2021癲癇診治重要研究進(jìn)展(全文)

2021癲癇診治重要研究進(jìn)展（全文）1、干細(xì)胞衍生類(lèi)腦器官技術(shù)，可用于模擬大腦發(fā)育中的髓鞘形成過(guò)程■背景提要ChrisMakinson團(tuán)隊(duì)通過(guò)追蹤長(zhǎng)期培養(yǎng)的類(lèi)腦器官的轉(zhuǎn)錄組，發(fā)現(xiàn)類(lèi)腦器官中的關(guān)鍵因子和人腦變化是一致的（例如，導(dǎo)致癲癇發(fā)生的GRIN2A、GRIN2B基因在類(lèi)腦器官300天和胚胎腦7-8月的動(dòng)態(tài)變化是一致的）。提示干細(xì)胞分化成自組裝的類(lèi)腦器官完全可用于模擬發(fā)育中的人腦特征?！鲅芯?jī)?nèi)容WWOX相關(guān)癲癇性腦病(WOREE)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，臨床特征是頑固性癲癇、嚴(yán)重發(fā)育遲滯、共濟(jì)失調(diào)，常在2-4歲過(guò)早死亡，但其機(jī)制卻知之甚少。而RamiIAqeilan團(tuán)隊(duì)［1］在WWOX突變小鼠和WWOX缺陷的大腦類(lèi)器官中均觀察到髓鞘形成障礙，因此該團(tuán)隊(duì)利用類(lèi)腦器官來(lái)研究人類(lèi)胚胎大腦發(fā)育過(guò)程中的髓鞘形成過(guò)程。>Srain.2021Nov29;144(10):3061-3077.doi:lOJ093/brairVawabl74.NeuronaldeletionofWwox,associatedwithWOREEsyndrome^causesepilepsyandmyelindefectsRepud1,DanielJSteinbergNimrodElozar2fVanessaLBreton3』N4arkSAquiline3,A1ifaSaleem3,SaraAbu-Swai',AnnaVainshtein5fYaelEshed-EisenbachJrBharathVijayaragavan2rOdedBehar4.JacobJHanna5EliofPoles2*PeterLCarlen3‘RamiIAqeilan1Affiliations+ n對(duì)PMID：33914850DOI；10.1D93/brain/awab174圖1RamiIAqeilan團(tuán)隊(duì)的研究■研究意義及局限性該研究為篩選治療低髓鞘形成相關(guān)疾病的新藥物提供了新的研究熱點(diǎn)。局限性：1）類(lèi)腦器官即使長(zhǎng)期培育卻依然處于不成熟的發(fā)育狀態(tài)，特別是缺乏遠(yuǎn)距離的神經(jīng)投射和連接；2）類(lèi)腦器官發(fā)育的分層和區(qū)域不明晰；3）培養(yǎng)類(lèi)腦器官的時(shí)間成本及經(jīng)濟(jì)成本均較高；4）類(lèi)腦器官異質(zhì)性較大2、人工智能技術(shù)，可用于評(píng)估，癲癇患者手術(shù)前后言語(yǔ)功能改善程度■背景提要人工智能（AI）技術(shù)不僅在癲癇領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，在其他領(lǐng)域也飛速發(fā)展。而人工智能在癲癇領(lǐng)域的應(yīng)用，主要包括通過(guò)腦影像學(xué)對(duì)癲癇致癇灶進(jìn)行定位，通過(guò)視頻分析來(lái)記錄并預(yù)測(cè)癲癇的發(fā)作，通過(guò)基因分析預(yù)測(cè)藥物對(duì)患者的有效性和副作用，通過(guò)顱內(nèi)檢測(cè)系統(tǒng)來(lái)自動(dòng)標(biāo)注皮層發(fā)育不良的部位等?！鲅芯?jī)?nèi)容日本的AyatakaFujimoto團(tuán)隊(duì)[2]利用AI分析技術(shù)評(píng)估結(jié)節(jié)性硬化癥癲癇患者癲癇手術(shù)前后言語(yǔ)功能改善程度。Ca沁Reports>BrainSci.2021Apr29;11{5):56Sdoi:10.3390/brainscin05056aSpeechAnalysisUsingArtificialIntelligenceasaPeri-OperativeEvaluation:ACaseReportofaPatientwithTemporalLobeEpilepsySecondarytoTuberousSclerosisComplexWhoUnderwentEpilepsySurgeryKeikoNim1rAyatakaFujinfwto23,Yo^hnot)uKano4(VoshiroOtfsuki5THideoErtoki2,TohruOkanishi2Affiliations+expandPF7D:339466S3PMCID;Pf?C81453C8DQk10.339Cbrained1050568圖2AyatakaFujimoto團(tuán)隊(duì)的研究■研究意義及局限性AI技術(shù)在預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作方面的熱點(diǎn)議題： 1）可進(jìn)行長(zhǎng)程顱內(nèi)電生理監(jiān)測(cè)；2）分析個(gè)體化的發(fā)作前時(shí)間窗；3）分析新的發(fā)作前期生物學(xué)標(biāo)記物；4）刻畫(huà)復(fù)雜腦動(dòng)力學(xué)模型網(wǎng)絡(luò)；5）進(jìn)行復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型分析。AI技術(shù)在癲癇領(lǐng)域的重要應(yīng)用：1）對(duì)癲癇進(jìn)行分類(lèi)診斷和預(yù)后評(píng)估； 2）輔助制定癲癇外科手術(shù)計(jì)劃；3）機(jī)器人輔助立體定向腦電圖技術(shù)（SEEG）的植入；4）進(jìn)行癲癇患者術(shù)前評(píng)估和病人的篩選； 5）進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控手術(shù)的參數(shù)選擇等。AI技術(shù)的局限性：1）分析數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性；2）在數(shù)據(jù)處理和成果發(fā)表過(guò)程中可能產(chǎn)生的各種偏倚；3）機(jī)器學(xué)習(xí)方法學(xué)自身的不可知部分； 4）倫理學(xué)的相關(guān)問(wèn)題。3、腦機(jī)接口技術(shù)，可輔助SEEG技術(shù)改善癲癇患者的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能■背景提要腦機(jī)接口（BrainComputer Interface，BCI），指在人或動(dòng)物大腦與外部設(shè)備之間創(chuàng)建的直接連接，實(shí)現(xiàn)腦與設(shè)備的信息交換。最早是在 1999年，由PhillipKennedy 團(tuán)隊(duì)用錐形營(yíng)養(yǎng)性電極植入術(shù)在猴上建造了第一個(gè)皮層內(nèi)腦機(jī)接口PhillipKennedy從同專(zhuān)用惟形世菲性也戰(zhàn)植人術(shù)枉強(qiáng)1一建第牛建屋悶酗機(jī)接II??9的^HtA^CarrettStanley的丘腦外側(cè)眸就體內(nèi)的神絡(luò)總也電仿息*重建視覺(jué)圖聲■2006檔匍大學(xué)研尤岡隊(duì)瓷皿忤個(gè)大詩(shī)站功皮層獣機(jī)樹(shù)鍛備枇入子応般躺川*拎制笊標(biāo)M200^1兀娥曝衣學(xué)持辭住物學(xué)家宜林利川/機(jī)接1丨?撫于龍川攝縄JLW曹締自11帳0-標(biāo)心苕諫拉術(shù)發(fā)屣匕劭卷洛人們將胡■拘號(hào)U外部設(shè)$戌捲相遙?2014巴落業(yè)界杯開(kāi)幕jC烝貧林Jt育年JidiatmPinto在機(jī)接口巧人E外骨倍怯術(shù)的帝曲下開(kāi)瑋t2016SriikiLHCopfLinciJl].'—.,.'-.i!1 J''*■：- :2_[r!rh;.'?2019的輸斷?累善金期大學(xué)搐人A鍛電樓陣列（IEA）植入?yún)⑴c者人/兩儲(chǔ)。魁后通世不斷的改押和訓(xùn)擁，il輕UiliJt褂恆1時(shí)相側(cè)曲個(gè)假戲的旄力^2021馬斷克創(chuàng)辦的腦扒按1I^MlNetiralink?決麒性地堤4；ft識(shí)與対的程。用底念玩電戶(hù)擊乓圖3腦機(jī)接口發(fā)展史■研究?jī)?nèi)容ChadEBouton團(tuán)隊(duì)［3］發(fā)現(xiàn)立體定向腦電圖（SEEG）可以成為協(xié)助神經(jīng)解碼和應(yīng)用腦機(jī)接口的有效方法， 這種微創(chuàng)手術(shù)方法不僅降低BCI技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，還可能協(xié)助癲癇患者恢復(fù)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能>-ron：Nplj-cI7071筈f卩？dni-10n^ijr.?021.7S^fiqprcllpc:ion?021CaseStudy:MappingEvokedFieldsinPrimaryMotorandSensoryAreasviaMagnetoencephalographyinTetraplegiaStephen—Foldes1,SantoshChandrase<arsn2（」osephCamerorte31JamesLowe彳,RichardRamdoo2#JohnEbersoleJChadEBouron2孟Affiliations+expandPMID:34630308PMCIDPM^84978&1DOI:10.3389rfn^jr.2021739693圖4ChadEBouton 團(tuán)隊(duì)的研究■研究意義與局限性目前BCI技術(shù)在癲癇領(lǐng)域雖具有很高的研究?jī)r(jià)值， 但BCI技術(shù)仍然面臨的一定的挑戰(zhàn)，主要是在保持療效的同時(shí)最大限度地降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。4、一種新的單細(xì)胞神經(jīng)環(huán)路一一超級(jí)中樞，對(duì)其靶向干預(yù)將可能終止癲癇的傳播泛化■背景提要人類(lèi)大腦中有大約1000億個(gè)神經(jīng)元，每個(gè)神經(jīng)元上都具有數(shù)千個(gè)突觸連接。每個(gè)神經(jīng)元本身就是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)處理單元，但神經(jīng)元上的突觸連接使神經(jīng)元與神經(jīng)元之間還可以形成特殊的神經(jīng)環(huán)路，常見(jiàn)的環(huán)路模式包括：前饋興奮、前饋抑制和反饋抑制、側(cè)抑制、相互抑制等?！鲅芯?jī)?nèi)容Hadjiabadi團(tuán)隊(duì)［4］應(yīng)用新幵發(fā)的計(jì)算機(jī)環(huán)路分析方法揭示了一種新的功能細(xì)胞類(lèi)型，即超級(jí)中樞。它先于癇性發(fā)作前出現(xiàn)，可促進(jìn)異常電活動(dòng)的傳播和泛化。對(duì)超級(jí)中樞進(jìn)行靶向干預(yù)，將是細(xì)胞層面終止癲癇傳播泛化的有效手段。>Neuron.2021Aug18;109(16］:255G-2572re6.doi:10.1016/j.neuron.2021.06.007Epub2021Jun30+Maximallyselectivesingle-celltargetforcircuitcontrolinepilepsymodelsDarianHadjiabadi\MatthewLovett-Barron21l^anGeorgievRaikov』”FraserTSparks4ZhenruiLiao'ScottC6araban5,JureLeskovec3rAttilaLosonciy4,KarlDeisseroth7IvanSoltesz3Affiliations+expandPMID:34197732PMCID:PMC84^6204(avaitableon2C22-03-18)DOI：10.1016/bneuronF2021.06.007圖5Hadjiabadi團(tuán)隊(duì)的研究5、癲癇患者M(jìn)RI表型可預(yù)測(cè)，癲癇患者的藥物療效和手術(shù)預(yù)后■研究?jī)?nèi)容NedaBernasconi團(tuán)隊(duì)［5］發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者存在四種特征性的影像表征:同側(cè)海馬微結(jié)構(gòu)改變、髓鞘丟失和結(jié)構(gòu)萎縮、雙側(cè)海馬旁回和海馬神經(jīng)膠質(zhì)增生、雙側(cè)顳葉新皮質(zhì)萎縮、雙側(cè)顳葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。通過(guò)結(jié)合功能影像與結(jié)構(gòu)影像的建模，可預(yù)測(cè)顳葉癲癇患者的藥物療效和手術(shù)預(yù)后情圖圖8deBruijn團(tuán)隊(duì)的研究圖圖8deBruijn團(tuán)隊(duì)的研究圖圖7CarrieR.McDonald 團(tuán)隊(duì)的研究況。>Brain.2021Nov29;a//db425.doi:10.1093/brainyawab42SOnlineaheadofprint.DecomposingMRIphenotypicheterogeneityinepilepsy:asteptowardspersonalizedclassi五cationHyoMinLoc1TFaiorrwhFodaio1,RavnoorGill1」BenoitCaldoirou1,VivianeSziklas21JoelleCrane1,Seek-JunHong3rBoris0Bernhardt4fAndreaBcnascom",NedaBernasconiAHiliations+e<pandPMID；34849619DOI:101093/brain/awab425圖6NedaBernasconi 團(tuán)隊(duì)的研究6、認(rèn)知功能障礙的患者，完善 24h腦電圖有利于鑒別顳葉癲癇■研究?jī)?nèi)容CarrieR.McDonald 團(tuán)隊(duì)⑹通過(guò)比較顳葉癲癇（TLE）老年患者、遺忘型輕度認(rèn)知障礙功能患者及健康對(duì)照組的皮質(zhì)萎縮及認(rèn)知障礙模式，發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇老年患者與遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者均存在相似的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮模式Atrophyandcognitiveprofilesinolderadultswithtemporallobeepilepsyaresimilartomildcognitiveimpairment研究意義鑒于TLE和遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙之間影像和認(rèn)知模式的大量重疊，對(duì)認(rèn)知功能障礙的患者常規(guī)完善24h腦電有助于早期識(shí)別異常的癲癇樣活動(dòng)。7、ACES評(píng)分分的癲癇患者，需要行自身免疫性抗體檢測(cè)背景提要對(duì)于早期僅有癲癇發(fā)作的患者，要判斷是否為自身免疫性腦炎所引起，通常在臨床中識(shí)別起來(lái)是非常困難，特別是在疾病早期。研究?jī)?nèi)容1）鹿特丹大學(xué)的deBruijn團(tuán)隊(duì)[7]總結(jié)出的ACES評(píng)分，認(rèn)為磁共振異常、合并自身免疫性疾病、行為改變、自主神經(jīng)癥狀、認(rèn)知障礙和語(yǔ)言受損是判斷癲癇是否需要行自身免疫性抗體檢測(cè)的關(guān)鍵因素。每個(gè)因素為 1分，ACES評(píng)分分的患者行抗體檢測(cè)，其靈敏度為 100%，特異性為84.9%。圖圖10AnthonyMarson 團(tuán)隊(duì)的研究ObservaiionalStudyEpub2021Jan27.AnnNcuroL2021Apr；関⑷；698-710.doi；I0+1002/ana.260i3ObservaiionalStudyEpub2021Jan27.AntibodiesContributingtoFocalEpilepsySignsandSymptomsScoreMarienk^AAMdeBruiin1、A.nn^iEr/ *1”HanaMojzisov^21AgresvanSonderen1,RolandDThiis34,MarianJMMajcie5e7a,RobPWRouhlfirMarlccnHvanCocvordcn-Hamcctc1,JunaMdeVries1,AmaiaMunozLoioctcgi3,BobRoozenbeek1,MarcoWJSchrcjrs10(PeterAESillevisSmitt1rMaartenJFitulaer”rACESSiudyGroupAffiliations+expandPMID:33427313PMCID:PMC804S471DOlr10.1002/ana.260132）Sarosh.RIrani團(tuán)隊(duì)［8］對(duì)219名新發(fā)局灶性癲癇患者進(jìn)行分析，確定了預(yù)測(cè)自身抗體陽(yáng)性的6個(gè)特征：年齡》54歲、發(fā)作期立毛、合并情緒障礙、注意力降低、MRI顯示邊緣系統(tǒng)影像異常、缺乏常規(guī)癲癇危險(xiǎn)因素。>JNeurolINeurosurgPsychiatry2021Mar；92{3)^91-294.dok101136/jnnp-2020-325011Epub2020I^Jov20.Clinicalfeatureswhichpredictneuronalsurfaceautoantibodiesinnew^onsetfocalepilepsy:implicationsforimmunotherapiesRonanNMcGmly11,AdamHandel12,TeresaMoloney1.ArichanaR^rnesh1,AndrewFower12rEmmaTorzillo121HolgerKrarr>er3rStephenHowellPatrickWaters11JaneAdcock“71AriuneSen1?,BethanLang1,SaroshRIrani57Alliliations*e<pandPMID;3321^046PMCID;PMC7R973B7DOI.10.113G^rn|>-2Q2O-3250V圖9Sarosh.RIrani團(tuán)隊(duì)的研究■研究意義及局限性1）在病因不明的局灶性癲癇患者中，當(dāng)有特定的跡象指向自身免疫病因時(shí)，我們行ACES評(píng)分（當(dāng)臨界值》2分）可用于篩選需要行自身免疫性抗體檢測(cè)的患者;2）對(duì)于無(wú)腦炎臨床表現(xiàn)的自身抗體陽(yáng)性的癲癇患者不推薦免疫治療。免疫治療是否應(yīng)用主要根據(jù)患者臨床表現(xiàn)而非抗體結(jié)果。8、癲癇相關(guān)新藥的治療進(jìn)展■研究?jī)?nèi)容1)AnthonyMarson 團(tuán)隊(duì)［9］招募了990名新診斷的局灶性癲癇患者，展了SANADII4期臨床研究，用于評(píng)價(jià)左乙拉西坦、唑尼沙胺和拉莫三嗪的藥物療效，結(jié)果顯示：唑尼沙胺與拉莫三嗪療效相當(dāng)兩者療效均優(yōu)于左乙拉西坦，但在保留率方面，拉莫三嗪〉左乙拉西坦〉唑尼沙胺。RandomiredControlledTrial>Lancet.2021Apr10；397(10282J:1375-1386.doit10.1016/SC140-e736{21}0024e-4.TheSANADIIstudyoftheeffectivenessandcosteffectivenessofvalproateversuslevetiracetamfornewlydiagnosedgeneralisedandunclassifiableepilepsy:anopen-label,non-inferiority,multicentre,phase4,randomisedcontrolledtrialAnthonyMorson1.GirvanBurnside21RichardAppletonJDaveSmith&FJohnPaulLeachsfGraemeSills6,CetrlnTudur-Smithz,CatnrPlumpton7,DyfrigAHughes7rPauaWNiiamsonGusABakers,SilviyaBalabanova&,ClaireTaylor&tRchardlBrwn9(DanHindley10,StephenHowell11,MelissaMaguire12,R^jivMohanr^jPhilipESmithu,SANADIIcollaboratorsCollaborators^Affilations+expanuPMID:33B38758PMCIDPMC8047S13DOI:0.lOl6/S0l4D-6736(21|002d6-4

2)此外，在2021年的美國(guó)抗癲癇年會(huì)上也提出了關(guān)于“新發(fā)生的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)和熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的異常炎癥反應(yīng)的治療方案”(表1)、“靶向治療藥物”(表2)以及“針對(duì)新發(fā)生的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)/熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的治療共識(shí)”(表1)。表1新發(fā)生的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)/熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的異常炎癥反應(yīng)的治療方案以及治療共識(shí)新發(fā)生的難洽性誓病痔址戟卷(NORSE｝ 新發(fā)生的能fit也嗣持域慣態(tài)「加撼性■艙綜合癥(FJRES)的麗曲曲的沿療右H 斕黃g刪瀕E(FIRES)的治療擲R＞靶向治療：餅證揖支持曲｝＞靶向治療：餅證揖支持曲｝RE沖存在IL*1p的鳶泓弓那E白煒縈(Anakinra)是人I"受體拮抗刑，対賽敕熾件力染相關(guān)件覇碉綜合癥(FIRES)患丿L可；厳少岌柞，就性険時(shí)間「但似乎未能刃酉i氏鬧兩后*卡那單抗(Canakiirumaibr抗IL-1Q單兗隆抗體〕、托蛛單抗(Tocil也Jmafc.JalL-6受俅單克曜杭怵｝也有一罡的效果；＞生酣詼?zhǔn)骋簿哂龘碜陨硌装Y反應(yīng)的作用；■列港西晉(RiiorweepLILifOjW?f!j)及多棘正在試監(jiān)中的針對(duì)炎癥因子的藥物治療方法棄未來(lái)具口硏究?jī)r(jià)施?＞醮應(yīng)用抗贛發(fā)件藥舫卜.應(yīng)在滄力時(shí)內(nèi)隹用色話(huà)槍皮質(zhì)墩StI訕G的一城免疫酒療；*1同內(nèi)應(yīng)考尺幵蠟生酮飲倉(cāng)”如效果不悴，應(yīng)在1周內(nèi)舷病因選樺舍適的二晞療方案；■以上洽療方冥至少刪3個(gè)冃.表2新發(fā)生的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)/熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的異常炎癥反應(yīng)的靶向治療藥物阿那白滯素卡那單抗托珠單抗作用忸制IL-T妥仲潔抗劑IL-1卩單克陳抗體結(jié)合ILY鷲體的羊克曜抗體卻制對(duì)象IL-1affllL-ipL-W IL-6@K舉査期4_E<|時(shí)11-133E血腸屛障通選性卡邪單抗的4-了倍般低 極低9、難治性癲癇的外科精準(zhǔn)治療手段1）癲癇的微創(chuàng)治療，是基于精準(zhǔn)定位的毀損治療。包括立體定向腦電圖引導(dǎo)射頻熱凝術(shù)（SEEGRF-TC）—應(yīng)用射頻產(chǎn)生的高溫作用于電極周?chē)慕M織產(chǎn)生熱毀損效應(yīng)；磁共振引導(dǎo)下的激光間質(zhì)內(nèi)熱療（MRgLITT）—LITT又稱(chēng)立體定向激光消融（SLA），其原理是利用激光通過(guò)光纖提供熱能，作用于靶向組織，致神經(jīng)組織產(chǎn)生不可逆損傷，起到毀損目的。2）神經(jīng)調(diào)控，是基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)手術(shù)方式。神經(jīng)調(diào)控治療以腦網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)環(huán)路為基礎(chǔ)，通過(guò)物理（電、磁、光等）或化學(xué)的方法，對(duì)神經(jīng)功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，以達(dá)到治療的目的。目前癲癇外科常用的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括腦深部電刺激術(shù)（DBS）、迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）、反應(yīng)性神經(jīng)電刺激（RNS）等（表3）o3）其他新技術(shù)：包括磁共振引導(dǎo)下的聚焦超聲（3）其他新技術(shù)：包括磁共振引導(dǎo)下的聚焦超聲（MRg-FUS）、基因治療表3VNS和DBS1 連走種嵯剌邀術(shù)附深部刺濫術(shù)? 柞的G主棒經(jīng)失債可籬屜由于■葉和額葉送堆剽功糧嶷城的過(guò)腹周步申晾沖’辛■質(zhì)中的自主中更軋包據(jù)皿朿樓和軽峻.議后產(chǎn)生交感神彌世交蹄住博出旅電*＞屋一種神經(jīng)外料手術(shù)，渉從曙靱植入大皿內(nèi)的特宇侃堆昨恒癥龜司鞍性的車(chē)剌灌.連過(guò)對(duì)豳篦一定墨廢骼電刺激隹邑1迪電團(tuán)的興奮狀彥‘實(shí)頸樣建恥惶，JIW棺對(duì)安童、可m.超押矗播苗町湮暮就直。10、高頻震蕩區(qū)域有助于，致癇灶的確定和改善手術(shù)預(yù)后■背景提要