從藥物作用機(jī)制看降脂治療吳培俊

僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀32主要內(nèi)容他汀單藥治療機(jī)制以及局限性依折麥布與他汀聯(lián)合治療機(jī)制的優(yōu)勢(shì)1降脂治療所面臨的困境第1頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要靶點(diǎn)CTT薈萃分析顯示：LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低22%進(jìn)一步降低LDL-C

0.51mmol/L，主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低15%1.CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration,Lancet.2010,13;376(9753):1670-81.LDL-C降低1

mmol/LLDL-C進(jìn)一步降低0.51mmol/L主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低22%缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低15%第2頁(yè)/共31頁(yè)3僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀指南對(duì)于不同的風(fēng)險(xiǎn)分層患者，

制定了相應(yīng)的LDL-C目標(biāo)值風(fēng)險(xiǎn)分層LDL-目標(biāo)值A(chǔ)TPIII更新20042極高危<70mg/dL（可選目標(biāo)）高危<100mg/dL中危<130mg/dL低危<160mg/dLAHA/ACC指南20063所有CHD及其他動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者<70mg/dL*（合理目標(biāo)）<100mg/dLESC/EAS指南20114極高危<70mg/dL高危<100mg/dL中危<115mg/dL2.NCEPATPIII.Circulation.2004;110:227-239;3.SmithSC,etal.Circulation,2006;113:2363–2372.4.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.第3頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀總膽固醇(mmol/L)亞太地區(qū)人群血脂水平呈升高的趨勢(shì)全球男性全球女性年年總膽固醇(mmol/L)變化：每10年降低0.08mmol/L變化：每10年降低0.07mmol/L全球血脂水平呈下降趨勢(shì)總膽固醇(mmol/L)東亞、東南亞及太平洋地區(qū)男性變化：每10年升高0.08mmol/L總膽固醇(mmol/L)東亞、東南亞及太平洋地區(qū)男女性變化：每10年升高0.09mmol/L年年亞太地區(qū)血脂水平呈上升趨勢(shì)形勢(shì)嚴(yán)峻第4頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀中國(guó)成人血脂異常患病率呈上升趨勢(shì)2002年(年齡≥18歲)2007-2008年(年齡≥20歲)1.中華流行病學(xué)雜志.2005;26(7):478-484.2.CirculationpublishedonlineApril9,2012.第5頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀單藥治療聯(lián)合治療“目標(biāo)值越來越低”vs“血脂水平越來越高”

如何選擇達(dá)標(biāo)之路？第6頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀類藥物的作用機(jī)制他汀類也稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑主要通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，此外還可抑制VLDL的合成1.中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志2007;35(5):390-409.第7頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀“6規(guī)則”決定

他汀單藥治療LDL-C降幅有限mg他汀+10mg

+20mg+40mg0進(jìn)一步降低約18%的LDL-C8倍劑量8倍劑量10305080LDL-C降低

(%)20407060-6%-6%-6%1.SteinE,etal.EurHeartJSuppl2001;3(supplE):E11-E16.第8頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀要達(dá)到50%的LDL-C降幅，

往往需要大劑量他汀VOYAGER研究結(jié)果顯示：瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mg10mg20mg40mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg1.BarterPJ,etal.JLipidRes2010;51:1546-1553.第9頁(yè)/共31頁(yè)10僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀大劑量他汀單藥治療顯著增加不良反應(yīng)1SilvaM,etal.ClinTher2007;29:253-260.藥物相關(guān)不良事件OR95%CIZPOR和95%CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.131<0.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.008<0.001肝功能試驗(yàn)異常

AST/ALT≥3×ULN)4.4843.265-6.1599.268<0.001肌酸激酶≥10×ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計(jì)1.4131.337-1.49312.287<0.001大劑量治療更佳中等劑量治療更佳0.10.51.02.05.010.00.2第10頁(yè)/共31頁(yè)11僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀很多患者使用大劑量他汀具有安全隱患2007《中國(guó)成人血脂異常防治指南》指出：以下患者使用大劑量他汀應(yīng)注意可能增加肌病的危險(xiǎn)高齡患者體型瘦小、虛弱多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全）合用多種藥物圍手術(shù)期合用貝特類、環(huán)孢霉素等藥物第11頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀單藥治療達(dá)標(biāo)率低DYSIS研究結(jié)果顯示：正規(guī)他汀類藥物治療后,仍有48.5%的患者LDL-C未達(dá)標(biāo)1.Gittetal.etal.EurJCardiovascPrevRehab2012;19(2):221-230.(n=21797)(n=17583)(n=4524)(n=10587)第12頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀他汀單藥治療達(dá)標(biāo)率低第二次中國(guó)臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素多中心協(xié)作研究結(jié)果顯示：他汀類藥物單藥治療后，仍有64%的患者LDL-C未達(dá)標(biāo)1.第二次中國(guó)臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組.中華心血管病雜志2007;35(5):420-427.第13頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布

獨(dú)特作用機(jī)制，降低膽固醇吸收依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理15.SudhopT,etal.Circulation2002;106:1943–1948.R12,P1943,Col1,LastFiveLine.P1495,Col1,Para1,Line10-12.P1946,Col2,LastPara,P1497,Col1,Para1,Line1-9.第14頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)，

同時(shí)抑制膽固醇的吸收與合成1.中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2010;49(6):543-545.第15頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)

——彌補(bǔ)單藥治療的缺餡一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照交叉研究結(jié)果顯示：他汀單藥治療代償性增加膽固醇吸收阿托伐他汀20mg/天阿托伐他汀80mg/天P<0.05P<0.05N=9，平均年齡55第16頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)

——彌補(bǔ)單藥治療的缺餡一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量滴定的研究結(jié)果顯示：他汀單藥治療代償性增加膽固醇吸收，導(dǎo)致阿托伐他汀的降脂優(yōu)勢(shì)隨著時(shí)間的推移而消失抑制膽固醇合成膽固醇吸收代償性增加膽固醇變化第17頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)

——彌補(bǔ)單藥治療的缺餡一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、2階段交叉研究結(jié)果顯示：依折麥布單藥治療增加膽固醇合成抑制膽固醇吸收增加膽固醇合成安慰劑依折麥布P<0.001P<0.001安慰劑依折麥布1.Sudhopetal.Circulation2002;106:1943-8.第18頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)

——同時(shí)抑制膽固醇的吸收和合成2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的事后分析結(jié)果顯示：依折麥布與他汀聯(lián)合治療，同時(shí)抑制膽固醇吸收與合成14.AssmannG,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):249–259.抑制膽固醇吸收抑制膽固醇合成谷甾醇/總膽固醇菜油甾醇/總膽固醇7-烯膽烷醇/總膽固醇2,4-脫氫膽固醇/總膽固醇第19頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布與他汀機(jī)制互補(bǔ)

——強(qiáng)效降低LDL-C2.CatapanoAL,etal.CurrMedResOpin.2006;22(10):2041-2053.瑞舒伐他汀10mg(n=475)依折麥布/辛伐他汀10mg/20mg(n=476)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示：依折麥布與辛伐他汀20mg聯(lián)合治療，LDL-C降幅達(dá)52%第20頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布與他汀聯(lián)合治療，

不良反應(yīng)更少阿托伐他汀：10/20/40/80mg；依折麥布+辛伐他?。?0/10,10/20,10/40,10/80mgALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ULN：正常上限；CK：肌酐激酶8.BallantyneCM,etal.AmHeartJ2005;149(3):464-473.R8,P471,TableIV.ALT≥3

xULNAST≥3

xULNALT和/或AST≥3

xULNCK≥10

xULNCK≥10

xULN伴肌肉癥狀p=0.002p=0.07p=0.006p=1.00第21頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀臺(tái)灣回顧性研究研究人群研究藥物主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)研究目的觀察依折麥布聯(lián)合他汀類藥物減少急性冠脈綜合征（ACS）患者心血管事件的有效性111347例因ACS第一次住院患者主要終點(diǎn)為因ACS再次入院次要終點(diǎn)為因PTCA結(jié)合/不結(jié)合支架再次入院以及血運(yùn)重建依折麥布10mg/天或依折麥布10mg+辛伐他汀10mg/天或依折麥布10mg+辛伐他汀20mg/天PTCA：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)LinCF,etal.ClinTher.2011;33:1120-1131.第22頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布聯(lián)合他汀

對(duì)ACS患者心血管事件的影響LinCF,etal.ClinTher.2011;33:1120–1131.ACS事件發(fā)生后隨訪期間持續(xù)使用他汀藥物治療的ACS患者(n=39075)依折麥布聯(lián)合他汀組(n=1001)他汀單藥治療組(匹配)(n=1001)依折麥布聯(lián)合他汀<30天(n=321)傾向評(píng)分匹配(n=2002)他汀單藥治療隊(duì)列(n=37753)1:1(傾向評(píng)分)第23頁(yè)/共31頁(yè)24僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布聯(lián)合他汀

顯著降低ACS患者再住院率因ACS再住院率降低41%隨訪時(shí)間（天）因ACS再次入院的風(fēng)險(xiǎn)因PTCA再住院率降低38%隨訪時(shí)間（天）因PTCA再次入院的風(fēng)險(xiǎn)LinCF,etal.ClinTher.2011;33:1120–1131.第24頁(yè)/共31頁(yè)25僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布聯(lián)合他汀

顯著降低ACS患者再住院率因支架再住院率降低36%隨訪時(shí)間（天）因支架再次入院的風(fēng)險(xiǎn)因血運(yùn)重建再住院率降低38%隨訪時(shí)間（天）因血運(yùn)重建再次入院的風(fēng)險(xiǎn)LinCF,etal.ClinTher.2011;33:1120–1131.第25頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布聯(lián)合

瑞舒伐他汀的試點(diǎn)研究研究人群研究藥物主要終點(diǎn)研究療程研究目的比較瑞舒伐他汀聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布

對(duì)選擇性血管手術(shù)患者的臨床療效262例擇期血管手術(shù)患者第一次主要心血管事件，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死，缺血性中風(fēng)，不穩(wěn)定型心絞痛隨訪1年依折麥布10mg+瑞舒伐他汀10mg/天或瑞舒伐他汀10mg/天KouvelosGN,etalJCardiovascPharmacolTher.2013;18:5-12.第26頁(yè)/共31頁(yè)27僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀

在擇期血管手術(shù)患者中應(yīng)用的療效隨機(jī)分組(9438)瑞舒伐他汀10mg+依折麥布10mg(n=126)瑞舒伐他汀10mg(n=136)2周后行血管手術(shù)，并隨訪12個(gè)月KouvelosGN,etalJCardiovascPharmacolTher.2013;18:5-12.第27頁(yè)/共31頁(yè)28僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀

較單藥治療顯著降低心血管手術(shù)患者心血管

事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)術(shù)后30天，RSV組6.6%患者發(fā)生了主要心血管事件；RSV/EZE組則為5.6%(P=0.72)術(shù)后1個(gè)月到12個(gè)月，RSV組9例患者發(fā)生了主要心血管事件；RSV/EZE則發(fā)生2例(P=0.04)術(shù)后1-12個(gè)月，聯(lián)合治療心血管事件發(fā)生率顯著降低無事件累計(jì)生存率首要復(fù)合終點(diǎn)：主要心血管事件（包括心源性死亡、非致死性急性心梗、缺血性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛）KouvelosGN,etalJCardiovascPharmacolTher.2013;18:5-12.第28頁(yè)/共31頁(yè)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀