時時采血血。（三））測定定什么么1.原原形藥藥物濃濃度2.游游離藥藥物濃濃度3.活活性代代謝物物4.對對映體體的監(jiān)監(jiān)測(四)血藥藥濃度度的測測定方方法光譜法法色譜法法免疫法法1.光光譜法法紫外分分光光光度法法熒光分分光光光度法法優(yōu)點：：a：設備簡簡單b：費費用低低廉缺點：：a：操作作繁瑣瑣b：靈敏敏度低低c：專一一性差差2.色色譜法法薄層層層析氣相色色譜高效液液相色色譜法法（HPLC））優(yōu)點：：a：靈敏度度、特特異性性、重重復性性均佳佳b：可可對多多種藥藥物同同時檢檢測缺點：：a：技術要要求高高b：預處處理繁繁瑣c：通量量不夠夠液質(zhì)聯(lián)聯(lián)用（（LC-MS））———確定定分子子結構構高效毛毛細管管電泳泳法(HPCE)———手手性藥藥物2.免免疫法法放射免免疫法法(RIA)熒光偏偏振免免疫法法(FPIA)受體結結合法法(RBA)微粒子子酶免免分析析法（（MEIA）熒光偏偏振免免疫法法(FPIA)微粒子子酶免免分析析法（（MEIA）優(yōu)點：：1：無無環(huán)境污污染和和輻射射傷害害2：自動化化程度度高，樣品需需求量量少3：重現(xiàn)性性好，檢測測速度快快缺點：：1：試劑盒盒價格格昂貴貴,有效期期短，，檢測測樣品品少，極易造造成不不必要要的浪浪費，因此更更適用用于批批量檢檢測。。2：不不能同同時對對多種種藥物物檢測測血藥濃濃度測測定儀儀器儀器：：美國雅雅培公公司IMX全自自動快快速免免疫分分析系系統(tǒng)和和TDX分分析儀儀。熒光偏偏振免免疫法法(FPIA)原理：：系統(tǒng)光光源(鹵鎢燈燈)發(fā)出不不同波波長的的光,具有隨隨機的的空間間方向向。位位于光光源前前面的的干涉涉濾光光片,只允許藍光(481-489nm)通過,這部分藍光經(jīng)經(jīng)過一個液晶晶偏振器,產(chǎn)生平面偏振振藍光。平面面偏振藍光激激發(fā)熒光素,并使之躍遷到到激發(fā)態(tài),激發(fā)態(tài)熒光素素瞬間釋放能能量,發(fā)射出單一平平面的偏振熒熒光熒光偏振免疫疫法(FPIA)當熒光素同大大的抗體分子子結合時，它不能自由地地轉(zhuǎn)動，且發(fā)出的綠光光同藍色激發(fā)發(fā)光在同一平平面，偏振被保留下下來。相反，若熒光素沒有有同抗體結合合，可以自由轉(zhuǎn)動動，發(fā)出的綠光總總是與藍色激激發(fā)光在不同同的平面，偏振便消失了了。因此，在溶液中分子子的旋光偏振振的程度與分分子的體積大大小成正比，與熒光素轉(zhuǎn)動動速度成反比比。熒光偏振免疫疫法(FPIA)在競爭性免疫疫結合過程中中，參與反應的成成份有抗體、、病人的抗原原以及熒光素素標記的抗原原。熒光素標標記的抗原和和病人的待測測抗原(待測藥物或激激素)與抗體的結合合位點競爭性性結合。因此，當病病人的抗原濃濃度高時，熒熒光素標記的的抗原與抗體體結合就少，，熒光偏光度度就少；反之之熒光偏光度度就大。測定每個樣本本的偏振值,利用標準曲線線，可以計算出待待測樣本中藥藥物或激素的的濃度。微粒子酶免分分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl）4甲基-7-羥基重豆素素P：Phosphate磷磷酸鹽抗體標本中的抗原原熒光標記抗體體MUP熒光測定MU發(fā)出熒光光五TDM結結果的解釋對TDM結果果的解釋關系到臨臨床決策，意意義重大，必須結合病人人的臨床情況況仔細分析，，才能對藥效效及安全性作作出判斷。（一）TDM結果解釋的的內(nèi)容了解患者情況況，建立藥歷歷根據(jù)信息，設設計個體化方方案治療方案調(diào)整整(二)有效效血藥濃度范范圍多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應具有良好的相相關性。這種種相關性甚至至持續(xù)到血藥藥濃度與毒副反應程度相關上。。有效血藥濃度度范圍(therapeuticrange)通常是指指最低有效濃度度(minimumeffectconcentration，，MEC)與與最低中毒濃濃度(minimumtoxicconcentration，，MTC)之之間的血藥濃濃度范圍。根據(jù)血藥濃度度與藥效的關關系，可將血血藥濃度劃分分為三個范圍圍：無效范圍圍、治療范圍圍與中毒范圍圍血漿藥物濃度度與藥效的關關系治療范圍中毒范圍無效范圍最大耐受濃度度最小有效濃度有效血藥濃度度范圍是一個個統(tǒng)計學結論，建立在大量量臨床觀察的的基礎之上，，是對大部分分人而言的有有效且能很好好耐受的范圍圍，并不適用于每每個人和每一一個具體情況況。比如，一般人人的茶堿有效效濃度范圍是是10～20μg／ml，而有的老老年患者的有有效濃度僅為為4μg／ml，當其血血濃度達到10.7μg／ml（（一般人的MEC)時，，卻出現(xiàn)了茶茶堿中毒反應應。這些現(xiàn)象表明明，血藥濃度度與藥理效應應之間的相關關可能因某些因素如衰老、疾病病、合并用藥藥等而產(chǎn)生變變異，致使有有效濃度范圍圍在某個病人人體內(nèi)顯著地地不同于一般般人。為了避免死搬搬硬套有效濃濃度所造成的的治療失誤，，近年來有人人提出目標濃度的概念。與有效濃度范范圍不同，目目標濃度無絕絕對的上下限限也不是大量量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計計結果，而是是根據(jù)具體病病情和藥物治治療的目標效效應為具體病病人設定的血血藥濃度目標標值。（三）掌握必必要的資料首先應當重視視病人資料的的收集。下述述資料均與血血藥濃度的解解釋有關。1.年齡2.體重、身高3.合并用藥藥4.劑量、服服藥時間、采血時間5.病史、用用藥史、診斷斷、肝腎功能能、血漿蛋白含量等等6.病人的依依從性7.其他疾病病的影響第二節(jié)給藥藥方案臨床給藥方案案，在根據(jù)病病情和適應證證選定最佳藥藥物之后，通通常指確定藥藥物的劑型、給藥途途徑、劑量、、給藥間隔及及給藥時間、、療程等。設計或調(diào)整給給藥方案，首首先必須明確確兩點：(1)目標血血藥濃度范圍圍(2)藥代動動力學參數(shù)的的確定一、給藥方案案的設計（一）負荷劑劑量（DL）和維持劑量量（DM）（二）給藥方方案1.半衰期短短的藥物2.半衰期中中等的藥物3.半衰期長長的藥物二、利用血藥藥濃度調(diào)整給給藥方案(一)穩(wěn)態(tài)一一點法多次用藥當血血藥濃度達到到穩(wěn)態(tài)水平時時，采血測定定血藥濃度，，若此濃度與與目標濃度相相差較大，可可根據(jù)下式對對原有的給藥藥方案進行調(diào)調(diào)整。D’=D×(C’/C)D原劑量C’目標濃濃度D’’校正劑量C測得濃濃度(1)使用該該公式的條件件是，血藥濃度與劑劑量成線性關關系。(2)采血必必須在血藥濃濃度達到穩(wěn)態(tài)態(tài)后進行，通通常多在下一一次給藥前，，所測即為偏谷濃度。例：某哮喘病病人口服茶堿堿，每8小時時一次，每次次100mg，兩天后在在服藥前采血血（谷濃度）），測得血藥藥濃度4.0g/ml，求求該病人的調(diào)調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時時，兩天后已已達穩(wěn)態(tài)。茶茶堿的有效濃濃度最低值一一般為7g/ml，因因此設C’=8g/ml，原原劑量D＝100×3，，測得血藥濃濃度C＝4.0g/ml。代代入上式得：：8D’=100×3×———=600mg4.0若按每日3次次給藥，則每每次劑量為200mg。。即每次劑量量由原100mg，調(diào)整整為每次劑量量200mg。(二)重復一一點法對于一些藥代代動