惡性黑色素瘤

關(guān)于惡性黑色素瘤第一頁，共八十八頁，2022年，8月28日概述好發(fā)于白色人種，我國的發(fā)病率并不高59，580的新發(fā)病例，7770死于該病(2005)發(fā)病率上升:男性上升最快,女性僅次于肺癌發(fā)病中位年齡:45-55歲第二頁，共八十八頁，2022年，8月28日發(fā)病因素紫外線照射先前存在的黑色素病變（如結(jié)構(gòu)不良痣）遺傳因素外傷內(nèi)分泌化學(xué)致癌物質(zhì)免疫缺陷第三頁，共八十八頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)雀斑型占10-15%多見于60-70歲，女性較多好發(fā)于頭、頸、手背等暴露部位為4型中惡性程度最低的一種較大的、平的棕黃色或棕色病灶表淺蔓延型最多見，約占70%好發(fā)于50歲左右,無性別差異女性多發(fā)于肢體，男性多發(fā)于軀干其惡性程度介于雀斑型和結(jié)節(jié)型之間略隆起的色素性損害，邊界不規(guī)則，色素不均勻，呈混雜顏色第四頁，共八十八頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)結(jié)節(jié)型占12%左右平均發(fā)病年齡50歲左右，男女比例為2:1好發(fā)于背部，垂直生長為其唯一生長方式4型中最惡性的一型灰色帶有桃紅色彩的結(jié)節(jié)，當(dāng)病灶繼續(xù)生長時其顏色變成藍(lán)黑色，并較早發(fā)生潰瘍和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肢端色斑樣黑色素瘤主要發(fā)生于手掌、腳底及甲下有輻射生長期和垂直生長期兩個過程輻射生長期的病灶鑲嵌棕黃、棕褐或黑色，并不高出皮面輻射生長期持續(xù)1年左右，如不及時處理，病灶呈結(jié)節(jié)狀隆起，提示進(jìn)入垂直生長期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加，預(yù)后差第五頁，共八十八頁，2022年，8月28日鏡下腫瘤浸潤深度第六頁，共八十八頁，2022年，8月28日ClarkI:腫瘤局限于表皮的基底膜內(nèi)(原位黑色素瘤)II:腫瘤已穿透基底膜,但僅浸潤至真皮乳頭層III:腫瘤沿真皮乳頭層和網(wǎng)狀層積聚IV:腫瘤已浸潤真皮網(wǎng)狀層V:腫瘤浸潤至皮下組織

(帶有主觀性,如真皮乳頭層和網(wǎng)狀層無明確界限,III/IV缺乏衡量標(biāo)準(zhǔn))第七頁，共八十八頁，2022年，8月28日Breslow目鏡測微器直接測量腫瘤厚度估計預(yù)后

≤0.75mm0.76~1.5mm1.51~4.00mm

＞4.00mm亦有其他分檔第八頁，共八十八頁，2022年，8月28日AJCCStagingAmericanJointCommitteeonCancer第九頁，共八十八頁，2022年，8月28日TNM分期該領(lǐng)域主要的進(jìn)展AJCC的新的分期系統(tǒng)前哨淋巴結(jié)活檢的應(yīng)用I期至III期的局限性惡黑分期中主要的進(jìn)展有Breslow腫瘤厚度和有否潰瘍應(yīng)用于T分期Clark分期僅應(yīng)用于腫瘤厚度≤1.0mm的分期受累的淋巴結(jié)數(shù)目和是否臨床可捫及應(yīng)用于N分期衛(wèi)星灶或腫瘤與淋巴結(jié)中途轉(zhuǎn)移病灶包括于N分期第十頁，共八十八頁，2022年，8月28日第十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日第十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日第十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日生存曲線BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3635第十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日預(yù)后因素原發(fā)病灶腫瘤厚度潰瘍浸潤水平淋巴侵犯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移血LDH水平第十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日淋巴結(jié)陽性數(shù)目BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3622第十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日轉(zhuǎn)移部位BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3622第十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日輔助治療化療無益處生物治療和化療聯(lián)合等待SWOG0008(HD-IFN-α±CVD)免疫治療第十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第二十頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=280)Observation(n=137)High-doseIFN-α(n=143)ECOG1684KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71Regimen:20MU/m2IV5days/week×4weeks10MU/m2SCTIW×48weeks第二十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效IFN-αObservationPvalue(one-sided)5-yRFS(%)37260.00235-yOS(%)46370.0237RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalKirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71第二十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日毒性治療延遲/中斷:50%Ⅲ/Ⅳ度毒性:76%危及生命毒性:9%2例患者因肝功能衰竭死亡KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71第二十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日ECOG1690Observation(n=212)Low-doseIFN-α(n=215)High-doseIFN-α(n=215)PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=642)Regimen(Low-doseIFN-α):3MU/dSCTIW×2yearsKirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444第二十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效ObservationLDIFN-αHDIFN-αPvalue5-yRFS(%)354044**0.0545-yOS(%)555352NSRFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalKirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444第二十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日毒性KirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444第二十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=880)GMKvaccine(n=440)High-doseIFN-α(n=440)ECOG1694KirkwoodJM,etal.JClinOncol2001;19:2370Regimen:20MU/m2IV5days/week×4weeks10MU/m2SCTIW×48weeks第二十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效IFN-αGMKvaccinePvalue5-yRFS(%)62490.00275-yOS(%)78730.0147RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalKirkwoodJM,etal.JClinOncol2001;19:2370第二十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日EORTC18952Observation(n=279)Intermediate-doseIFN-α(n=553)High-doseIFN-α(n=556)PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=1388)Regimen(IFN-α):10MU/m2IV5days/week×4weeks10MU/dSCTIW×1years

or5MU/dSCTIW×2yearsEggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189第二十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效ObservationIMIFN-αHDIFN-αPvalue4.5-yDMFI(%)4047*43#*0.05#0.484.5-yOS(%)485348NSDMFI:distantmetastasisfreeintervalOS:OverallsurvivalEggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189第三十頁，共八十八頁，2022年，8月28日毒性Eggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189第三十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日比較ECOG1684ECOG1690ECOG1694EORTC18952RFSresultpositiveborderlinepositiveborderlineOSresultpositivenegativepositivenegativeStageⅡB(T4N0)11%25%23%26%RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival第三十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第三十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithNode-positiveMelanoma

(N=444)Observation(n=219)Low-doseIFN-α(n=225)WHO16CascinelliN,etal.Lancet2001;358:866Regimen:3MU/m2SCTIW×3yearsCascinelliN,etal.Lancet1994;343:913第三十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效IFN-αObservationPvalue5-yRFS(%)27.528.40.505-yOS(%)35370.71RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalCascinelliN,etal.Lancet1994;343:913CascinelliN,etal.Lancet2001;358:866第三十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithStageⅡB/ⅢMelanoma

(N=674)Observation(n=336)Low-doseIFN-α(n=338)UKCCRHancockBW,etal.JClinOncol2004;22:53Regimen:3MU/m2SCTIW×2years第三十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效IFN-αObservationPvalue5-yRFS(%)33300.35-yOS(%)46420.6RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalHancockBW,etal.JClinOncol2004;22:53第三十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日輔助免疫治療High-doseIFN-αLow-doseIFN-αIL-2TretinoinGM-CSFTumorvaccine第三十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithT3/4N0M0Melanoma

(N=223)Observation(n=110)Low-doseIFN-α+IL-2(n=113)德國一項研究HauschildA,etal.JClinOncol2003;21:2883第三十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日方案(IFN-α+IL-2)IFN-α3MU/m2SCdays1-5week1IL-29MU/m2SCdays1-4week2IFN-α3MU/m2SCTIWweeks3-6Repeatedfor8cyclesHauschildA,etal.JClinOncol2003;21:2883第四十頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效IFN-α+IL-2ObservationPvalue5-yRFS(%)70.169.90.935-yOS(%)7774.50.93RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalHauschildA,etal.JClinOncol2003;21:2883第四十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第四十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithStageⅡAⅡBMelanoma

(N=407)Low-doseIFN-α+Placebo(n=201)Low-doseIFN-α+Isotretinoin(n=206)德國研究Richtig

E,etal.JClinOncol2005;23:8655第四十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日方案(IFN-α+Isotrenoin)IFN-α3MU/m2SCTIW×2yearsIsotrenitoin20mg/30mgQD×2years(20mgforpts≤73kg,30mgforpts>73kg)

Richtig

E,etal.JClinOncol2005;23:8655第四十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效IFN-α+IsotrenoinIFN-α+PlaceboPvalue5-yRFS(%)55670.255-yOS(%)76810.8RFS:Relapse-freesurvivalOS:OverallsurvivalRichtig

E,etal.JClinOncol2005;23:8655第四十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日輔助免疫治療高劑量IFN-α低劑量IFN-αIL-2TretinoinGM-CSF腫瘤疫苗第四十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日GM-CSF腫瘤疫苗促樹突細(xì)胞的增殖,

成熟和遷移誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答等待ECOG4697(GM-CSFvs觀察)無生存益處購買不到等待與其他藥物聯(lián)合的研究第四十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日轉(zhuǎn)移后的治療第四十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日單藥有效細(xì)胞毒藥物AgentNo.ofevaluablepatientsORR(%)Decarbazine(DTIC)

193620Temozolomide5621Carmustine(BCNU)12218Lomustine(CCNU)27013Fotemustine15324Cisplatin18823Carboplatin4316Vinblastine6213Vindesine27314Paclitaxel6518Docetaxel2615第四十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日常用方案單藥DacarbazineTemozolomide聯(lián)合化療CDB(DDP+DTIC+BCNU)CDBT(DDP+DTIC+BCNU+TAM)CVD(DDP+VLB+DTIC)第五十頁，共八十八頁，2022年，8月28日TAM?第五十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithAdvancedMelanoma

(N=184)DDP+DTIC+BCNU(n=92)DDP+DTIC+BCNU+TAM(n=92)NCIStudyCreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884第五十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日方案CDB:DDP+DTIC+BCNUDDP25mg/m2days1-3DTIC220mg/m2days1-3BCNU150mg/m2day1everyotherdayDDP+DTIC+BCNU+TAMTAM20mgQDRepeatedevery3wksCreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884第五十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效CDBCDBTPvalueORR(%)37320.52TTP(mos)3.43.10.429OS(mos)6.86.90.545ORR:overallresponserateTTP:timetoprogressionOS:overallsurvivalCreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884第五十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日單藥vs聯(lián)合化療第五十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithAdvancedMelanoma

(N=240)DTIC(n=121)DDP+DTIC+BCNU+TAM(n=119)研究設(shè)計ChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745第五十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日方案DTICaloneDTIC1000mg/m2day1CDBT:DDP+DTIC+BCNU+TAMDDP25mg/m2days1-3DTIC220mg/m2days1-3BCNU150mg/m2day1everyothercycleTAM20mgQDRepeatedevery3wksChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745第五十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效DTICCDBTPvalueORR(%)10.218.50.09OS(mos)6.47.70.51ORR:overallresponserateOS:overallresponseChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745第五十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日毒性(Ⅲ/Ⅳ度)ChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745第五十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日DTICvsTemozolomide第六十頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithAdvancedMelanoma

(N=305)DTIC250mg/m2days1-5Q3wks(n=149)Temozolomide200mg/m2days1-5Q4wks(n=156)研究設(shè)計MiddletonMR,etal.JClinOncol2000;18:158第六十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效DTICTemozolomidePvalueORR(%)12.113.5NSPFS(mos)1.51.90.012OS(mos)6.47.70.2ORR:overallresponseratePFS:progressionfreesurvivalOS:overallresponseMiddletonMR,etal.JClinOncol2000;18:158第六十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日毒性和生活質(zhì)量DTICTemozolomidePvalueGradeⅢ/Ⅳ(%)3638NSCNSmetastases-less-QOL-better-QOL:qualityoflifeMiddletonMR,etal.JClinOncol2000;18:158KiebertGM,etal.CancerInvest2003;21:821第六十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日化療vs化療聯(lián)合生物治療第六十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithAdvancedMelanoma

(N=282)Temozolomide(n=139)Temozolomide+IFN-α(n=143)DeCOGStudyKaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001第六十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日方案Temozolomide單藥200mg/m2days1-5Q4wksTemozolomide+IFN-αTemozolomide:200mg/m2days1-5Q4wksIFN-α:5MU/m2TIWKaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001第六十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效TemozolomideTemozolomide+IFN-αPvalueORR(%)13.424.10.036PFS(mos)2.43.30.11OS(mos)8.49.70.16ORR:overallresponseratePFS:progression-freesurvivalOS:overallresponseKaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001第六十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日毒性(Ⅲ/Ⅳ度)TemozolomideTemozolomide+IFN-αPvalueLeucopenia4.3%20.5%<0.0001Thrombocytopenia4.3%22.7%<0.0001fever0.9%2.5%<0.0001OthersComparableNSKaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001第六十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日聯(lián)合IFN+IL-2?第六十九頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithAdvancedMelanoma

(N=183)CVD(n=92)CVD+IFN-α+IL-2(n=91)MDACCStudyEtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045第七十頁，共八十八頁，2022年，8月28日方案CVDDDP20mg/m2d1-4,22-25VLB2mg/m2d1-4,22-25DTIC800mg/m2d1,22Repeatedevery6wksCVD+IFN-α+IL-2DDP20mg/m2d1-4,22-25VLB1.5mg/m2d1-4,22-25DTIC800mg/m2d1,22IFN-α5MU/m2d5-9,17-21,26-30IL-29MU/m2d5-8,17-20,26-29Repeatedevery6wks第七十一頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效CVDCVD+IFN-α+IL-2PvalueORR(%)25480.001TTP(mos)2.44.90.008OS(mos)9.211.90.06ORR:overallresponserateTTP:timetoprogressionOS:overallresponseEtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045第七十二頁，共八十八頁，2022年，8月28日血液學(xué)毒性EtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045第七十三頁，共八十八頁，2022年，8月28日非血液學(xué)毒性EtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045第七十四頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithAdvancedMelanoma

(N=405)CVD(n=201)CVD+IFN-α+IL-2(n=204)ECOG3695AtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a第七十五頁，共八十八頁，2022年，8月28日方案CVDDDP20mg/m2d1-4VLB1.2mg/m2d1-4DTIC800mg/m2d1Repeatedevery3wksCVD+IFN-α+IL-2DDP20mg/m2d1-4VLB1.2mg/m2d1-4DTIC800mg/m2d1IFN-α5MU/m2d1-5,8,10,12IL-29MU/m2CIV96hoursRepeatedevery3wksAtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a第七十六頁，共八十八頁，2022年，8月28日療效CVDCVD+IFN-α+IL-2PvalueORR(%)11.916.6NSPFS(mos)3.15.00.1OS(mos)9.18.40.696ORR:overallresponseratePFS:progression-freesurvivalOS:overallresponseAtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a第七十七頁，共八十八頁，2022年，8月28日PatientswithAdvancedMelanoma

(N=144)CVD(n=72)CVD+IFN-α+IL-2(n=72)意大利研究BajettaE,etal.AnnOncol2006;17:571第七十八頁，共八十八頁，2022年，8月28日方案CVDDDP30mg/m2d1-3VDS2.5mg/m2d1DTIC250mg/m2d1-3Repeatedevery3wksCVD+IFN-α+IL-2DDP30mg/