耐藥結(jié)核病課程

耐藥結(jié)核病近10多年全球結(jié)核病流行(感染患病與死亡)呈持續(xù)上升趨勢。結(jié)核菌耐藥或耐多藥的增加是主要原因之一。此外，耐多藥結(jié)核菌與HIV雙重感染并存時易造成耐多藥結(jié)核病暴發(fā)流行，且臨床治愈困難死亡率極高，成為結(jié)核病控制的嚴(yán)重威脅。因此，結(jié)核病耐藥，尤其是耐多藥問題引起了廣泛關(guān)注。這里主要就耐多藥結(jié)核病的流行臨床和控制等方面有關(guān)問題作些探討，供結(jié)核病臨床與防治工作參考(一)結(jié)核病耐藥的分類、概念、名稱的統(tǒng)一

原發(fā)耐藥：一般概念指未用過抗結(jié)核藥，其結(jié)核菌耐任一抗結(jié)核藥者。WHO耐藥監(jiān)測指南的定義則是∶未用過抗結(jié)核藥，或用藥<1月，其結(jié)核菌耐任一抗結(jié)核藥者。屬未用過藥而有耐藥故稱原發(fā)耐藥。它是化療成敗重要原因，且反映耐藥傳播情況。低年齡組反映近期耐藥；高年齡組者反映早年傳播。是評價、制定結(jié)控規(guī)劃和化療方案的重要依據(jù)。獲得性耐藥：一般概念指治療前對各抗結(jié)核藥敏感，治療后或復(fù)發(fā)，未愈時其結(jié)核菌對任一抗結(jié)核藥耐藥。WHO指南定義則是∶用過抗結(jié)核藥時間≥1月，結(jié)核菌耐任一抗結(jié)核藥者。是用藥后產(chǎn)生的耐藥，故稱獲得性耐藥。反映當(dāng)前結(jié)核病治療管理的質(zhì)量。

耐多藥結(jié)核病(MDR-TB）一般性定義是指其結(jié)核菌耐二種以上抗結(jié)核藥的結(jié)核病(1997年廈門會議)?？芍^廣義定義。近代WHO關(guān)于MDR-TB提出了狹義定義，是指結(jié)核菌至少耐異菸肼、利福平二藥或更多抗結(jié)核藥的結(jié)核病。因異煙肼、利福平是最重要的抗結(jié)核主藥，結(jié)核菌對此二藥耐藥對臨床和流行的控制都產(chǎn)生巨大影響，故將含HR的耐藥作為狹義耐藥定義，并將其突出來加以研究和控制更有價值。

MDR-TB國內(nèi)先后有“多重耐藥性結(jié)核”，"多發(fā)耐藥性結(jié)核病"，"多藥耐藥結(jié)核病"，"多耐藥結(jié)核病"以及"耐多藥結(jié)核病"等不同名稱。為準(zhǔn)確表述，符合漢語習(xí)慣，統(tǒng)一名稱，便于交流，一致認(rèn)為用"耐多藥結(jié)核病"為好。

嚴(yán)重耐多藥結(jié)核?。╔DR-TB）2005年11月Shan提出了嚴(yán)重耐多藥結(jié)核病，2006年10月WHO將XDR-TB定義為在同時耐異煙肼（INH），利福平（RFP）基礎(chǔ)上也對任何（FQS）中的一種及三種二線注射藥物，（CPM,KM,AK）中的至少一種具有耐藥性的結(jié)核病，英文縮寫

XDR-TB，同時國內(nèi)有“超級耐藥結(jié)核病”，“嚴(yán)重耐藥結(jié)核病”“廣泛耐藥結(jié)核病”耐藥結(jié)核病的耐藥發(fā)生機(jī)制1菌突變及發(fā)生概率，耐藥結(jié)核菌是從菌的染色體隨機(jī)突變演變而來的，突變是野生菌株自發(fā)的，甚至可發(fā)生于從未接觸抗結(jié)核藥物之前，這些突變菌的發(fā)生率是低的，隨不同藥物而不一。2結(jié)核菌對利福平，異煙肼，鏈霉素分子機(jī)制研究得進(jìn)展，利福平耐藥與RNA聚合酶的?亞單位有關(guān)，亦與γpob基因有關(guān)，結(jié)核菌株的耐INH性與染色體KatG基因的缺失相關(guān)，結(jié)核菌對SM耐藥由于核糖體亞基的基因突變。3治療不當(dāng)：由于結(jié)核菌的自發(fā)性突變產(chǎn)生了耐藥菌，治療不足或不適當(dāng)?shù)氐闹委熅艽龠M(jìn)耐藥菌的發(fā)展，最常見的是治療失敗方案中使用單一的一個藥物，也就是初始治療不充分，人們不能認(rèn)識初始耐藥或獲得性耐藥。

耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因1）活動性結(jié)核病的單藥治療2）初次結(jié)核病發(fā)作時醫(yī)生處以劑量不足的治療方案3）未能保證病人遵守醫(yī)囑規(guī)則用藥4）對治療失敗的病例未能合適的處理和認(rèn)識5）醫(yī)生未能給予復(fù)發(fā)結(jié)核病人足夠的在治療方案6抗結(jié)核藥物的吸收不良耐多藥結(jié)核病的處理1)

預(yù)防耐藥性增加的措施2)

加強(qiáng)對MDR-TB的診斷研究3)

提供建立更多的合理治療方案和外科免疫等綜合治療4)

開發(fā)新藥物5)

實行DOT策略

確保規(guī)律用藥

耐多藥結(jié)核病的治療原則1）參考既往用藥史和過敏史2）根據(jù)藥敏試驗制定個體化的治療方案3）選擇至少2種以上敏感或用過的抗結(jié)核藥4）強(qiáng)化期最好用5種藥物組成，鞏固期至少有3種藥物，合并HIV或AIDS患者至少6藥聯(lián)合。5）痰菌陰轉(zhuǎn)治療至少持續(xù)18個月。6）原則上實施每天給藥和直接監(jiān)督下治療（DOT）,強(qiáng)化期宜住院為妥，便于督導(dǎo)，觀察和處理毒副反應(yīng)。耐多藥肺結(jié)核抗結(jié)核藥物選擇制定的原則總療程控制在21個月，方案中至少有3種從未用過的藥物，藥物組合根據(jù)以往用藥史，得到藥敏試驗后調(diào)整治療方案以阻止將進(jìn)一步產(chǎn)生耐藥，耐一線藥和二線藥，可選擇任何3種敏感藥物，甚至包括PAS和一些實驗性藥物。常用有左氧氟沙星，卷曲霉素，丁胺卡那霉素，阿米卡星，硫胺類（1321），力克肺疾等。預(yù)防耐藥結(jié)核病的對策（1）不斷提高常規(guī)DOTS質(zhì)量。包括不斷強(qiáng)化政府承諾、提高患者發(fā)現(xiàn)水平、合理的治療、高質(zhì)量的藥品供應(yīng)以及完善的登記報告系統(tǒng)。這些常規(guī)工作越完善，則耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生也就越少。（2）將耐藥結(jié)核病控制工作納入規(guī)劃。在結(jié)核病控制規(guī)劃下，制定耐藥結(jié)核病控制的策略、方法。從政策、經(jīng)費、人力等方面為耐藥結(jié)核病的控制創(chuàng)造條件

2、臨床：最主要的措施是提高肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)以及治療管理水平。應(yīng)該提高衛(wèi)生人員基本技術(shù)能力，提供必要的檢驗設(shè)備和環(huán)境，對發(fā)現(xiàn)的耐藥結(jié)核病患者進(jìn)行及時、正確的治療與管理，減少傳染源。耐多藥結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)是耐藥結(jié)核病控制工作的關(guān)鍵一步。更多地發(fā)現(xiàn)患者也是減少傳播的有力措施。耐多藥結(jié)核病的患者發(fā)現(xiàn)策略包括可疑者篩查、實驗室確診以及登記報告等步驟。

一）可疑者的篩查：1、高度可疑的耐藥肺結(jié)核患者；2、具有耐藥結(jié)核病危險因素的涂陽肺結(jié)核患者；3、所有涂陽肺結(jié)核患者

涂陽肺結(jié)核患者具備耐藥結(jié)核病危險因素1、治失敗和慢性結(jié)核病患者；2、耐藥結(jié)核病患者接觸者；3、初治方案失敗者；4、短程化療2或3個月末痰涂片仍陽性者；5、復(fù)發(fā)和返回患者；6、在耐藥結(jié)核病暴發(fā)或流行機(jī)構(gòu)中的人員；7、耐藥結(jié)核病高流行地區(qū)的居民；8、有使用質(zhì)量查或質(zhì)量不明的抗結(jié)核藥物的歷史；9、在規(guī)劃執(zhí)行欠佳地區(qū)治療者；10、合并吸收不良或急性傳染性腹瀉患者；11、某些地區(qū)的HIV感染者

高度可疑的耐多藥結(jié)核病患者高危因素

1、慢性患者；2、與耐多藥肺結(jié)核患者有密切接觸史的涂陽患者；3、復(fù)治涂陽患者；4、治療3月