醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件

經(jīng)皮吸收制劑一、概述二、經(jīng)皮吸收制劑的研究三、經(jīng)皮吸收制劑的制備經(jīng)皮吸收制劑一、概述第一節(jié)概述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(Transdermaltherapeuticsystems,TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)達到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預防疾病的作用的一類制劑。第一節(jié)概述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transder經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些2005年版藥典定義（增補了外用貼劑）貼劑系指可粘貼在皮膚上，藥物可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑。該制劑有背襯層、有（或無）控釋膜的藥物貯庫、黏合劑層及臨用前需除去的保護層。貼劑可用于完整皮膚表面，也可用于有疾患或不完整的皮膚表面。其中用于完整皮膚表面，能將藥物輸送穿過皮膚進入血液循環(huán)系統(tǒng)的貼劑亦可稱為透皮貼劑。

2005年版藥典定義（增補了外用貼劑）貼劑系指可粘貼在皮膚上一、TDDS的發(fā)展與特點優(yōu)點：①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應，減少胃腸給藥的副作用；③延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)；④提高安全性，如有副作用，容易將貼劑移去，減少了口服或注射給藥的危險性。一、TDDS的發(fā)展與特點優(yōu)點：TDDS的局限性：①由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用；②不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對皮膚具有強烈刺激性、致敏性的藥物；③要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會引起釋放速度的劇烈增加，可能導致嚴重的后果。TDDS的局限性：①由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈TDDS的發(fā)展較早上市的TTS制劑有：1974年美國上市的Transderm-Scop鎮(zhèn)暈劑東莨菪堿,1981年Transderm-nitro硝酸甘油的透皮貼劑。日本和韓國的TTS研究與開發(fā)也處于領先地位。世界市場上TTS藥物的總銷售額1993年的16億美元，2002年，約為80億美元。2005年，透皮制劑市場達127億美元。TTS在20世紀80年代中期才嶄露頭角，但由于透皮給藥的可行性和其無與倫比的優(yōu)越性，促進了這一新給藥系統(tǒng)的深入發(fā)展，成為國內(nèi)外的研究熱點。TDDS的發(fā)展較早上市的TTS制劑有：1974年美國上市的一些專門從事TTS研究的機構：Alza(美國加州）、TheraTech(猶他州)、TBS（新澤西州）、Cygnus研究公司（加州）、Conrex制藥公司（賓州）、Pharmed（慕尼黑）、Elan（愛爾蘭）、國際TTS工藝研究所（日本）一些專門從事TTS研究的機構：由于傳遞給藥科技的進步和一些新的化學材料的應用，可用于透皮給藥的藥物數(shù)正在不斷增加，以下幾類藥物是透皮貼劑開發(fā)的熱點。性激素：以雌二醇、18-甲基炔諾酮、睪酮最多。心血管藥：以硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯，雙硝羧異山梨醇酯，可樂定為最多。神經(jīng)系統(tǒng)用藥：芬太尼、撲爾敏、罌栗堿等。多肽類藥物：如胰島素，干擾素，小分子肝素、降鈣素等生物技術產(chǎn)品。戒煙藥：尼古汀。由于傳遞給藥科技的進步和一些新的化學材料的應用，可用于透皮給已上市TTS品種硝酸甘油——預防心絞痛Transderm-Nitro Alza/Ciba-GeigyNitrodisc SearleNitro-Dur KeyDeponit SchwarzPharma(許瓦茲)Millistroltape 日本科藥已上市TTS品種硝酸甘油——預防心絞痛硝心痛——心肌供血不足Frandoltape 日本山之內(nèi)

經(jīng)兩次工藝改進，面積減至40cm2，皮膚刺激性大為降低東莨菪堿——暈動癥Transderm-Scop Alza/Ciba-GeigyKimite-Patch 韓國MyumMoon硝心痛——心肌供血不足氯壓定——降血壓Catapress-TTS AlzaCatapress-TTSBoehringerIngeheim雌二醇——骨質(zhì)疏松、更年期癥狀Estraderm Ciba-Geigy(汽巴-嘉基)Estrapak50另附1mg炔諾酮片劑12片

Elan/Astra氯壓定——降血壓尼古丁——戒煙藥Nicoder Alza/MMDNicolan Elan/AstraHabitrol Ciba-GeigyNicorelite Cygnus/Kabi芬太尼——止痛藥Duragesic Alza/Janssen尼古丁——戒煙藥睪酮——男性激素替代Testoderm AlzaAndroderm Simthkline-Beechman妥洛特羅——哮喘預防藥Hokunalin?Tape 日本北陸酮洛芬——消炎鎮(zhèn)痛藥睪酮——男性激素替代消炎痛——消炎鎮(zhèn)痛藥Indomeacin 日本KowaPap利多卡因——局麻藥（離子導入）Iontocaine Iomed消炎痛——消炎鎮(zhèn)痛藥妥洛特羅貼劑為全球第一個哮喘防治貼劑由日本北陸公司上市商品名Hokunalin?Tape1999年獲BASF創(chuàng)新獎避孕貼劑Ortho-McNeil公司生產(chǎn)商品名OrthoEvra（炔雌醇，甲基孕酮）持續(xù)釋藥7天，每個周期用三片避孕有效率96%美國時代雜志稱其為2002年最酷的發(fā)明妥洛特羅貼劑三、經(jīng)皮吸收制劑的分類膜控釋型粘膠分散型骨架擴散型微貯庫型經(jīng)皮制劑分類三、經(jīng)皮吸收制劑的分類膜控釋型粘膠分散型骨架擴散型微貯庫型透皮給藥系統(tǒng)主要組成有以下幾部分：1.由聚合物、藥物、賦形劑或滲透促進劑組成的

貯庫裝置，必要時還有限速膜；2.膠粘系統(tǒng)，常用壓敏膠，起到把裝置粘附到皮膚上的作用；3.不透性薄膜構成的背襯層。4.防粘層透皮給藥系統(tǒng)主要組成有以下幾部分：（一）膜控釋型膜控釋型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。（一）膜控釋型膜控釋型TDDS(membrane-mode背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。藥物貯庫可以為藥物分布在聚異丁烯壓敏膠中涂布而成，也可以混懸于對膜不滲透的粘流液體中而成。控釋膜為微孔或者無孔膜：乙烯－醋酸乙烯共聚物，聚丙烯等。粘附層主要為壓敏膠：硅橡膠類、丙烯酸類或聚異丁酸類背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、膜控釋型膜控釋型2、粘膠劑控釋型與膜控型透皮給藥系統(tǒng)不同之處在于沒有控釋膜，藥物釋放的速度由壓敏膠層控制，因而制備簡單，成本低，同時可以防止膜控型透皮給藥系統(tǒng)的控釋膜損害所造成的藥物“傾卸”。一種商品名為Frandoltape的硝酸異山梨酯（消心痛）透皮給藥系統(tǒng)即屬此類結構。2、粘膠劑控釋型與膜控型透皮給藥系統(tǒng)不同之處在于沒有控釋膜，Single-layerDrug-in-Adhesive（粘膠分散型）Multi-layerDrug-in-AdhesiveSingle-layerDrug-in-Adhesive（3、骨架控釋型骨架控釋型透皮給藥系統(tǒng)是將藥物均勻分散或溶解于聚合物骨架中，制成有一定面積和厚度的藥物貯庫，含藥的聚合物骨架起控釋作用。國產(chǎn)的控釋型透皮給藥系統(tǒng)多為此類，美國Key制藥公司的Nitro-Dur系統(tǒng)屬于此類型。Matrix3、骨架控釋型骨架控釋型透皮給藥系統(tǒng)是將藥物均勻分散或溶解于4、微貯庫控釋型兼具膜控制型和骨架型的特點。藥物貯庫為藥物固體分散在親水性聚合物中，然后再均勻分散于親脂性硅酮彈性體中，形成彈性體，含有無數(shù)液體微室的藥物貯庫，釋藥模式?jīng)Q定于兩種控釋因素的相對大小，符合零級動力學方程或Higuich方程。美國Searl制藥公司的Nitrodisc系統(tǒng)便是此類控釋型透皮給藥系統(tǒng)?？坑袡C硅聚合物骨架來控制。4、微貯庫控釋型兼具膜控制型和骨架型的特點。藥物貯庫為藥物固醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件第二節(jié)

經(jīng)皮吸收制劑的研究第二節(jié)

經(jīng)皮吸收制劑的研究一、皮膚的基本生理結構與吸收途徑二、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（一）生理因素（二）劑型因素三、經(jīng)皮吸收促進劑四、促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術五、經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容一、皮膚的基本生理結構與一、皮膚的基本生理結構與吸收途徑皮膚的最上層稱角質(zhì)層，約10μm～20μm厚，這層以下依次是活性表皮，約50μm～100μm厚，真皮約1mm～2mm，皮下組織1mm～2mm厚，其結構圖見圖。一、皮膚的基本生理結構與吸收途徑皮膚的最上層稱角質(zhì)層，約10醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件

表皮吸收附屬器官吸收藥物角質(zhì)層、真皮毛細血管體循環(huán)藥物毛囊、皮脂腺、汗腺體循環(huán)吸收途徑:表皮吸收附屬器官吸收藥物二、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（一）生理因素1、皮膚的水合作用角質(zhì)層的含水量達到50％時，藥物的滲透性可以提高5-10倍。水合對水溶性的藥物的促進作用較脂溶性藥物顯著。2、角質(zhì)層的厚度人體不同部位部位角質(zhì)層厚度不同，大致順序為：足底和手掌>腹部>前臂>背部>耳后>陰囊。二、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（一）生理因素不同藥物的滲透性可能有部位選擇性。東莨菪堿TTS的用藥最佳部位在耳后。乙酰水楊酸對皮膚的滲透性大小順序為：前額>耳后>腹部>臀部?？蓸范═TS在達到穩(wěn)態(tài)后滲透性大小是：胸部>上臂外側>大腿外側。硝酸甘油滲透性很強，在人體很多部位滲透性差異不大。不同藥物的滲透性可能有部位選擇性。

3、皮膚條件角質(zhì)層受損或一些疾病可影響滲透。氫化可的松在正常的皮膚的滲透量僅為給藥量的1％－2％，而去除角質(zhì)層后，滲透量增加至78％－90％。用有機溶劑對皮膚預處理亦有類似效果?？赡苁且蚪琴|(zhì)層中類脂的溶解或被提取后形成滲透通路。3、皮膚條件4、皮膚的結合與代謝作用皮膚蛋白質(zhì)或脂質(zhì)等對藥物的影響：如二醋酸比氟拉松在應用后的22天仍從角質(zhì)層中發(fā)現(xiàn)藥物。藥物可在皮膚酶的作用下發(fā)生氧化作用、水解作用、結合作用和還原作用。但由于酶的量很少，而且TTS的面積很小，所以酶代謝不產(chǎn)生明顯的首過效應。4、皮膚的結合與代謝作用1、藥物劑量TTS的候選藥物一般以劑量小、作用強者較為理想，日劑量最好在幾毫克的范圍之內(nèi)，不超過10～15mg。多數(shù)的藥物24小時內(nèi)透過皮膚的藥量在10mg以下。目前開發(fā)的一些藥物的劑量均很小。（二）劑型因素1、藥物劑量TTS的候選藥物一般以劑量小、作用強者較為理想，硝酸甘油TTS在24小時的吸收量為5～12mg;東莨菪堿TTS在72小時進入體內(nèi)的藥量約為1mg；可樂定TTS每7天給藥一次，每日釋藥0.3mg；雌二醇TTS日劑量為0.1-0.25mg。雖然一些藥物可以通過增大釋藥面積的方法增加滲透量，但面積過大以及長期使用，患者不易接受。硝酸甘油TTS在24小時的吸收量為5～12mg;2、分子大小及脂溶性分子量大于600的物質(zhì)已較難通過角質(zhì)層。藥物擴散系數(shù)與分子量的平方根或立方根成正比，分子量越大，分子體積越大，擴散系數(shù)越小。分子體積（nm）表觀擴散系數(shù)（×10-12，cm2*s-1）1005820093001.44000.212、分子大小及脂溶性分子量大于600的物質(zhì)已較難通過角質(zhì)層。熔點高的藥物和水溶性或親水性藥物，在角質(zhì)層的滲透率較低。logCs∝1/熔點左炔諾銅的熔點為240℃，其乙酸酯衍生物熔點為85℃，在醇中的溶解度分別為6.0mg/ml和248.2mg/ml，后者的經(jīng)皮滲透速率顯著提高。熔點高的藥物和水溶性或親水性藥物，在角質(zhì)層的滲透率較低。用于經(jīng)皮吸收的藥物在水中及油中的溶解度最好比較接近，而且無論在水相或是在油相均有較大的溶解度。同樣，由于從TTS到皮膚的轉(zhuǎn)運過程中存在分配過程，分配系數(shù)的大小也影響藥物從TTS進入角質(zhì)層的能力，油水分配系數(shù)減少，藥物滲透減少。用于經(jīng)皮吸收的藥物在水中及油中的溶解度最好比較接近，而且無論3、pH與pKa離子型的藥物不容易透過角質(zhì)層，而非解離型藥物具有相對較高的滲透性?？筛鶕?jù)藥物的pKa值來調(diào)節(jié)TTS介質(zhì)的pH值。使其離子型和非離子型的比例發(fā)生改變，提高滲透性。選用與離子型藥物電荷相反的物質(zhì)作為介質(zhì)或載體形成電中性離子對也有利于在角質(zhì)層中的滲透。3、pH與pKa離子型的藥物不容易透過角質(zhì)層，而非解離型藥物4、TTS中藥物的濃度提高藥物濃度，滲透速度亦相應提高。例如在雌二醇的TTS中以乙醇和丙二醇為溶劑，使藥物濃度提高了幾個數(shù)量級，使雌二醇更易透皮。增加濃度的方法在低濃度范圍內(nèi)具有實際意義，而對于那些溶解度已經(jīng)較高的藥物或濃度已經(jīng)較高的系統(tǒng)則意義并不顯著。4、TTS中藥物的濃度提高藥物濃度，滲透速度亦相應提高。如氫化可的松的濃度從0.01％增加到0.25%時，滲透增加2.5倍，但若濃度從1％增加到2.5%時，滲透速度甚至變小。醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件5、表面積表面積增大，透皮吸收的量增大，因此國外產(chǎn)品一般都有幾種規(guī)格，但患者對產(chǎn)品的面積有一定的接受能力，實際經(jīng)驗，裝置的總表面積以不超過40cm2為宜(芬太尼有一種產(chǎn)品規(guī)格單劑面積為40cm2，可以說達到極限了)。另一方面看，在出行或旅游時，貼上一片很大面積的貼片也很不美觀。5、表面積表面積增大，透皮吸收的量增大，因此國外產(chǎn)品一般都6、用藥時間在皮膚上用藥時間越長，吸收率越大，用藥時間間隔雖然由裝置設計來決定，但時間過長，應用部位汗液的積累和細菌的繁殖限制了用藥時間，市售產(chǎn)品一般是一日一次，少數(shù)也有每7日一次。

6、用藥時間在皮膚上用藥時間越長，吸收率越大，用藥時間間隔產(chǎn)品名投入市場時間

單劑量面積

含藥量規(guī)定釋放量用藥間隔應用部位Transderm-Scop1981年2.5cm21.5mg/cm20.5mg/3天3天耳后部Transderm-Nitro1981年5，10，20，30cm22.5mg/cm22.5,5,10,15mg/1天1天胸前Estraderm-TTS1986年5,10,20cm20.4mg/cm225,50,100μg/1天3.5天臂部，腹部Nicotinell1990年10,20,30cm21.75mg/cm20.7mg/1天1天上身或上臂Duragesic1991年10,20,30及40cm20.25mg/cm20.6,1.2,1.8,2.4mg/天3天上身Testoderm1995年40cm20.25mg/cm24mg/天1天陰囊產(chǎn)品名投入市單劑含藥量規(guī)定用藥應用Transder促進經(jīng)皮吸收的方法吸收促進劑

物理學方法新技術化學方法生物學方法促進經(jīng)皮吸收的方法吸收促進劑三、吸收促進劑吸收促進劑(penetrationenhancers)是指能可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能，又不損傷任何活性細胞的化學物質(zhì)。三、吸收促進劑吸收促進劑(penetrationenhan無藥理活性無毒、無刺激性，無變態(tài)反應撤去后，角質(zhì)層的屏障功能應迅速并全部恢復皮膚的屏障功能只單向降低，內(nèi)源性物質(zhì)不能通過皮膚擴散損失與藥物及基質(zhì)無配伍禁忌理想的促滲劑：無藥理活性理想的促滲劑：透皮吸收促滲劑作用機制以下機制一種或幾種：破壞高度有序排列的角質(zhì)層結構，增加角質(zhì)細胞間脂質(zhì)的流動性脫脂作用增加角質(zhì)層含水量，使結構變的疏松與角質(zhì)層細胞內(nèi)蛋白作用增加藥物在角質(zhì)層中的分配系數(shù)透皮吸收促滲劑作用機制以下機制一種或幾種：細胞間途徑

細胞內(nèi)途徑脂質(zhì)雙分子層類脂角蛋白藥物透皮吸收途徑及其微觀結構細胞間途徑細胞內(nèi)途徑脂質(zhì)雙分子層類脂角蛋白藥物透皮吸收透皮吸收促滲劑分類表面活性劑：陰、陽及非離子型，卵磷脂有機酸、脂肪醇：油酸、亞油酸、月桂醇有機溶劑類：乙醇、二甲亞砜等月桂氮草酮及其同系物角質(zhì)保濕與軟化劑：尿素、水楊酸、吡咯酮萜烯類：薄荷腦、樟腦、檸檬烯等透皮吸收促滲劑分類表面活性劑：陰、陽及非離子型，卵磷脂可分為陽離子型、陰離子型及非離子型表面活性劑通過角質(zhì)層的滲透效果順序為：陰離子型>陽離子型>非離子型非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動性，刺激性小，透過促進效果也最差，可能是由于臨界膠團濃度(CMC)較低，藥物容易被增溶在膠束中而較少釋放。

離子型與皮膚的相互作用較強，但連續(xù)應用后會引起紅腫、干燥或粗糙化。1、陰離子型表面活性劑：十二烷基硫酸鈉最為常用，如1.0mg/ml和1.5mg/ml的十二烷基硫酸鈉能使溴吡啶斯的明透過人皮膚的速率增加50和200倍。1、表面活性劑可分為陽離子型、陰離子型及非離子型1、表面活性劑2、陽離子型表面活性劑：對皮膚的刺激性比陰離子大，作為經(jīng)皮吸收促進劑也沒有陰離子表面活性劑廣泛，但他們能夠增強一些化合物的經(jīng)皮滲透，如鈉離子、鉀離子、鉻酸鈉等。3、非離子型表面活性劑：刺激性最小，但對皮膚滲透性也最小，常用的有吐溫類。他可能增強或降低藥物的經(jīng)皮滲透速率，也可能對藥物的滲透性沒有影響。此外還有賣澤和卞澤類。4、卵磷脂是一種兩性表面活性劑，能形成水包油型乳劑。其可以制備成脂質(zhì)體，而脂質(zhì)體具有類脂雙分子層，但多數(shù)研究結果表明：藥物制成脂質(zhì)體后可以增加藥物在皮膚中的累積量，但不能增加滲透速率。2、陽離子型表面活性劑：高濃度的表面活性劑往往使藥物通過生物膜的速率降低，低濃度時有可能促進藥物通過生物膜的滲透。表面活性劑的濃度高于臨界膠束濃度（CMC）時藥物進入膠團，降低了藥物的熱力學活性，藥物的滲透速率降低。高濃度的表面活性劑往往使藥物通過生物膜的速率降低，低濃度時有藥物與膠團及藥物與細胞膜這兩種產(chǎn)生相反效應的相互作用結果，使表面活性劑的濃度和滲透速率的關系有5種結果。ABCDE滲透速率表面活性劑濃度滲透速率表面活性劑濃度CMCCMC藥物與膠團及藥物與細胞膜這兩種產(chǎn)生相反效應的相互作用結果，使A種情況最為常見，當表面活性劑濃度低于CMC時，增加藥物的滲透率，當濃度大于CMC時，滲透率降低。B、C情況，為表面活性劑可以增加膜的滲透性，但膠團不影響或很少影響藥物濃度。D為表面活性劑對膜的滲透性沒有影響，但具有膠團效應。E為表面活性劑對膜的滲透性沒有影響，也沒有膠團效應。A種情況最為常見，當表面活性劑濃度低于CMC時，增加藥物的滲表面活性劑對皮膚的作用可分為對皮膚的脫脂作用和與角質(zhì)層作用二方面。如將手浸泡在一定濃度的肥皂液種1分鐘，測定浸泡前后皮膚表面皮脂的量，浸泡后皮脂損失50.1%。表面活性劑能與角質(zhì)層中的α-角蛋白作用，使結構疏松，有利于藥物通過極性通道。表面活性劑對皮膚的作用可分為對皮膚的脫脂作用和與角質(zhì)層作用二2、脂肪酸及其酯典型的有油酸、或月桂酸的甲酯或乙酯及肉豆蔻酯異丙酯(IPM)作用機制滲入角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)中，與其作用，影響脂質(zhì)雙分子層排列的密實性和流動性月桂酸是最能效的直鏈滲透促進劑肉豆蔻酸異丙酯(IPM)為常用的滲透促進劑，對藥物在角質(zhì)層中有增溶作用，毒性很低2、脂肪酸及其酯典型的有油酸、或月桂酸的甲酯或乙酯及肉豆蔻酯油酸常與丙二醇、乙醇并用產(chǎn)生協(xié)同作用，后者可增加油酸在角質(zhì)層的分配量如在丙二醇中加入2％的油酸，雌二醇透過無毛小鼠皮膚的滲透系數(shù)與單用丙二醇沒有差別，而相同情況下可使阿昔洛韋的滲透系數(shù)增加140倍。當油酸用量增加到10％時，雌二醇的滲透系數(shù)提高6倍。油酸常用量<10%，>20%能產(chǎn)生皮膚損傷。油酸常與丙二醇、乙醇并用產(chǎn)生協(xié)同作用，后者可增加油酸在角質(zhì)層3、月桂氮卓酮及其類似物月桂氮卓酮又稱氮酮（Azone）化學名1-十二烷基-氮雜卓-2-酮。無臭、幾乎無味、無色的澄明油狀液體。能與醇、酮、低級烴類混溶而不溶于水。1976年Nelson公司開發(fā)，收載于中國藥典2000年版。作用機制滲入皮膚角質(zhì)層，細胞間脂質(zhì)排列有序性下降，流動性增加。與脂質(zhì)相互作用，并脫去脂質(zhì)形成孔道，降低藥物擴散阻力。增加角質(zhì)層的含水量，使角質(zhì)層膨松脹大，細胞間隙擴大。藥物在角質(zhì)層/基質(zhì)間的分配系數(shù)增大，有利藥物在角質(zhì)層形成貯庫，能降低脂質(zhì)雙分子層的相轉(zhuǎn)變溫度，使其以液態(tài)存在，流動性增加。3、月桂氮卓酮及其類似物常與極性溶劑丙二醇并用，產(chǎn)生協(xié)同作用。因后者會增加Azone在角質(zhì)層的溶解度。有效濃度為1-10%，它的滲透作用往往不隨濃度的提高而增加，其最佳濃度與藥物的物理化學性質(zhì)及所用的介質(zhì)有關。如羧鏈孢酸鈉的丙二醇－異丙醇溶液中，氮酮的濃度為3%時對藥物促滲透作用最大，小于3％作用降低，高于50％時幾乎沒有促進作用。氮酮應用于皮膚到發(fā)揮作用一般需要一段時間，即時滯。如氮酮對曲安萘德的時滯為7小時，但一次使用后，在皮膚的促滲透作用可以持續(xù)到7天。皮膚毒性、刺激性很低化學性質(zhì)穩(wěn)定常與極性溶劑丙二醇并用，產(chǎn)生協(xié)同作用。因后者會增加Azone該類促進劑還有以下化合物：α-吡咯酮（NP），N-甲基吡咯酮（1-NMP),5-甲基吡咯酮（5-NMP),1,5-二甲基吡咯酮（1，5-NMP)，N-乙基吡咯酮（1-NEP)等。此類促進劑用量較大時，對皮膚有紅腫疼痛等刺激。該類促進劑還有以下化合物：4、亞砜類二甲基亞砜（DMSO）為無色透明的油狀液體，有強吸水性，可與水、乙醇、丙固、氮仿、乙醚等任意混溶，應用于皮膚后4-8小時達峰。二甲亞砜能促進甾體激素、灰黃霉素、水楊酸和一些鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)皮吸收。二甲亞砜需要高濃度才能產(chǎn)生顯著的經(jīng)皮吸收促進作用，一些文獻記載濃度需高達60％，亦有一些較低的濃度產(chǎn)生促透作用的報告，但濃度低于5％不會產(chǎn)生促透效果。高濃度的二甲亞研雖然能產(chǎn)生較強的促透作用，但對皮膚有較嚴重的刺激性，會引起皮膚紅斑和水腫，高濃度大面積使用能產(chǎn)生全身毒性反應，因此在有些國家已限制使用。4、亞砜類二甲基亞砜（DMSO）癸基甲基亞砜（DCMS）極大地克服了DMSO的缺點，常用濃度是1％一4％皮膚的刺激性、毒性及不良臭味較小對親水性藥物作用強于親脂性藥物用含15％癸基甲基亞砜的丙二醇溶液作溶劑可使甘露醇通過人離體皮膚的滲透速率提高260倍，而使氫化可的松提高8.6倍。醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件作用機制使角質(zhì)層細胞胞內(nèi)結構蛋白變性破壞角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)長鏈的有序排列，膜脂流動性增加脫去角質(zhì)層的脂質(zhì)、脂蛋白而改變皮膚的物理結構作用機制使角質(zhì)層細胞胞內(nèi)結構蛋白變性5、醇類常用乙醇、異丙醇、異丁醇、正十二醇及正辛醇等。低級醇類在經(jīng)皮給藥制劑中用作溶劑，它們既可增加藥物的溶解度．又常能促進藥物的經(jīng)皮吸收。如乙醇對雌二酵有較強的經(jīng)皮促進作用，雌二醇在70％(乙醇中的飽和溶液的透皮速率為0.25μg/(cm2·ml)．比飽和水溶液大20倍，因此它已被用在雌二醇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)Estraderm中。5、醇類常用乙醇、異丙醇、異丁醇、正十二醇及正辛醇等。促滲作用與碳鏈長度有關短碳鏈醇主要增加藥物在角質(zhì)層中的溶解度，但皮膚對其吸收快，高濃度會引起皮膚刺激，還會使角質(zhì)層脫脂和脫水。長鏈醇的促滲效果好，用量也小，可以脫去角質(zhì)層的脂質(zhì)，或插入角質(zhì)層結構脂質(zhì)中間，影響其排列的有序性。10％的月桂醇和亞油醇/丙二醇分別提高納洛酮透皮流量29和73倍。促滲作用與碳鏈長度有關多元醇主要用于皮膚外用制劑和化妝品中作為保濕劑、水化增強劑，促滲作用較弱。主要用作溶劑，增加其它滲透促滲劑在角質(zhì)層中的分配，或減少其刺激性。丙二醇(PG)可以增加Azone、油酸、萜類的溶解度。丙二醇對很多藥物的經(jīng)皮滲透有促進作用，其作用強度與濃度有關。各種藥有最適丙二醇的濃度。30％濃度的丙二醇對膚輕松的促透作用最大，80％濃度的丙二醇對醋酸膚輕松的促透效果最好，而70％濃度的丙二酵對雙醋二氖松的促透作用最強。丙二醇用作親脂性藥物的溶劑所產(chǎn)生的促透作用往往比用于親水性藥物好。多元醇主要用于皮膚外用制劑和化妝品中作為保濕劑、水化增強劑，6、萜（烯）類由揮發(fā)油組成的化合物：單萜(C10)、倍半萜(C15)、雙萜(C20)等。促進藥物在角質(zhì)層的擴散性破壞角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)的屏障提高組織的電導率，從而打開角質(zhì)層的極性孔道增加藥物從水性基質(zhì)中向角質(zhì)層的分配多是天然物質(zhì)，其毒性較小，對親水性和親脂性藥物的促滲效果均較好。揮發(fā)油如桉油精、土荊芥子油、衣蘭油、桉樹腦、d-苧烯等。6、萜（烯）類由揮發(fā)油組成的化合物：單萜(C10)、倍半萜(

有促透皮作用的中藥揮發(fā)性成分：

薄荷醇、薄荷腦、小豆寇丙酮提取物川芎醚提取物中的蒿本內(nèi)酯、蛇床內(nèi)酯、丁烯基內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯、肉桂醇提物、樟腦、丁香揮發(fā)油、桉油、姜黃油、高良姜油、花椒油、細辛油、冰片、杜香帖烯、當歸揮發(fā)油、楓香油、四氫香葉醇、冬青油、茴香油、蛇床子油、透骨香油、土荊芥子油、衣蘭油等也有極好的透皮吸收促進作用在目前該方面的研究中，以辛溫解表類中藥及含揮發(fā)性成分件藥的研究居多。

有促透皮作用的中藥揮發(fā)性成分：7、保濕與角質(zhì)軟化類

正常的皮膚即使環(huán)境的濕度有較大的變化，亦能保持恒定的水分含量。這是因為含有一組稱為天然濕潤因子的化合物。天然濕潤因子的主要組分有游離脂肪酸(40％)，羥酸吡咯烷酮(12％)和尿素。

尿素能增加角質(zhì)層的水化作用，與皮膚長期接觸后可引起角質(zhì)溶解，制劑中用作滲透促進劑的尿素一般濃度較低，這時作用機制與水化作用有關。近來的研究表明尿素能降低類脂相變溫度．因而增加類脂的流動性。7、保濕與角質(zhì)軟化類正常的皮膚即使環(huán)境的濕度有較大的變化

尿素已用于一些臨床用的制劑中，如一些激素類霜劑，一般的濃度為10％。吡咯酮類衍生物能增加角質(zhì)層與水的結合能力，2-吡咯烷酮和N-甲基毗咯烷酮有較強的經(jīng)皮滲透促進作用。它們能促進激素類、咖啡因、布洛芬、阿司匹林、林可霉素等藥物的經(jīng)皮滲透。它們的作用可能是通過角質(zhì)層內(nèi)的極性途徑。尿素已用于一些臨床用的制劑中，如一些激素類霜劑，一般四、促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術

除去角質(zhì)層角質(zhì)層的水化

離子滲透（離子導入技術）

物理學方法電致孔

超聲波溫熱熱能無針注射四、促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術

脂質(zhì)類物質(zhì)的合成化學方法角質(zhì)層去脂質(zhì)化化學吸收促進劑的合用前體藥物的合成

生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成生物學途徑皮膚代謝抑制劑的合用脂質(zhì)類物質(zhì)的合成（一）離子導入技術離子導入技術

（iontophoresis）是利用電流離子經(jīng)電極定位導入皮膚或粘膜、進入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。（一）離子導入技術離子導入技術（iontophoresis離子導入法已有100多年的歷史。早在1747年Pivati即首次提出利用電流增加荷電藥物對淺表組織的滲透的構想;1802年Rossi著手進行用電流將汞導人體內(nèi)的實驗;1883年Fabre—Palaprat報道了從皮膚導入碘化鉀，并在尿中測出了碘離子的實驗結果；1921年Inchlay使用鋅電極在麻醉貓的舌頭上導入硫酸阿托品，5—10min后顱自主神經(jīng)完全麻醉。1936年Ichihash應用離子導入技術治療多汗癥狀取得成功，開創(chuàng)了其臨床治療用之先河．1959年cibson和cook給病人導人毛果蕪香堿增加出汗來診斷膽囊纖維變性癥。離子導入法已有100多年的歷史。

離子導入系統(tǒng)有3個基本組成部分，它們是電源、藥物儲庫系統(tǒng)和回流儲庫系統(tǒng)。當兩個電極與皮膚接觸，電源的電子流到達藥物儲庫系統(tǒng)轉(zhuǎn)變成離子流，離子流通過皮膚，在皮膚下面轉(zhuǎn)向回流系統(tǒng)，回到皮膚進入回流系統(tǒng)、再轉(zhuǎn)變成電子流。

陽離子藥物在陽極透過皮膚，陰離子藥物在陰極透過皮膚，中性分子在電滲作用下也能夠透過皮膚。陽離子藥物在陽極透過皮膚，陰離子藥物在陰極透過皮膚，中性分子(1)離子導入的機制1、電流誘導:在電場作用下角質(zhì)層能形成人工“支路”。電場可能改變皮膚成分的分子排列，角質(zhì)層中的角蛋白是α-螺旋狀結構的多肽，在電場下它們形成平行排列，鄰近的偶極之間互相作用形成孔道。亦有人認為離子導入時皮膚局部溫度升高角質(zhì)層細胞間類脂發(fā)生相轉(zhuǎn)換，類脂排列的紊亂形成了人工支路，這些人工支路的形成，成為離子導入藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運的新通道。(1)離子導入的機制1、電流誘導:2、電致孔：電場下角質(zhì)層類脂分子定向排列形成可逆性孔穴，當電流消失后，這些分子恢復原來的排列，關閉通道。3、離子導入：當導入電流時，電流通過皮膚形成回路，皮膚兩側的電位差成為藥物通過皮膚轉(zhuǎn)運的驅(qū)動力，離子型藥物通過電性相吸原理，從電性相反電極導入皮膚。吸收的主要途徑是皮膚的附屬器官。2、電致孔：電場下角質(zhì)層類脂分子定向排列形成可逆性孔穴，當電4、電滲作用當在皮膚上施加電流時，膜兩側液體產(chǎn)生定向移動，液體中的離子隨著進入皮膚，即電滲現(xiàn)象。電滲引起的水的流動方向取決于電極的極性與皮膚的電荷。當介質(zhì)pH大于皮膚的等電點PH3～4時，皮膚荷負電，水分子（荷正電）從陽極通過皮膚通向陰極。這個過程增強了陽離子型藥物的經(jīng)皮滲透，亦增加了溶液中非離子型藥物的透皮速率。當介質(zhì)的pH小于皮膚的等電點時，皮膚荷正電，電滲的方向相反。離子導入過程中電滲的作用已由電場下甘露醇和葡萄糖的轉(zhuǎn)運所證實。4、電滲作用(2)影響離子導入的因素藥物的離子導入過程包括藥物的被動擴散過程與電場對藥物通過皮膚的促進作用，因此影響這兩方面的因素都會影響離子導入過程中藥物的經(jīng)皮滲透。影響電場促進藥物滲透皮膚的因素，可以分成電學因素與藥物因素兩類。(2)影響離子導入的因素藥物的離子導入過程包括藥物的被動擴散

藥物解離性質(zhì)：導電性、價態(tài)、其他緩沖鹽等的影響藥物因素藥物濃度：濃度越高導入越多

（見例）介質(zhì)PH值：影響藥物解離（見例）1、藥物因素藥物解離性質(zhì)：導電性、價濃度增加導入量增加。如水楊酸鈉的濃度在30一80mg/ml范圍內(nèi)，離子導人的透皮速率與濃度成線性關系。濃度高時，此線性關系一般不復存在。濃度增加導入量增加。PH影響：解離時導入量增加。如吲哚美辛離子導入時，藥液的pH從3.6到5.8的范圍內(nèi)，藥物的透皮速率呈線性增加，而在pH7.4時最大，因在此條件下吲哚美辛完全解離。對于多肽和蛋白質(zhì)類藥物，藥液的pH在等電點時離子導入效果最差。一般在等電點以下最佳。PH影響：解離時導入量增加。將離子導入與經(jīng)皮吸收促進劑合并應用可能會產(chǎn)生較好的協(xié)同作用。已經(jīng)有試驗用乙醇、油酸和月桂氮卓酮預處理皮膚，然后進行離子導入，都得到滿意的結果。如吡羅昔康離子導入比被動擴散增加11倍、單用氮酮預處理皮膚后透皮速率增加5倍，而合用增加75倍。將離子導入與經(jīng)皮吸收促進劑合并應用可能會產(chǎn)生較好的協(xié)同作用。2．電學因素

電流強度：透皮速率隨著電流強度的增大而增大（例）持續(xù)時間：有關但不一定成正比電學因素電流類型：脈沖直流好于連續(xù)直流電極種類：不同電極效果不同2．電學因素電流強度：透皮速率電流強度透皮速率隨著電流強度的增大而增大。在電場對水楊酸經(jīng)皮滲透影響的研究中：電流強度在0.08-2.1mA/cm2范圍時，水楊酸透皮速率與電流強度成線性關系。實際應用時，要考慮電流對皮膚的刺激性或損傷。臨床上電流強度在5-l0mA，病人無痛覺；對于大電極，電流密度應控制在0.5mA/cm2以下。電流強度透皮速率隨著電流強度的增大而增大。持續(xù)時間及電流類型的影響皮膚角質(zhì)層有兩個重要的電學特性，一個是在持續(xù)的電場下能產(chǎn)生極化，另一個是阻抗隨電場頻率的改變而改變。當恒定的直流電應用于角質(zhì)層時，在皮膚中產(chǎn)生極化。極化對抗電場，降低了通過皮膚的有效電流，離子導入的效果隨直流電應用時間的延長而降低。因此藥物導入的效率與電場的持續(xù)時間有關。但藥物的導入量并不一定與電場的持續(xù)時間成正比。為了解決皮膚極化問題，可采用脈沖直流電代替連續(xù)直流電。脈沖電流輸入過程中存在間歇時間．電荷從皮膚移去即去極化。持續(xù)時間及電流類型的影響電極類型在銀電極和鉑電極導入氯化鋰實驗中，銀電極較鉑電極效果好。鉑電極氧化電位>水，因此水氧化，產(chǎn)生H+

，H+較Li+電遷移性好，Li+導入效果下降。

銀電極氧化電位<水，銀電極氧化，生成氯化銀沉淀。電極類型在銀電極和鉑電極導入氯化鋰實驗中，銀電極較鉑電極效果（二）超聲波導入技術運用超聲波促使藥物透過完整的皮膚，而進入組織的方法。

1、改變角質(zhì)層結構超聲使角質(zhì)層中的脂質(zhì)結構重新排列形成空洞。作用機制：

2、促使皮膚附屬結構產(chǎn)生透過通道在超聲的放射壓和超微束的作用下產(chǎn)生通道。超聲停止后，皮膚屏障功能恢復很快。影響因素主要有：超聲波的波長、功率，藥物的理化性質(zhì)。常使用的波長為90KHZ~250KHZ。（二）超聲波導入技術運用超聲波促使藥物透過完整的皮膚，而進入Sontra公司的局部麻醉劑利多卡因，最先在市場上銷售。這項技術的名字是SonoPrep，使用55kHz的超聲波15秒鐘。聲波在組織中產(chǎn)生空泡，破壞了細胞的脂質(zhì)雙分子層，角質(zhì)層上產(chǎn)生微通道。這個公司指出超聲波孔道增加了角質(zhì)層的運輸100倍。用于經(jīng)皮麻醉的SonoPrep的利多卡因在42病人的臨床實驗中，使用SonoPrep的部位的麻醉時間由1小時減少到5分鐘。

Sontra公司的局部麻醉劑利多卡因，最先在市場上銷售。這項超聲波導入超聲波導入（三）微針技術微米尺寸的針能夠戳入皮膚表面，形成孔的大小足夠分子進入而又防止引起痛覺或重大損害。體內(nèi)試驗顯示，皮膚內(nèi)插入微針能使小分子藥物，高分子藥物和納米粒按大小順序增加滲透性。動物實驗同樣顯示化合物經(jīng)皮吸收的增加，包括低聚核苷酸，胰島素，去氨加壓素和人類生長激素。微針裝置對于疫苗給藥，包括蛋白質(zhì)和DNA有特別意義。（三）微針技術微米尺寸的針能夠戳入皮膚表面，形成孔的大小足夠醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件（四）無針注射系統(tǒng)

無針粉末注射系統(tǒng)無針注射系統(tǒng)無針液體注射系統(tǒng)無針粉末注射系統(tǒng)是利用N2等超高速流體通過對固體粒子進行加速，使藥物粉末穿透角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面，此系統(tǒng)的最大特點是無需在角質(zhì)層上做功即可將固體藥物粉末通過皮膚釋放到體內(nèi)。（四）無針注射系統(tǒng)無針液體注射系統(tǒng)是通過壓力的作用，經(jīng)裝置中的微小細孔把藥物溶液打到皮下或皮內(nèi)，在皮內(nèi)形成儲庫，使藥物緩慢釋放和吸收。無針液體注射系統(tǒng)是通過壓力的作用，經(jīng)裝置中的微小細孔把藥物溶無針粉末注射器無針粉末注射器無針注射的優(yōu)點?消除注射時造成的疼痛；?避免有針注射帶來的漏液現(xiàn)象出現(xiàn)；?克服脂肪墊、脂肪萎縮等脂肪情況出現(xiàn)（噴霧狀注射，擴散吸收，吸收曲線更接近于生理分布狀態(tài)）；?不會有感染現(xiàn)象；?減輕初期使用治療的患者由于注射而造成的水腫現(xiàn)象?藥物注射劑量精確（0.01ml可調(diào)）；?無需拆洗，操作簡單易學；?體積小，攜帶方便，視力有缺陷的患者也能使用；?可與多種藥物和疫苗一起使用。

無針注射的優(yōu)點五、經(jīng)皮吸收制劑的

研究內(nèi)容1、處方研究步驟2、藥物透過速率的計算3、體外經(jīng)皮吸收的研究五、經(jīng)皮吸收制劑的

研究內(nèi)容1、處方研究步驟一、處方研究步驟第一步：根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥物動力學性質(zhì)進行可行性分析。第二步：建立藥物的分析方法進行方法學研究。第三步：設計經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透過速率。第四步：篩選處方。第五步：進行經(jīng)皮給藥的藥物動力學研究。第六步：在臨床上研究經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和藥動學參數(shù)。一、處方研究步驟第一步：根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥物動力學性質(zhì)進二、透過速率的計算透過速率的計算公式：Cs－基質(zhì)中藥物濃度，Psc－角質(zhì)層中藥物的透過系數(shù)，A－透過有效面積，K－角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)，h－角質(zhì)層厚度。二、透過速率的計算透過速率的計算公式：滯留時間經(jīng)皮吸收制劑給藥后，透過皮膚的藥物不能立即達到零級反應過程，即達到穩(wěn)態(tài)的藥物濃度需要經(jīng)過一段時間，把經(jīng)過給藥后到達穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需要的時間稱為滯留時間（lagtime）。滯留時間經(jīng)皮吸收制劑給藥后，透過皮膚的藥物不能立即達到零級反三、體內(nèi)經(jīng)皮吸收的研究1、透皮擴散池擴散池由供給室(donorcell)和接收室(receptorcell)組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料，在擴散室一般裝入藥物或其載體，接收室填裝接收介質(zhì)。常用的擴散池有直立式、臥式及微量流通擴散池三種。三、體內(nèi)經(jīng)皮吸收的研究1、透皮擴散池Franz擴散池Franz擴散池改良的Franz擴散池改良的Franz擴散池Viliachien擴散池Viliachien擴散池微量流通擴散池微量流通擴散池微量流通擴散池微量流通擴散池2、擴散與接收介質(zhì)的選擇

（1）擴散介質(zhì)的選擇對于大多數(shù)藥物，一般選擇其飽和水溶液作為擴散液，并加入數(shù)粒固體藥物結晶以維持擴散液的飽和。對于一些水溶解度很大的藥物，可用其一定濃度溶液，但應注意供給室溶液的濃度應大于接收液濃度(至少10倍以上)。有時，藥物的溶解度太小，也可以采用其它一些溶劑系統(tǒng)，如丙二醇、乙醇的水溶液等，但這些溶劑本身可能對藥物的滲透有促進作用。2、擴散與接收介質(zhì)的選擇

（1）擴散介質(zhì)的選擇對于大多數(shù)藥物（2）接收介質(zhì)的選擇接收介質(zhì)是保證漏槽條件的重要因素之一。藥物穿透皮膚角質(zhì)層后，一般迅速為真皮中豐富的毛細血管床移除，所以，使用的介質(zhì)應該能夠模擬這一生理現(xiàn)象。最簡單的接收介質(zhì)是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。為了維持濃度梯度可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液等，或者不斷更換新鮮的接收介質(zhì)。（2）接收介質(zhì)的選擇接收介質(zhì)是保證漏槽條件的重要因素之一。藥3、皮膚種類及分離技術

（1）皮膚種類人體皮膚是經(jīng)皮給藥研究的最理想樣品，在-20℃以下貯存的新鮮皮膚，使用時間可維持數(shù)月以至一年，一般以腹部無毛皮膚較為合適，但人體皮膚不易取得。無毛小鼠和裸鼠是常用的動物模型，無需去毛處理，且其毛孔密度與人體皮膚相近角質(zhì)層厚度為人體皮膚的1/4至1/2左右。3、皮膚種類及分離技術

（1）皮膚種類人體皮膚是經(jīng)皮給藥研究但同種動物不同性別，不同部位皮膚的角質(zhì)層厚度相差較大。大鼠、豚鼠、豬、狗、猴、猩猩等角質(zhì)層厚度依次增大。為了克服動物或人體皮膚的來源困難和差異，研究人工膜代替皮膚是透皮給藥方法學中一項重要研究內(nèi)容，如采用微孔濾膜、各種聚合物膜和多層復合膜(如醋酸纖維素—硅橡膠—醋酸纖維素復合膜)，類脂膜以及脂質(zhì)體膜，角質(zhì)細胞重組膜等。但同種動物不同性別，不同部位皮膚的角質(zhì)層厚度相差較大。（2）皮膚的分離新鮮皮膚的保存：自活體取得的皮膚樣品，如不立即用于實驗，可真空包裝后置-20℃保存，臨用前取出，根據(jù)研究目的分別處理。脫毛：人體皮膚和無毛小鼠皮膚無需脫毛處理，其它一些長毛動物的皮膚，根據(jù)不同要求，可分別進行脫毛或剃毛，但必須注意不損傷角質(zhì)層。脫毛后的保存：經(jīng)去毛的動物皮膚立即以生理鹽水淋洗，除去脂肪層，置4℃生理鹽水中保存?zhèn)溆?。如有必要，可?.1mg/ml鏈霉素和0.06mg/ml青霉素，或用1/1000新潔爾滅等抑茵。（2）皮膚的分離新鮮皮膚的保存：自活體取得的皮膚樣品，如不立(1)全皮的制備

全皮的概念應是去除脂肪層、皮下組織，僅保留角質(zhì)層、生長表皮和真皮的皮膚．一般可用手術植皮刀進行分離。但在柔軟的皮膚上植皮刀不易操作，可以直接將剝離的皮膚展平在二塊玻璃之間夾緊，置-20℃冷凍變硬后從玻板內(nèi)取出，用溫水袋將皮膚表面稍微加溫至適合分離，調(diào)節(jié)植皮刀距離即可操作。該法僅適合于人體皮膚的分離。(1)全皮的制備(2)表皮的制備將去除脂肪層的皮膚置60℃左右的水浴中約45s迅即取出，展平在吸水紙上，用鋒利刀刃在表皮上劃出小口，從裂口處用指尖壓迫在皮膚上仔細推進即可將表皮剝離。該項操作在人體皮膚上較易進行，角質(zhì)層較薄及毛發(fā)較多的皮膚操作比較困難。(2)表皮的制備將去除脂肪層的皮膚置60℃左右的水浴中約45(3)角質(zhì)層的制備將上法制得的表皮小心漂浮在含有胰酶的堿性溶液波面上，室溫放置24h，于生理鹽水中漂洗占內(nèi)側消化的粘液(必要時用柔軟吸水紙輕輕揩擦內(nèi)側)即得。(3)角質(zhì)層的制備將上法制得的表皮小心漂浮在含有胰酶的堿性溶(4)無角質(zhì)層皮膚的制備全皮和表皮都可用于無角質(zhì)層皮膚的制備，將全皮或表皮固定在玻板上，用壓敏膠帶與皮膚外側貼合并壓迫，然后撕去膠帶，重復粘貼和剝離約20—30次，可將角質(zhì)層悉數(shù)剝離。應注意，每個樣品剝離的操作和次數(shù)應平行一致。(4)無角質(zhì)層皮膚的制備全皮和表皮都可用于無角質(zhì)層皮膚的制備第三節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備1、膜材的加工和改性2、制備工藝流程3、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料4、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制第三節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備1、膜材的加工和改性一、膜材的加工和改性1、膜材的加工方法

(1)涂膜法①擠出法

(2)熱熔法②壓延法一、膜材的加工和改性1、膜材的加工方法二、制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有四種類型：

1、復合型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備工藝；

2、充填封閉型制備工藝；

3、聚合物骨架型制備工藝工藝；

4、粘膠劑骨架型制備工藝工藝。二、制備工藝經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件三、經(jīng)皮給藥常用的高分子材料

（一）膜聚合物和骨架聚合物1、乙烯-酯酸乙烯共聚物(EVA)是乙烯和醋酸乙烯兩種單體經(jīng)共聚而得．具如下基本結構。共聚物中醋酸乙烯含量很低時，其性能接近于低密度的聚乙烯：醋酸乙烯含量高時，性能接近于可塑性聚氯乙烯。柔性較好，當VA含量比例降低時，膜柔軟性降低，透過性也降低。但耐油性差。三、經(jīng)皮給藥常用的高分子材料

（一）膜聚合物和骨架聚合物1、2、聚氯乙烯（PVC）不溶于一般的有機溶劑，性質(zhì)穩(wěn)定，使用溫度-15~60℃。透過性較低，對油溶性藥物相容性較強。3、聚丙烯（PP）透氣性和透濕性較聚乙烯差，但具有優(yōu)良的透明性、強度和耐熱性。4、聚乙烯（PE）耐低溫和耐化學腐蝕性較強，強度高，但透明度較差。5、聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）在室溫下具有優(yōu)良的機械性能、氣密性，耐酸堿和多種有機溶劑，吸水性低。2、聚氯乙烯（PVC）（二）壓敏膠膠粘(adhesion)是指借助于一種物質(zhì)，使同種或不同種物體相粘合的現(xiàn)象。這種物質(zhì)叫膠粘劑。壓敏膠（PSA）是壓敏性膠粘劑的簡稱。壓敏膠是指那些在輕微壓力下即可實現(xiàn)粘貼的同時又容易剝離的一種粘膠材料。藥用TTS壓敏膠應該滿足對皮膚無刺激性、不致敏、與藥物相容及防水性較好等條件。（二）壓敏膠膠粘(adhesion)是指借助于一種物質(zhì)，使同透皮吸收給藥系統(tǒng)應用的壓敏膠有以下三類：1、聚異丁烯(PIB)類壓敏膠2、丙烯酸型壓敏膠溶液型：穩(wěn)定性好，無色透明，剝離強度等較好，但粘合力和耐溶劑性較差。乳劑型：耐水耐濕性差。3、硅橡膠壓敏膠透皮吸收給藥系統(tǒng)應用的壓敏膠有以下三類：分類聚異丁烯類聚丙烯酸類硅橡膠類粘附性宜粘于非極性物質(zhì)上粘于非極性表面較不滿意宜粘于各種表面性能調(diào)節(jié)與其他材料混合改變性能不同單體聚合調(diào)節(jié)性能不同單體聚合調(diào)節(jié)性能抗溶劑性差好好對氧化和熱的敏感敏感敏感穩(wěn)定水蒸汽和氧的滲透性差較好很好價格便宜中等貴分類聚異丁烯類聚丙烯酸類硅橡膠類粘附性宜粘于非粘于非極性宜粘(三)背襯材料、防粘材料與藥庫材料1、背襯材料

是用于支持藥庫或壓敏膠的薄膜。常用多層復合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復合而成的雙層或三層復合膜。還有聚苯乙烯等。(三)背襯材料、防粘材料與藥庫材料1、背襯材料2、防粘材料

主要用于保護粘膠層。常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材?；蛘哂檬灮蚣谆栌吞幚磉^的蠟紙。3、藥庫材料藥庫材料很多，較常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。各種壓敏膠和骨架材料同時也可以是藥庫材料。2、防粘材料經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制（一）透皮貼劑釋放度測定（二）其它一些質(zhì)量控制（三）透皮吸收制劑生物利用度的測定經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制TDDS制劑的評價可分為體外和體內(nèi)評價兩部分：體外評價主要包括含量測定、體外釋放度檢查，體外經(jīng)皮透過性的測定及粘著性能的檢查等。其中體外釋放度和體外經(jīng)皮滲透性測定是FDA所要求的。含量均勻度檢查和含量測定，可以根據(jù)不同的藥物，參照藥典有關規(guī)定制定相應標準。體內(nèi)評價主要是指生物利用度的測定和體外相關性的研究。TDDS制劑的評價可分為體外和體內(nèi)評價兩部分：釋放度的測定方法在各國藥典均有規(guī)定，這些方法確定的基礎主要是固體緩釋及控釋制劑，所以用來測定TTS的釋放度可能需要改變某些附件。《中國藥典》2005版二部附錄中有具體規(guī)定，美國藥典23版及FDA對TTS釋放度測定做了以下改變。1．槳法I

在原釋放度槳法基礎上增加了一塊圓形不銹鋼托片用以固定TTS系統(tǒng)，將TTS系統(tǒng)撕去防粘層，釋藥面向上固定(可用粘合劑或回形針)在托片上平放在溶出杯底部，槳的下緣與藥膜面距離25i±2mm，按槳法操作取樣分析。(一)經(jīng)皮吸收制劑釋放度測定法釋放度的測定方法在各國藥典均有規(guī)定，這些方法確定的基礎主要是2．槳法Ⅱ?qū)TS系統(tǒng)移去防粘層后釋藥面向外直接用回形針固定在槳葉上。3．轉(zhuǎn)籃法利用原轉(zhuǎn)籃法裝置，但改用一特制柱筒代替轉(zhuǎn)籃。樣品釋藥面朝外置于柱筒外壁(釋藥面上改用不影響藥物和水分滲透的濾紙覆蓋，用粘合劑從背面固定)，柱筒上方有4個錐形小孔，旋轉(zhuǎn)時產(chǎn)生環(huán)流達到均勻攪拌目的。2．槳法Ⅱ粘性是TDDS制劑的重要性質(zhì)之一。粘性膠帶在使用中通常要測定三種力：粘附力、快粘力、內(nèi)聚粘力。1、粘附力(adhesivestrength)的測定

粘附力指的是貼劑與皮膚或與基材充分接觸后產(chǎn)生的抵抗力。通常采用測定剝離力的方法，一般使用剝離角度180°，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitivetapecouncil)。180°剝離試驗可以得到壓敏膠變形和破壞的狀態(tài)，同時容易得到重現(xiàn)性良好的結果。(二)其他一些質(zhì)量控制粘性是TDDS制劑的重要性質(zhì)之一。粘性膠帶在使用中通常要測定2、快粘力（tackingstrength)的測定

系指TDDS系統(tǒng)在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。TDDS系統(tǒng)在應用時靠的是手指壓力，因此快粘力是很重要的性質(zhì)。測定快粘力的方法有多種：

(1)拇指試驗（thumbtacktest)；

(2)滾球試驗（rolingballtacktest)；

(3)剝離快粘力試驗（peeltacktest)。2、快粘力（tackingstrength)的測定3、內(nèi)聚力(cohesivestrength)(持粘力)的測定

內(nèi)聚力是指壓敏膠本身的剪切強度，一般用壓敏膠制品粘貼后抵抗剪切時的蠕變能力，即持粘力來量度，這是壓敏膠本身分子間結合力的測定。如果TDDS系統(tǒng)中的壓敏膠層具有足夠的內(nèi)聚力，則用藥后不會滑動且撕去后不留任何殘留物。3、內(nèi)聚力(cohesivestrength)(持粘力)的貼劑應保持下列四種力的大小關系：

粘附力（膠粘劑與基材之間的粘附力）>膠粘劑的內(nèi)聚力>粘著力（膠粘劑與皮膚之間的粘附力）>快粘力。貼劑應保持下列四種力的大小關系：（三）生物利用度的測定經(jīng)皮給藥制劑的生物利用度F測定方法有血藥法，尿藥法和血藥加尿藥法。常用方法是對受試者的生物樣品如（血樣或尿樣）進行分析。如果分析方法具有足夠的靈敏度，可以用適宜的方法（如HPLC，高壓液相串聯(lián)質(zhì)譜法），直接測定血槳或尿中的原形藥物的量，求出AUC。當?shù)陀跈z測限時可用C14或氚標記化合物進行測定。（三）生物利用度的測定經(jīng)皮給藥制劑的生物利用度F測定方法有血醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件尿藥法由經(jīng)皮給藥后藥物在尿中排泄的累積量AeTDDS計算生物利用度，fe-藥物在尿中的排泄分數(shù)，為靜脈注射的排泄量與給藥量的比值。尿藥法由經(jīng)皮給藥后藥物在尿中排泄的累積量AeTDDS計算生物血藥加尿藥法計算生物利用度血藥加尿藥法計算生物利用度經(jīng)皮吸收制劑一、概述二、經(jīng)皮吸收制劑的研究三、經(jīng)皮吸收制劑的制備經(jīng)皮吸收制劑一、概述第一節(jié)概述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(Transdermaltherapeuticsystems,TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)達到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預防疾病的作用的一類制劑。第一節(jié)概述經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transder經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些2005年版藥典定義（增補了外用貼劑）貼劑系指可粘貼在皮膚上，藥物可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑。該制劑有背襯層、有（或無）控釋膜的藥物貯庫、黏合劑層及臨用前需除去的保護層。貼劑可用于完整皮膚表面，也可用于有疾患或不完整的皮膚表面。其中用于完整皮膚表面，能將藥物輸送穿過皮膚進入血液循環(huán)系統(tǒng)的貼劑亦可稱為透皮貼劑。

2005年版藥典定義（增補了外用貼劑）貼劑系指可粘貼在皮膚上一、TDDS的發(fā)展與特點優(yōu)點：①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應，減少胃腸給藥的副作用；③延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)；④提高安全性，如有副作用，容易將貼劑移去，減少了口服或注射給藥的危險性。一、TDDS的發(fā)展與特點優(yōu)點：TDDS的局限性：①由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用；②不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對皮膚具有強烈刺激性、致敏性的藥物；③要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會引起釋放速度的劇烈增加，可能導致嚴重的后果。TDDS的局限性：①由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈TDDS的發(fā)展較早上市的TTS制劑有：1974年美國上市的Transderm-Scop鎮(zhèn)暈劑東莨菪堿,1981年Transderm-nitro硝酸甘油的透皮貼劑。日本和韓國的TTS研究與開發(fā)也處于領先地位。世界市場上TTS藥物的總銷售額1993年的16億美元，2002年，約為80億美元。2005年，透皮制劑市場達127億美元。TTS在20世紀80年代中期才嶄露頭角，但由于透皮給藥的可行性和其無與倫比的優(yōu)越性，促進了這一新給藥系統(tǒng)的深入發(fā)展，成為國內(nèi)外的研究熱點。TDDS的發(fā)展較早上市的TTS制劑有：1974年美國上市的一些專門從事TTS研究的機構：Alza(美國加州）、TheraTech(猶他州)、TBS（新澤西州）、Cygnus研究公司（加州）、Conrex制藥公司（賓州）、Pharmed（慕尼黑）、Elan（愛爾蘭）、國際TTS工藝研究所（日本）一些專門從事TTS研究的機構：由于傳遞給藥科技的進步和一些新的化學材料的應用，可用于透皮給藥的藥物數(shù)正在不斷增加，以下幾類藥物是透皮貼劑開發(fā)的熱點。性激素：以雌二醇、18-甲基炔諾酮、睪酮最多。心血管藥：以硝酸甘油、單硝酸異山梨醇酯，雙硝羧異山梨醇酯，可樂定為最多。神經(jīng)系統(tǒng)用藥：芬太尼、撲爾敏、罌栗堿等。多肽類藥物：如胰島素，干擾素，小分子肝素、降鈣素等生物技術產(chǎn)品。戒煙藥：尼古汀。由于傳遞給藥科技的進步和一些新的化學材料的應用，可用于透皮給已上市TTS品種硝酸甘油——預防心絞痛Transderm-Nitro Alza/Ciba-GeigyNitrodisc SearleNitro-Dur KeyDeponit SchwarzPharma(許瓦茲)Millistroltape 日本科藥已上市TTS品種硝酸甘油——預防心絞痛硝心痛——心肌供血不足Frandoltape 日本山之內(nèi)

經(jīng)兩次工藝改進，面積減至40cm2，皮膚刺激性大為降低東莨菪堿——暈動癥Transderm-Scop Alza/Ciba-GeigyKimite-Patch 韓國MyumMoon硝心痛——心肌供血不足氯壓定——降血壓Catapress-TTS AlzaCatapress-TTSBoehringerIngeheim雌二醇——骨質(zhì)疏松、更年期癥狀Estraderm Ciba-Geigy(汽巴-嘉基)Estrapak50另附1mg炔諾酮片劑12片

Elan/Astra氯壓定——降血壓尼古丁——戒煙藥Nicoder Alza/MMDNicolan Elan/AstraHabitrol Ciba-GeigyNicorelite Cygnus/Kabi芬太尼——止痛藥Duragesic Alza/Janssen尼古丁——戒煙藥睪酮——男性激素替代Testoderm AlzaAndroderm Simthkline-Beechman妥洛特羅——哮喘預防藥Hokunalin?Tape 日本北陸酮洛芬——消炎鎮(zhèn)痛藥睪酮——男性激素替代消炎痛——消炎鎮(zhèn)痛藥Indomeacin 日本KowaPap利多卡因——局麻藥（離子導入）Iontocaine Iomed消炎痛——消炎鎮(zhèn)痛藥妥洛特羅貼劑為全球第一個哮喘防治貼劑由日本北陸公司上市商品名Hokunalin?Tape1999年獲BASF創(chuàng)新獎避孕貼劑Ortho-McNeil公司生產(chǎn)商品名OrthoEvra（炔雌醇，甲基孕酮）持續(xù)釋藥7天，每個周期用三片避孕有效率96%美國時代雜志稱其為2002年最酷的發(fā)明妥洛特羅貼劑三、經(jīng)皮吸收制劑的分類膜控釋型粘膠分散型骨架擴散型微貯庫型經(jīng)皮制劑分類三、經(jīng)皮吸收制劑的分類膜控釋型粘膠分散型骨架擴散型微貯庫型透皮給藥系統(tǒng)主要組成有以下幾部分：1.由聚合物、藥物、賦形劑或滲透促進劑組成的

貯庫裝置，必要時還有限速膜；2.膠粘系統(tǒng)，常用壓敏膠，起到把裝置粘附到皮膚上的作用；3.不透性薄膜構成的背襯層。4.防粘層透皮給藥系統(tǒng)主要組成有以下幾部分：（一）膜控釋型膜控釋型TDDS(membrane-moderatedtypeTDDS)主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。（一）膜控釋型膜控釋型TDDS(membrane-mode背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。藥物貯庫可以為藥物分布在聚異丁烯壓敏膠中涂布而成，也可以混懸于對膜不滲透的粘流液體中而成?？蒯屇槲⒖谆蛘邿o孔膜：乙烯－醋酸乙烯共聚物，聚丙烯等。粘附層主要為壓敏膠：硅橡膠類、丙烯酸類或聚異丁酸類背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、膜控釋型膜控釋型2、粘膠劑控釋型與膜控型透皮給藥系統(tǒng)不同之處在于沒有控釋膜，藥物釋放的速度由壓敏膠層控制，因而制備簡單，成本低，同時可以防止膜控型透皮給藥系統(tǒng)的控釋膜損害所造成的藥物“傾卸”。一種商品名為Frandoltape的硝酸異山梨酯（消心痛）透皮給藥系統(tǒng)即屬此類結構。2、粘膠劑控釋型與膜控型透皮給藥系統(tǒng)不同之處在于沒有控釋膜，Single-layerDrug-in-Adhesive（粘膠分散型）Multi-layerDrug-in-AdhesiveSingle-layerDrug-in-Adhesive（3、骨架控釋型骨架控釋型透皮給藥系統(tǒng)是將藥物均勻分散或溶解于聚合物骨架中，制成有一定面積和厚度的藥物貯庫，含藥的聚合物骨架起控釋作用。國產(chǎn)的控釋型透皮給藥系統(tǒng)多為此類，美國Key制藥公司的Nitro-Dur系統(tǒng)屬于此類型。Matrix3、骨架控釋型骨架控釋型透皮給藥系統(tǒng)是將藥物均勻分散或溶解于4、微貯庫控釋型兼具膜控制型和骨架型的特點。藥物貯庫為藥物固體分散在親水性聚合物中，然后再均勻分散于親脂性硅酮彈性體中，形成彈性體，含有無數(shù)液體微室的藥物貯庫，釋藥模式?jīng)Q定于兩種控釋因素的相對大小，符合零級動力學方程或Higuich方程。美國Searl制藥公司的Nitrodisc系統(tǒng)便是此類控釋型透皮給藥系統(tǒng)?？坑袡C硅聚合物骨架來控制。4、微貯庫控釋型兼具膜控制型和骨架型的特點。藥物貯庫為藥物固醫(yī)藥的制造-藥劑學-第十八章-經(jīng)皮吸收制劑課件第二節(jié)

經(jīng)皮吸收制劑的研究第二節(jié)

經(jīng)皮吸收制劑的研究一、皮膚的基本生理結構與