染色體病診斷與咨詢講座

染色體病的診斷與遺傳咨詢中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳教研室陳爭染色體病的遺傳咨詢

染色體異常的起源染色體病的再發(fā)風(fēng)險染色體病的診斷和預(yù)防

染色體異常的起源

一、新突變能誘發(fā)產(chǎn)生突變的因素：1.物理因素：電離輻射，紫外線，高、低溫2.化學(xué)因素：廢氣，工業(yè)原料和反應(yīng)劑，食品佐劑，農(nóng)藥，藥物3.生物因素：病毒，真菌、細(xì)菌毒素4.遺傳因素：脆性位點(diǎn)5.時間因素：孕齡致癌、致畸、致突變?nèi)咧g的異同致癌：指那些可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的有害物質(zhì)，通常有化學(xué)、生物、物理各種因素致畸：指那些可以引起發(fā)育過程中胚胎發(fā)育畸形的物質(zhì)和因素，通常也是化學(xué)、物理、生物的各種因素致突變：指可以引起DNA堿基的種類和位置發(fā)生變化的物質(zhì)和因素，通常也是化學(xué)、物理、生物的物質(zhì)和各種因素二、父母遺傳1、雙親之一為數(shù)目異?；颊呋驍?shù)目異常嵌合體患者2、雙親之一為染色體異常攜帶者染色體異常攜帶者

攜有染色體易位、倒位或插入的個體，在沒有遺傳物質(zhì)缺少或增加時，其表型往往正常，但他（她）們在減數(shù)分裂形成配子過程中會出現(xiàn)問題，產(chǎn)生不正常的配子，導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、死胎或生育染色體異常后代染色體病的發(fā)病(再發(fā))風(fēng)險1、夫婦核型正常：風(fēng)險為0.2%?0.5%，如果已生育一胎染色體病患兒，那么一般再發(fā)風(fēng)險約為1%，但與孕婦的生育年齡有關(guān)

母親年齡與21三體綜合癥發(fā)生率的關(guān)系母親年齡（歲）21三體發(fā)生率20-251:180025-291:150030-341:80035-391:25040-441:10045-1:502、夫夫婦之之一為為羅式式易位位攜帶帶者攜帶者者性別別不同同，再再發(fā)風(fēng)風(fēng)險不不同羅式易易位的的遺傳傳效應(yīng)應(yīng)易位型型21三體體綜合合征再再發(fā)風(fēng)風(fēng)險核型患者父父親母母親親D/21正正常攜攜帶者者10——15攜帶者者正正常常521/22正正常攜攜帶者者10——15攜帶者者正正常常521/21正正常攜攜帶者者100攜帶者者正正常常100易位型型正正常常正正常等等于發(fā)發(fā)病率率再發(fā)風(fēng)風(fēng)險（%））3、夫夫婦之之一為為倒位位攜帶帶者理論上上倒位位攜帶帶者可可產(chǎn)生生四種種配子子，其其中一一種為為正常常，一一種攜攜有倒倒位染染色體體，另另二種種有染染色體體重復(fù)復(fù)和缺缺失。。后二二種配配子受受精后后將生生育染染色體體病患患者正常情情況下下同源源染色色體配配對、、交換換和分分離臂間倒倒位倒位環(huán)環(huán)倒位環(huán)環(huán)與交交換臂間倒倒位后后在減減數(shù)分分裂裂時形形成的的倒位位環(huán)12345678910126543789105445336672819107812910臂間倒倒位攜攜帶者者產(chǎn)生生的配配子與與正正常配配子結(jié)結(jié)合后后的合合子類類型配子類類型合合子子類型型1234567891012345678910正正常123456789101234567891012654378910倒倒位攜攜帶者者12654378910123456789101,2片段段重復(fù)復(fù)12345621123456217,8,9,10缺缺失123456789101,2片段段缺失失10987345678910109873456789107,8,9,10重復(fù)復(fù)4、夫夫婦之之一為為相互互易位位攜帶帶者理論上上，相相互易易位攜攜帶者者可產(chǎn)產(chǎn)生18種類型型的配配子，，其中中一種種為正正常，，一種種為平平衡易易位型型，其其余為為不平平衡配配子。。不平平衡配配子受受精后后都有有可能能生育育異常常后代代相互易位相互易易位染染色體體與正正常同源染染色體體配對對圖解解相互易易位攜攜帶者者產(chǎn)生生的18種種配子子及與與正常配配子受受精后后的合合子類類型分離類類型配配子類類型與與正常常配子子受精精后產(chǎn)產(chǎn)生的的合子子類型型對角相鄰1相鄰23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6但實實際際上上，，平平衡衡易易位位攜攜帶帶者者生生育育染染色色體體病病的的風(fēng)風(fēng)險險遠(yuǎn)遠(yuǎn)較較理理論論值值低低。。平平衡衡易易位位攜攜帶帶者者生生育育異異常常后后代代的的風(fēng)風(fēng)險險與與易易位位類類型型、、易易位位片片段段長長度度及及攜攜帶帶者者性性別別有有關(guān)關(guān)對角角相鄰鄰1相鄰鄰23:1ABCDADCBABCBADCDABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD46,XX(XY)46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),+6,-746,XX(XY),+7,-646,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22)46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-747,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22)47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22)45,XX(XY),-65、夫婦婦之一為為兩條染染色體之之間插入入攜帶者如果插入入片段較較小，將將根據(jù)自自由組合合產(chǎn)生4種類型型配子，，其中正正常和插入攜帶帶者各一種，，部分缺缺失或部部分重復(fù)復(fù)各一種種1212345染色體插插入致5p部份份缺失家家系產(chǎn)前診斷斷正位插入5del(5)11dirins(11)母親親5del(5)11dirins(11)511父親親5del(5)11患兒表型正常常正常dirins(11)5p重復(fù)復(fù)6、夫婦婦之一為為患者：：染色體患患者一般般不能生生育。少少數(shù)異常常類型，，如47,XXX；和47,XX,+21患者有生生育的報報道，這這些類型型患者生生育后代代為相同同染色體病的的風(fēng)險為為50%染色體病病的診斷斷和預(yù)防防1、遺傳傳病的普普查2、診斷斷患者和和攜帶者者3、遺傳傳咨詢4、產(chǎn)前前篩查：：母血AFP,uE3βHCG或或孕早期期PAPP-A5、產(chǎn)前前診斷：絨毛、羊羊水、臍臍血染色色體分析析常用染色色體病診診斷方法法1、G顯顯帶染色色體核型型分析2、高分辯染染色體分分析3、其它它帶型分分析4、FISH5、染色體涂涂染6、CGHFISHFISHFISHChromosomePaintingChromosomePaintingChromosomePaintingCGHCGH染色體檢檢查指征征(一)有明顯的的生長、、發(fā)育異異常和/或多發(fā)發(fā)畸形原因不明明智力發(fā)發(fā)育不全全男性不育育，女性性原發(fā)閉閉經(jīng)或不不孕有習(xí)慣性性流產(chǎn)史史的夫婦婦染色體檢檢查指征征(二)兩性外生生殖器畸畸形血液系統(tǒng)統(tǒng)腫瘤輔輔助診斷斷及追蹤蹤療效接觸各種種致畸物物質(zhì)需估估計危害害程度染色體異異?；颊哒叩碾p親親及直系系親屬染色體病病的產(chǎn)前前診斷產(chǎn)前診斷斷取材方方法◆絨毛吸取取術(shù)取材時間間:孕孕7～9周◆羊膜穿刺刺術(shù)取材時間間:孕孕16～～18周周◆臍帶穿刺刺術(shù)取材時間間:孕孕18～～21周周◆孕婦外周周血提取取胎兒DNA常用染色色體病產(chǎn)產(chǎn)前診斷斷方法1、G顯顯帶染色色體核型型分析2、FISH3、高分辯染染色體分分析4、染色色體涂染染5、CGH6、STR及單單倍型分分析染色體病病的產(chǎn)前前診斷指指征：(1)35歲歲以上高高齡孕婦婦(2)生生育過過染色體體異?；蓟純旱脑性袐D(3)夫夫婦一一方為染染色體平平衡易位位攜帶者者(4)脆脆性X染色體體攜帶者者孕婦(5)有有反復(fù)復(fù)自發(fā)性性流產(chǎn)史史，畸胎胎史或死死產(chǎn)史的的孕婦(6)臨臨床情情況提示示有胎兒兒畸形可可能者STR多多態(tài)分析析確定染染色體缺缺失范圍圍家系及染染色體檢檢查結(jié)果果:父親:表表型正正常,G顯帶核核型46,XY母親:表表型正正常,G顯帶核核型46,XX,dirins(11;5)(q23;p13p15)患者:智智力低低下,G顯帶帶核型46,XY,del(5)(p13p15)mar46,XX,del(5)(p13p15)mar連鎖分析析方案先挑選位位于5p11;5p12;5p13;5p14;5p15區(qū)域域的STR各2-3對對,看缺缺失區(qū)域域和非缺缺失區(qū)域域是否有有區(qū)別，，大致確確定缺失失區(qū)域。。如果缺失失區(qū)域和和非缺失失區(qū)域能能區(qū)別,也能大大致確定定缺失區(qū)區(qū)域，就就繼續(xù)挑挑選缺失失區(qū)域范范圍內(nèi)的的引物，，盡量縮縮小范圍圍，精確確定位缺缺失區(qū)。。D5S1981D5S2004D5S416D5S4185p15.335p15.325p15.315p15.25p15.15p14.35p14.25p14.15p13.35p13.25p13.15p12.D5S406D5S464D5S635D5S1390D5S676D5S1953D5S580D5S1957D5S2095D5S630D5S2061D5S108D5S1993D5S1986D5S674D5S426D5S6635p12-5p15.33區(qū)域分析Marker位置連鎖分分析及及產(chǎn)前前診斷斷結(jié)果果:患者的的5p缺缺失范范圍單倍型型分析析及產(chǎn)前前診斷斷結(jié)果果

1

22

3

D5S1981

D5S464

D5S635

D5S1390

D5S676

D5S1953

D5S580

D5S1957

D5S2095

D5S630

D5S2004

D5S416

D5S2096

D5S2113

D5S2061

D5S819

D5S2854

D5S108

D5S1993

D5S1986

D5S674

D5S426

D5S663

D5S418

222112113211312212313332

122111222122421112212141

312122221232221111111113

411222222332123321421222

222112113211312212313332

3121

111111113

122111222122421112212141

312122221232221111111113

I

II

1

22

染色體體畸變變斷裂裂點(diǎn)精精細(xì)定定位及致病病基因因克隆隆染色體體畸變變定位位和克克隆致致病基基因是是應(yīng)用用最早早的方方法之之一，，但報報道較較少。。平衡衡型染染色體體結(jié)構(gòu)構(gòu)畸變變?nèi)旧w重重排斷斷裂點(diǎn)點(diǎn)精細(xì)細(xì)定位位克隆隆致病病基因因的方方法再再次被被重用用，得得益于于人類類基因因組計計劃的的進(jìn)行行和完完成及及基因因組重重疊克克隆群群的建建立。利用酵酵母人人工染染色體體(PAC)或或細(xì)菌菌人工工染色色體BAC重疊疊克隆隆作探探針，，進(jìn)行行染色色體原原位雜雜交(ISH)或熒熒光原原位雜雜交(FISH)-染染色體體步移移，確確定平平衡型型染色色體結(jié)結(jié)構(gòu)畸畸變斷斷裂點(diǎn)點(diǎn)的具具體位位置，，位置置克隆隆斷裂裂所影影響的的基因因。該該方法法在單單基因因多基基因病病易感感基因因克隆隆中應(yīng)應(yīng)用已已呈現(xiàn)現(xiàn)出誘誘人的的前景景。p13.1q13.3p13.1,q13.3q13.3,p13.1正常5號染染色體體Inv(5)熒光標(biāo)標(biāo)記BAC（細(xì)細(xì)菌人人工染染色體體）重重疊克克隆作作探針針，進(jìn)進(jìn)行染染色體體熒光光原位位雜交交(FISH)-染染色色體步步移,確定定跨越越斷裂裂點(diǎn)的的BAC克克隆，，生物物信息息學(xué)分分析該該BAC克克隆內(nèi)內(nèi)核苷苷酸組組成和和排列列信息息，尋尋找候候選基基因或或序列列，定定位和和克隆隆易感感基因因。ACTGGTCAATGCAGTGCACTGGTCAAAGACTGGTCGTCACGTGACGTAAGTCAAAG9、靜夜四四無鄰，，荒居舊舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Sunday,December25,202210、雨中黃黃葉樹，，燈下白白頭人。。。00:36:3000:36:3000:3612/25/202212:36:30AM11、以我獨(dú)獨(dú)沈久，，愧君相相見頻。。。12月-2200:36:3000:36Dec-2225-Dec-2212、故人江海別別，幾度隔山山川。。00:36:3000:36:3000:36Sunday,December25,202213、乍見翻疑疑夢，相悲悲各問年。。。12月-2212月-2200:36:3000:36:30December25,202214、他鄉(xiāng)生白白發(fā)，舊國國見青山。。。25十二二月202212:36:30上上午00:36:3012月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。十二月2212:36上午12月-2200:36December25,202216、行動出成成果，工作作出財富。。。2022/12/250:36:3000:36:3025December202217、做做前前，，能能夠夠環(huán)環(huán)視視四四周周；；做做時時，，你你只只能能或或者者最最好好沿沿著著以以腳腳為為起起點(diǎn)點(diǎn)的的射射線線向向前前。。。。12:36:30上上午午12:36上上午午00:36:3012月月-229、沒沒有有失失敗敗，，只只有有暫暫時時停停止止成成功功??！。。12月月-2212月月-22Sunday,December25,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有結(jié)結(jié)果果，，但但是是不不努努力力卻卻什什么么改改變變也也沒沒有有。。。。00:36:3000:36:3000:3612/25/202212:36:30AM11、成功就是日日復(fù)一日那一一點(diǎn)點(diǎn)小小努努力的積累。。。12月-2200:36:3000:36Dec-2225-Dec-2212、世間成事，，不求其絕對對圓滿，留一一份不足，可可得無限完美美。。00:36:3000:36:3000:36Sunday,December25,202213、不知香積寺寺，數(shù)里入云云峰。。12月-2212月-2200:36:3000:36:30December25,202214、意志志堅強(qiáng)強(qiáng)的人人能把把世界界放在在手中中像泥泥塊一一樣任任意揉揉捏。。25十十二二月202212:36:30上上午午00:36:3012月月-2215、楚塞塞三湘湘接，，荊門門九派派通。。。。十二月月2212:36上上午12月月-2200:36December25,202216、少年十五五二十時，，步行奪得得胡馬騎。。。2022/12/250:36:3000:36:3025December202217、