雙膦酸鹽輔助治療在早期乳腺癌患者中的應用課件

PeterDubsky1雙膦酸鹽輔助治療

在早期乳腺癌患者中的應用PeterDubskyPeterDubsky2

在早期乳腺癌患者中所進行的研究

ABCSG-12試驗設計

支持證據(jù)

正在進行的試驗目錄PeterDubsky3在早期乳腺癌患者中

所進行的研究PeterDubsky5氯屈膦酸在乳腺癌中的輔助治療試驗?

矛盾的結(jié)果….!ABCSG-12試驗設計PeterDubsky7ABCSG-12試驗設計1999-2006年1,803例絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療有效

(ER和/或PR陽性)I&II期,<10個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除新輔助化療外未接受其他化療治療期:3年7隨機分組1:1:1:1手術(+放療)三苯氧胺20mg/d

戈舍瑞林

3.6mg每28天一次阿那曲唑1mg/d+唑來膦酸

4mg6個月一次阿那曲唑1mg/d

三苯氧胺

20mg/d+唑來膦酸4mg6個月一次Tamoxifen20mg/dAnastrozole1mg/d+Zoledronicacid4mgq6mAnastrozole1mg/d

Tamoxifen20mg/d+Zoledronicacid4mgq6mABCSG-12實驗中骨的亞組研究404名患者-

1533次

BMD檢測n=404n=96n=103n=100n=105ZoledronicAcidn=205NoZoledronicAcidn=199隨訪率91%數(shù)據(jù)庫鎖定:December2007骨密度改變百分比

基線,12,36,和60個月的腰椎骨密度+擇泰無骨的藥物治療骨亞組研究總結(jié)在絕經(jīng)前乳腺癌患者中，LHRH類似物和他莫昔芬或阿那曲唑基礎上的輔助內(nèi)分泌治療導致明顯的骨丟失(平均減少11.3%).通過５年隨訪后(內(nèi)分泌治療結(jié)束２年)BMD部分恢復。然而,與基線相比，患者骨密度仍然較低

(-6.3%).唑來膦酸4mg，每６個月一次可以阻止骨丟失。在唑來膦酸治療組，與基線相比，平均BMD增加4%。PeterDubsky14與三苯氧胺相比，芳香化酶抑制劑阿那曲唑能改善臨床結(jié)局嗎？在內(nèi)分泌療法中加入唑來膦酸能進一步改善預后嗎？ABCSG-12:回答兩個問題PeterDubsky15絕經(jīng)后激素敏感的乳腺癌患者，芳香化酶抑制劑(AIs)比三苯氧胺（TAM)更有效1-7。

對于TAM聯(lián)合戈舍瑞林治療但疾病進展的絕經(jīng)前患者，阿那曲唑(ANA)聯(lián)合戈舍瑞林治療顯著降低平均雌激素水平8。

1)HowellA,etal.Lancet.2005;365:60-62;2)ThurlimannB,etal.NEnglJ.Med.2005;353:2747-2757;3)CoatesA.,etal.JClinOncol.2007;25:486-492;4)CoombesRC,etal.NEnglJMed.2004;350:1081-1092;5)CoombesRC,etal.Lancet.2007;369:559-570;6)JakeszR,etal.Lancet.2005;366:455-462;7)GossP,etal.JNatlCancerInst.2005;97:1262-1271;8)ForwardDP,etal.BrJCancer.2004;90:590-594;芳香化酶抑制劑能改善絕經(jīng)前患者的臨床結(jié)局嗎？AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer.2002;2:584-593.粘附和溢出遠處毛細血管侵入血管血管生成原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶微轉(zhuǎn)移灶抑制血管生成

降低對骨骼的粘附

與抗腫瘤藥物協(xié)同作用

誘導腫瘤細胞凋亡刺激免疫

監(jiān)視

降低腫瘤細胞侵入基質(zhì)

直接抗腫瘤效應間接抗腫瘤效應唑來膦酸能改善預后嗎？

唑來膦酸抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程中的許多步驟PeterDubsky17

主要終點-無疾病生存(DFS) -局部復發(fā)；

對側(cè)乳腺癌；遠處轉(zhuǎn)移；繼發(fā)性癌；死亡次要終點-無復發(fā)生存(RFS) -局部復發(fā)；

對側(cè)乳腺癌；遠處轉(zhuǎn)移；繼發(fā)性癌-總生存-安全性

探索性終點-無骨轉(zhuǎn)移生存研究終點

(TAMvsANA;ZOLvs不使用ZOL)PeterDubsky18

利用COX比例風險回歸模型分析不同治療手段的差異2個配對比較(TAMvsANA;ZOLvsNoZOL)

-以雙側(cè)顯著性水平為2.5%(Bonferroni-Holm)分析主要終點（DFS）-次要和探索性終點以雙側(cè)顯著性水平為5%進行分析

樣本大小計算-1,800位患者，兩個不同療法的配對比較(雙側(cè)a:0.05;功效90%)，風險比為1.8，必須觀察124例以進行最后分析。如果風險恒定,標準治療的5年生存率為92.6%，且能夠提高到95.9%。統(tǒng)計學方法PeterDubsky201999~2006年共入組1,803名患者

中位隨訪48個月2008年3月:137例首次DFS事件，42例死亡-30例局部復發(fā)-70例遠處轉(zhuǎn)移

包括40例骨轉(zhuǎn)移事件-16例對側(cè)乳腺癌-19例非乳腺原發(fā)腫瘤

總計:4年無病生存率:92.4%;4年總生存率:97.7%試驗情況PeterDubsky211009080706050403020100012243648607284隨機分組后的時間，月無疾病生存率,%

風險比(95%CI)

發(fā)生數(shù) vsTAM P

值ANA 72/903 1.096(0.78,1.53) .593TAM 65/900 GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.主要終點:無疾病生存

TAM和ANA之間無顯著差異患者數(shù)TAM90084073658043926414160ANA90384974355843627115159PeterDubsky23次要終點:ANAvs.TAM無復發(fā)生存總生存隨機分組后時間，月1009080706050403020100012243648607284總生存,%

風險比(95%CI)

發(fā)生數(shù) vsTAM P

值ANA 27 1.791(0.95to3.37) .065TAM 15

風險比(95%CI)

發(fā)生數(shù) vsTAM P

值ANA 72 1.116(0.80to1.56) .529TAM 64 1009080706050403020100012243648607284隨機分組后時間，月無復發(fā)生存,%危險患者數(shù)9008347195534112431295090384472554041125513951TAMANA9008407365804392641416090384974355843627115159PeterDubsky241009080706050403020100012243648607284隨機分組后時間，月無疾病生存,%

風險比(95%CI)

發(fā)生數(shù) vsNoZOLZOL 54/904 0.643(0.46to0.91)NoZOL 83/899 P=.011主要終點：無疾病生存

與單獨內(nèi)分泌治療相比，合用唑來膦酸顯著改善DFS危險患者數(shù)NoZOL90483873556544126516160ZOL89985174457343427013159GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.PeterDubsky26

次要終點:ZOLvs.不使用ZOL

發(fā)生數(shù)/危險數(shù)

風險比(95%CI)

n/n vsNoZOL ZOL 54/899 0.653 NoZOL 82/904 (0.46,0.92)1009080706050403020100012243648607284隨機分組后時間，月無復發(fā)生存,%P=.0141009080706050403020100012243648607284隨機分組后時間，月總生存,%

發(fā)生數(shù)/危險數(shù)

風險比(95%CI)

n/n vsNoZOL

ZOL 16/899 0.595NoZOL 26/904 (0.32,1.11)P=.101危險患者數(shù)NoZOL90483271453840824114547ZOL899846730555414257123549048387355654412651616089985174457343427013159無復發(fā)生存總生存GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.PeterDubsky27中位隨訪48個月

降低風險增加風險.022無復發(fā)生存RFS.028.023.036<.001<.001<.001<.001.001.001P

值無疾病生存，DFS治療NoZOLvsZOL腫瘤分期(T1vsT2)腫瘤分級(1/2vs3)淋巴結(jié)情況(未轉(zhuǎn)移vs轉(zhuǎn)移)孕激素受體(neg,+,2+vs3+)00.250.50.751.01.251.51.752.02.252.52.753.0風險比多因素分析表明，唑來膦酸能夠改善DFS和RFSGnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.PeterDubsky28評價需要治療的患者數(shù)1例患者DFS臨床獲益醫(yī)生需要治療的患者數(shù) -NNT=1/絕對風險比率差異值唑來膦酸具有與其他改變治療規(guī)范的抗腫瘤治療（如紫杉類）相似的DFS功效*BriaE,etal.Cancer.2006;106:2337-2344,**GnantM,etal.NEJM-InPress31312805101520253035紫杉醇*多西紫杉醇*唑來膦酸**需要治療的患者數(shù)PeterDubsky30唑來膦酸治療的安全性唑來膦酸具有良好的安全性和耐受性唑來膦酸聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療耐受良好

-不良反應和預期的一致-唑來膦酸與嚴重不良反應之間無顯著性關聯(lián)-無確診的頜骨壞死病例-無腎臟毒性PeterDubsky31

兩者在DFS,RFS或OS方面無顯著性差異-這可能是因為絕經(jīng)前患者使用戈舍瑞林強烈的卵巢抑制作用ANA與TAM相比，潛在的威脅生命的嚴重不良反應更少見-子宮息肉

血栓形成

絕經(jīng)前婦女使用芳香化酶抑制劑的明確指南出臺前，還需要進一步的試驗

-正在進行的內(nèi)分泌治療聯(lián)合卵巢抑制輔助治療的試驗：

SOFTN=3,000;TEXTN=1,845小結(jié):阿那曲唑vs三苯氧胺PeterDubsky32輔助內(nèi)分泌治療時加入擇泰，與單獨內(nèi)分泌治療相比，顯著延長DFS和RFS。DRS風險降低36%(HR=0.64;P=.012)-

RFS風險降低35%(HR=0.65;P=.015)擇泰顯示具有延長總生存的趨勢(HR=0.60;P=.10)小結(jié):用或不用擇泰-

骨轉(zhuǎn)移復發(fā)非骨轉(zhuǎn)移復發(fā)

對側(cè)復發(fā)

局部復發(fā)

無疾病生存

無復發(fā)生存免疫激活直接抗癌活性擇泰改善無疾病生存的機制PeterDubsky344年隨訪結(jié)果令人鼓舞：DFS：92.4%和OS：97.7%。證實受體陽性的低危和中危組早期乳腺癌中，有可能幫助患者避免局部治療后化學治療所帶來的副作用。唑來膦酸(每6個月4mg)聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床療效顯著優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療的效果結(jié)論PeterDubsky35

骨內(nèi)和骨外，唑來膦酸都能發(fā)揮作用

-

對側(cè)乳腺癌- 局部復發(fā)- 遠處非骨部位轉(zhuǎn)移

唑來膦酸的副作用可以接受

正在進行的試驗將會研究唑來膦酸最佳劑量、用藥時間和療程

絕經(jīng)前乳腺癌患者治療時應考慮使用唑來膦酸輔助治療，因為這可以使患者獲益?？偨Y(jié)(續(xù))PeterDubsky36支持證據(jù)PeterDubsky37Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST試驗:

擇泰+弗隆輔助協(xié)同治療試驗來曲唑唑來膦酸延遲給藥

若發(fā)生以下任何一項：BMDT評分<–2SD

臨床骨折36個月時無癥狀骨折關鍵終點:主要終點：骨密度次要終點：

骨標志物;骨折;至復發(fā)時間來曲唑+

唑來膦酸每6個月4mg N=2,195

乳腺癌I–IIIa期

絕經(jīng)后或抗腫瘤治療引起的閉經(jīng)ER+

和/或PR+

T-評分≥–2SD治療5年隨機BMD=Bonemineraldensity;BC=Breastcancer;ER=Estrogenreceptor;PR=Progesteronereceptor;SD=Standarddeviation;CT=Chemotherapy.PeterDubsky38唑來膦酸降低絕經(jīng)后乳腺癌患者疾病復發(fā)

(24個月)*Frassoldati(ESMO2008,abstract#185)(N=833)(N=834)P=.0183*HR=1.746(CI:1.092,2.79)5.5%3.6%01234567早期給藥組延遲用藥組疾病復發(fā)率,%01020304050607080901000612182430無疾病生存,%時間，月唑來膦酸早期給藥唑來膦酸延遲給藥HR=0.573Log-rankP=.0183(stratifiedanalysis)831830805805764784731747561568185189DelayedUpfront危險患者數(shù)無疾病生存ZOL=Zoledronicacid;HR=Hazardratio(Coxregression).Fraossoldatietal,ESMO2008PeterDubsky40AZURE:

AdjuvantZoledronicAcidRedUceREcurrenceinBreastCancer

唑來膦酸輔助治療降低乳腺癌復發(fā)主要終點:無疾病生存

次要終點:無骨轉(zhuǎn)移生存(BMFS),骨相關事件（SREs）,總生存(OS),預測生物標志物SREs=骨相關事件;R=隨機;ER=雌激素受體標準治療3,360名患者

乳腺癌

II/III期

分層:N+/N–T-評分ER狀況

輔助化療類型

絕經(jīng)前/后

他汀類隨機Treatmentduration5years標準治療唑來膦酸4mg6次(每3-4周)

8次(每3個月)

5次(每6個月)無治療隨訪:5年內(nèi)復發(fā)和生存PeterDubsky41AZURE:接受新輔助治療患者的亞組分析206(6.1%)名患者接受新輔助化療–/+ZOL基線特征平衡性好-腫瘤大小,ER,HER2,絕經(jīng)狀態(tài),化療藥物種類殘留腫瘤大小(RITS)和中位殘留淋巴結(jié)數(shù)目ZOL=Zoledronicacid;ER=Estrogenreceptor;HER2=Humanepidermalgrowthfactorreceptor2;

RITS=Residualinvasivetumoursize.

Winteretal.CancerTreatRev.2008;34:S55-S56.

PeterDubsky42AZURE新輔助：RITS的探索性研究RITS,mm中位+四分位距平均多因素統(tǒng)計分析P=.05

RITS=ResidualinvasivetumoursizeWinteretal.CancerTreatRev.2008;34:S55-S56.P=.054041.42830010203040506070單獨化療化療+唑來膦酸PeterDubsky43正在進行的試驗

PeterDubsky44主要終點:DFS次要終點:轉(zhuǎn)移發(fā)生率,總生存,骨相關事件,不良反應事件和預測性血清標志物氯屈膦酸

1,600mgqd

安慰劑

3,400名患者乳腺癌I/II/III期接受輔助標準治療治療3年隨機2005年完成數(shù)據(jù)收集NSABPB-34:P乳腺癌患者氯屈膦酸輔助治療的III期研究PeterDubsky45其他唑來膦酸的抗腫瘤或預防腫瘤試驗概況涉及患者數(shù)>20,000，包括多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌試驗名稱患者治療方案主要終點ABCSG-121,803BCpts

(StageI,II)TAM;ANA;TAM+ZOL(4mgq6mo);ANA+ZOL

(4mgq6mo)DFSat5yearsAZURE3,360BCpts

(StageII,III)StandardtherapyZOL(4mgq1mo;q3mo;q6mo)DFSat5yearsSUCCESS3,754BCpts(StageI,II,III)FEC+DOCthenendocrinetherapy+ZOL3or5y;

FEC+DOC+GEMthenendocrinetherapy+ZOL3or5yDFSat5yearsSWOG03074,500BCpts(StageI,II,III)ZOL(4mgq1mo;q3mo);CLO(1600mgqd);

IBAN(50mgqd)DFSat3yearsNATAN654BCpts

(StageII,III)St