培美曲塞：非鱗非小細(xì)胞肺癌的15課件

培美曲塞：非鱗非小細(xì)胞肺癌的全線選擇一線用藥二線用藥維持治療術(shù)后輔助治療聯(lián)合治療同步化放療貝伐單抗EGFR-TKI培美曲塞：非鱗非小細(xì)胞肺癌培美曲塞的作用機(jī)制N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羥基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸(培美曲塞)一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。培美曲塞的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分子量：516.41賽珍與其他抗葉酸藥物比較：三靶點(diǎn)協(xié)同抑制作用JMDB:培美曲塞NSCLC一線2008年4月歐盟批準(zhǔn)培美曲塞聯(lián)合順鉑方案用于一線治療NSCLC2009年NCCN指南明確了培美曲塞聯(lián)合順鉑方案用于一線治療NSCLCNSCLC二線化療療效比較研究治療有效率疾病穩(wěn)定率中位生存時(shí)間TAX317多西紫杉醇75mg/m25.5％47.3%7.2多西紫杉醇100mg/m26.3%37.5%4.7TAX320多西紫杉醇75mg/m28.0%36.0%5.7多西紫杉醇100mg/m212.0%33.0%5.5JMEI多西紫杉醇75mg/m28.8%46.4%7.9

培美曲塞500mg/m29.1%45.8%8.3JMEN:培美曲塞NSCLC維持治療輔助化療的安全性KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.研究n分期化療方案3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少治療相關(guān)性死亡ALPI1088I,II,IIIAMVP28%0.5%IALT1867I,II,IIICBC18%(G4)0.8%BLT381I,II,IIIACBC40%3%JBR.10482IB,IICV73%0.8%CALGB344IBCbP35%0%ANITA840IB,II,IIIACV85%2%MVP：順鉑/絲裂霉素/長(zhǎng)春地辛；CBC：順鉑為基礎(chǔ)的化療；CV：順鉑/長(zhǎng)春瑞濱；CbP：卡鉑/紫杉醇TREAT研究：提高輔助化療可行性主要終點(diǎn)：臨床可行性沒(méi)有因癌癥、毒性、并發(fā)癥的死亡事件沒(méi)有因患者不接受而導(dǎo)致的提前退組沒(méi)有劑量限制性毒性中性粒細(xì)胞減少 4級(jí)>7天中性粒細(xì)胞減少 3/4級(jí)伴發(fā)熱/感染血小板減少4級(jí)>7天血小板減少 任何級(jí)別伴出血非血液學(xué)毒性 3/4級(jí)與化療相關(guān)次要終點(diǎn)：給藥劑量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，復(fù)發(fā)部位R0長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,8,15,22順鉑50mg/m2d1+8qd29×4培美曲塞500mg/m2d1順鉑70mg/m2d1+8qd22×416個(gè)中心，132例患者IB、IIA、IIB、T3N1M0期KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.TTTF=至治療失敗事件；OS=總生存；RFS=無(wú)復(fù)發(fā)生存；DMFS=無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存；LRFS=無(wú)局部復(fù)發(fā)生存主要終點(diǎn)－培美曲塞/順鉑方案更可行培美曲塞/順鉑(n=67)長(zhǎng)春瑞濱/順鉑

(n=65)P值可行性率*(%)95.575.40.0010

死亡(%)1.53.1

退出知情同意(%)06.2

劑量限制性毒性(%)3.015.4劑量限制性毒性原因(事件)(n=2)(n=10)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少>7天044級(jí)血小板減少>7天003/4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少15

伴出血的血小板減少003/4級(jí)非血液學(xué)毒性21*若試驗(yàn)組可行性率(FeasibilityRate,=1-出組/DLT率)≤65%，認(rèn)為不可行若試驗(yàn)組可行率≥80%，認(rèn)為試驗(yàn)組成功可能性大KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.培美曲塞/順鉑方案給藥劑量更有保證培美曲塞/順鉑(n=67)長(zhǎng)春瑞濱/順鉑(n=65)計(jì)劃累積劑量P.P.(mg/m2)培美曲塞：2000順鉑：300長(zhǎng)春瑞濱：400順鉑：400治療間期/持續(xù)(周)P.P3/124/16接受治療的患者(%)P.P74.620.0實(shí)際給藥劑量(%)培美曲塞：90順鉑：90長(zhǎng)春瑞濱：64順鉑：66平均劑量(mg/m2[范圍])培美曲塞：1810[500-2000]順鉑：271[75-300]長(zhǎng)春瑞濱：256[25-400]順鉑：263[50-400]平均劑量強(qiáng)度(mg/m2/周[范圍])培美曲塞：151[42-167]順鉑：23[6-25]長(zhǎng)春瑞濱：16[2-25]順鉑：16[3-25]*PP=按研究方案P<0.0001KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.培美曲塞/順鉑方案毒性更低，安全性更好毒性培美曲塞/順鉑

(n=67)長(zhǎng)春瑞濱/順鉑

(n=65)平均數(shù)(不良事件/嚴(yán)重不良事件)6.8/0.36.9/0.23/4級(jí)血液學(xué)毒性(%)10.573.53/4級(jí)非血液學(xué)毒性(%)3331血液學(xué)毒性(%)3/4級(jí)3/4級(jí)

貧血01.5

血小板減少00

中性粒細(xì)胞減少969

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少1.53P<0.0001P=0.7988KreuterM,etal.2011ASCOAbstract#7002.培美曲塞（培美曲塞）輔助治療NSCLC的其他進(jìn)行中的研究研究ID計(jì)劃入組患者特征研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)NCT008635121620例TIA、TIB、TIIA或TIIB（AJCC7.0）PS0-1，NSCLC，完全切除術(shù)后組1：培美曲塞+順鉑;多西他賽+順鉑;吉西他濱+順鉑;長(zhǎng)春瑞濱+順鉑組2：觀察OS，收集組織做基因表達(dá)研究NCT0092363775例IB（≥4cm）期-IIIA期，PS0-1，非鱗癌，完全切除術(shù)后第1周期:培美曲塞第2-4周期：培美曲塞+奧沙利鉑IB期×3周期II-IIIA期×4周期CFRNCT003248051500例IB(≥4cm)、II或IIIA期NSCLC術(shù)后2個(gè)月內(nèi)組1：培美曲塞+順鉑;多西他賽+順鉑;吉西他濱+順鉑;長(zhǎng)春瑞濱+順鉑組2：上述方案聯(lián)合貝伐單抗CFR:臨床可行性率NCT00775385165例II-IIIA期(非-N2)NSCLC術(shù)后2個(gè)月內(nèi)順鉑75mg/m2D1,培美曲塞500mg/m2D1，D1=D21，4個(gè)周期#厄洛替尼150mg/天(1年)CFR:臨床可行性率www.ClinicalTNCCN關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦NCCN2012V3.1.聯(lián)合化放療研究共納入598例不可切除的III期局部晚期非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)組：靜滴維生素+Pem

500

mg/m2+Cis

75

mg/m2、同步TRT（66.0

Gy），3個(gè)周期、每周期21天（q21d）；再Pem強(qiáng)化4個(gè)周期，q21d。對(duì)照組：靜滴依托泊甙（Eto）50

mg/m2+Cis

50

mg/m2、同步TRT

（66.0

Gy），2個(gè)周期、q28d；再Cis+依托泊甙/Cis+長(zhǎng)春瑞濱/卡鉑+紫杉醇強(qiáng)化2個(gè)周期。主要研究終點(diǎn)為總生存（OS），次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀反應(yīng)率（ORR）及安全性。1.聯(lián)合化放療試驗(yàn)組/對(duì)照組：中位OS26.8個(gè)月/25.0個(gè)月、中位PFS11.4個(gè)月/9.8個(gè)月、ORR35.9%/33.0%、疾病控制率80.7%/70.7%，3-4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率64.0%/76.8%、3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率24.4%/44.5%、3-4級(jí)肺炎發(fā)生率1.8%/2.6%、3-4級(jí)食管炎發(fā)生率15.5%/20.6%。研究結(jié)果顯示：與EP方案相比，PC方案并未改善不可切除的III期局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者OS，但安全性較好。AVAPERL：順鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗一線治療后貝伐珠單抗/培美曲塞維持治療晚期非鱗NSCLC的隨機(jī)III期研究的OS*RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.*獨(dú)立評(píng)估分層因素:性別吸煙狀態(tài)隨機(jī)時(shí)的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗(n=125)B組:貝伐珠單抗+培美曲塞(n=128)貝伐珠單抗b

+培美曲塞b

+順鉑b根據(jù)RECISTc標(biāo)準(zhǔn)的CR/PR/SD一線誘導(dǎo)4個(gè)周期

q3w(n=376)RPD持續(xù)維持治療q3w直至PD隨訪71.9%CR,完全緩解;PD,疾病進(jìn)展;PR,部分緩解;q3w,每3周;RECIST,實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);SD,標(biāo)準(zhǔn)差.a隨機(jī)、開放、III期研究;b貝伐珠單抗劑量=7.5mg/kg;培美曲塞劑量=500mg/m2;順鉑劑量=75mg/m2.cRECIST-相關(guān)終點(diǎn)的評(píng)價(jià)自誘導(dǎo)前階段起*獨(dú)立評(píng)估；中位隨訪14.8個(gè)月PBBHR95%CIP中位PFS(月)

自誘導(dǎo)階段起80.45-0.76<0.0001自隨機(jī)起70.44-0.75<0.0001中位OS(月)

自誘導(dǎo)階段起19.815.90.880.64-1.220.32自隨機(jī)起70.63-1.210.29不同年齡、PS、吸煙狀態(tài)和誘導(dǎo)治療療效亞組中，兩組的PFS與OS改善均相似在本次更新分析中，沒(méi)有出現(xiàn)新的安全性事件結(jié)論：對(duì)于誘導(dǎo)治療后疾病控制的未經(jīng)選擇的非鱗癌NSCLC患者，持續(xù)培美曲塞/貝伐珠單抗維持治療較貝伐珠單抗單藥改善4個(gè)月的OSRittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.AVAPERL：順鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗一線治療后貝伐珠單抗/培美曲塞維持治療晚期非鱗NSCLC的隨機(jī)III期研究的OS*AVAPERL：自隨機(jī)起的PFSBev維持中位PFS：3.7個(gè)月Bev+Pem維持中位PFS：7.4個(gè)月HR(95%CI)=0.57(0.44-0.75)P<0.0001時(shí)間(月)PFS0612182400.81.0RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.AVAPERL：自隨機(jī)起的OSBev維持中位PFS：13.2個(gè)月Bev+Pem維持中位PFS：17.1個(gè)月HR(95%CI)=0.87(0.63-1.21)P=0.29時(shí)間(月)OS0612182400.81.0303642RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.AVAPERL：自誘導(dǎo)治療起的OSBev維持中位PFS：15.9個(gè)月Bev+Pem維持中位PFS：19.8個(gè)月HR(95%CI)=0.88(0.64-1.22)P=0.32時(shí)間(月)OS0612182400.81.0303642RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.AVAPERL：研究結(jié)論對(duì)于既往未經(jīng)治療的晚期非鱗NSCLC患者，順鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療可使得大部分患者的疾病得到控制AVAPERL研究擴(kuò)大分析支持了我們較早的發(fā)現(xiàn)，即貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療較貝伐珠單抗單藥維持顯著延長(zhǎng)PFS，PFS翻倍并且與人口學(xué)和疾病特征無(wú)關(guān)AVAPERL研究的效力不足以檢測(cè)到維持治療組的OS差異，盡管數(shù)值上延長(zhǎng)近4個(gè)月，但貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞組無(wú)論從隨機(jī)開始還是從誘導(dǎo)治療開始的OS都沒(méi)有顯著性差異在誘導(dǎo)治療后獲得疾病控制的未經(jīng)選擇非鱗NSCLC患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療的安全性良好，具有顯著的PFS獲益，能延長(zhǎng)OSRittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.3.培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI:EGFR突變?nèi)巳篍GFR-TKI是EGFR敏感突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案；已知無(wú)論NSCLC細(xì)胞系是否具有EGFR突變，吉非替尼都能抑制其TS（胸苷酸合酶）的表達(dá)。TS低表達(dá)是培美曲塞對(duì)于NSCLC患者有效性的療效預(yù)測(cè)因子。因此，增加培美曲塞會(huì)增加單藥吉非替尼患者的療效；日本研究證實(shí)EGFR+的NSCLC患者一線使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞，ORR和中位PFS分別達(dá)到84.6%和18.0月；JMIT研究證實(shí)EGFR+的NSCLC患者一線使用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞對(duì)比單藥吉非替尼能延長(zhǎng)PFS(15.8movs10.9mo,HR:0.69)（東亞研究)研究背景BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O研究背景前期研究證實(shí)，在吉非替尼中增加培美曲塞或卡鉑會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)體外（PC-9）抗瘤作用DrugCombinationIndexValuesat

ED50ED75ED90CBP&Gef0.853220.627240.52963DrugCombinationIndexValuesat

ED50ED75ED90Gef&PTX0.255960.338730.45547BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O研究設(shè)計(jì)/方法入選標(biāo)準(zhǔn):1.簽署知情同意書2.患者年齡>=183.晚期(復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移)3B/IV期肺腺癌4.19缺失或L858R外顯子點(diǎn)突變排除標(biāo)準(zhǔn):1.有癥狀或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者2.接受過(guò)系統(tǒng)性治療3.懷孕或泌乳期婦女4.免疫缺陷.5.可能影響結(jié)果的其他疾病

N=121培美曲塞+卡鉑+吉非替尼(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡鉑(AUC5,d1)+吉非替尼(250mg/d,d5-21)

四周為一個(gè)周期最多六個(gè)周期,然后繼續(xù)接受培美曲塞聯(lián)合吉非替尼每4周的方案吉非替尼(n=41)吉非替尼250mg/天培美曲塞+卡鉑(n=40)培美曲塞(500mg/m2,d1)+卡鉑(AUC5,d1)四周為一個(gè)周期最多六個(gè)周期,然后繼續(xù)接受培美曲塞每4周的方案主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OSAEs開放性研究在ITT人群中進(jìn)行有效性分析1:1:1隨機(jī)BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O

PFS

AC+gefitinibvsAC:HR=0.11,95%CI,0.06-0.22,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,0.27-0.88,P=0.017BaohuiHanpresentedat2016ELCC131OPFSAC+gefitinibvsAC:HR=0.03,95%CI,0.01-0.14,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.49,95%CI,1.11,P=0.089AC+gefitinibvsAC:HR=0.22,95%CI,0.09-0.49,P<0.001AC+gefitinibvsgefitinib:HR=0.38,95%CI,0.15-0.93,P=0.034BaohuiHanpresentedat2016ELCC131O

不良事件AC+G(n=40)AC(n=40)G(n=41)All(%)Grade3-4(%)All(%)Grade3-4(%)All(%)Grade3-4(%)肝功能紊亂21(52.5)4(10